Этапы функционирования нейтрофилов как клеточных эффекторов острого воспаления 6 страница

♦ некробиотические изменения тканей и клеток под влиянием экзоген­ных физико-химических факторов;

♦ инвазия чужеродных микроорганизмов или антигенов, иммуногенов во внутреннюю среду,

♦ малигнизация собственных клеток организма;

♦ потеря иммунологической толерантности по отношению к антиге­нам собственного организма.

Достигая главную биологическую цель, то есть уничтожение и элими­нацию всего чужеродного, при реализации острой воспалительной реакции организм решает промежуточную задачу локализации очага воспаления, так­же направленную на достижение конечного приспособительного результа­та защитной реакции. Локализуются очаг инфекции, зона некробиотичес- ких изменений тканей и клон злокачественных клеток. В результате блоки­руются распространение инфекции и метастазирование в пределах внутренней среды. Некробиотически измененные ткани представляют со­бой «транзиторный орган внутренней секреции», функционирование кото­рого имеет исключительно патогенное значение. Поэтому их изоляция че­рез воспаление также биологически целесообразна. Моноциты и иммуно- компетентные клетки в очаге воспаления секретируют цитокины (фактор некроза опухолей, интерлейкин-1 и др. ), которые, попадая в системно цир­кулирующую кровь, могут обусловить патологическое состояние систем­ной воспалительной реакции. Системная воспалительная реакция по дис­функциям функциональных систем и сдвигам гомеостазиса эквивалентна сепсису. В этой связи одной из целей локализации воспалительной реакци­ей ее очага следует считать предотвращение гиперцитокинемии, то есть патогенно высокой концентрации цитокинов мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов в циркулирующей крови. Наконец, цитолиз в очаге воспале­ния, высвобождая из структуры клеток множество антигенов, создает воз­можность антигенной стимуляции системы иммунитета антигенами соб­ственного организма. Локализация предотвращает системную аутоиммун­ную реакцию. Очаг воспаления локализуют спазм, тромбоз и деструкция микрососудов, их обтурация агрегатами активированных лейкоцитов, сдав­ление микрососудов вследствие интерстициального отека, а также ком­прессия и тромбоз микроскопических лимфатических сосудов.

Воспаление, как и любая защитная реакция организма, избыточна отно­сительно стимулов ее вызвавших и потому часто трансформируется в ти­повой патологический процесс. Локально это проявляется избыточным по­вреждением нормальных клеточных элементов при уничтожении и элиминации всего чужеродного. Функционирование моноцитов и иммуно- компетентных клеток в очаге воспаления ведет к высвобождению ими в сис­темную циркуляцию цитокинов, активирующих нейроэндокринную катабо- лическую систему, что через стрессорное голодание при системной воспалительной реакции может привести к алиментарной дистрофии. Кроме того, гиперцитокинемия как следствие несостоятельности локализации оча­га воспаления, активирует клеточные эффекторы воспаления в удаленных

органах и тканях, вызывая лишенное биологического смысла воспаление как причину разрушения структурно-функциональных элементов эффекторов функциональных систем и множественной системной недостаточности.

КОМПОНЕНТЫ И ПРИЗНАКИ ВОСПАЛЕНИЯ

Выделяют три компонента воспаления - альтерацию, экссудацию и про­лиферацию, которые тесно связаны между собой.

Первичная альтерация (лат. аИегайо - изменение) - это совокупность изменений обмена веществ, физико-химических свойств, структуры и фун­кции клеток и тканей под влиянием этиологического фактора воспаления. Первичная альтерация как результат взаимодействия этиологического фак­тора с организмом сохраняется и служит причиной воспаления и после пре­кращения этого взаимодействия. Примером могут служить некробиотичес- кие изменения тканей вследствие тяжелого ранения, вызывающие воспаление после воздействия на них ранящего снаряда.

Вторичная альтерация - это совокупность изменений клеток и тканей в результате самого воспаления. Одна из их причин - это изменения микро­циркуляции в очаге воспаления и прилежащих к нему тканях, обуславливаю­щие значительное падение напряжения кислорода в центре очага воспале­ния. Гипоксия и связанный с ней гипоэргоз клеточных элементов служит од­ной из причин цитолиза в очаге воспаления. Через паракринную секрецию гипоксичными мононуклеарами гипоксия в очаге воспаления стимулирует клеточную пролиферацию. Клеточная пролиферация замещает дефекты тка­ней вследствие первичной и вторичной альтерации при воспалении. Причи­ной цитолиза поврежденных первичной альтерацией клеток служит и акти­вация системы комлемента, предшествующая острой воспалительной реак­ции в ее очаге. Цитолиз также вызывают свободные кислородные радикалы и ферменты, высвобождаемые в очаге воспаления активированными фагоци­тами. Цитолиз служит причиной высокого содержания в межклеточных про­странствах очага воспаления калия, а гипоэргоз повышает содержание в нем протонов (лактатный метаболический ацидоз типа А).

Коллоидно-осмотическое давление в интерстиции очага воспаления повышают:

♦ аккумуляция в нем белков плазмы;

♦ выход из клеток калия и сопуствующих ему макромолекулярных ани­онов как следствие цитолиза;

♦ тромбоз венул и лимфатических сосудов, препятствующий выведе­нию осмолей из очага воспаления.

Клеточные эффекторы воспаления становятся таковыми через измене­ние своего функционирования, что также составляет альтерацию. Некроби- отические изменения клеток в очаге воспаления ведут к их дисфункциям, характеризующим как первичную, так и вторичную альтерацию.

Экссудация (лат. ехзиёа^о - выпотевание) - выход жидкой части плаз­мы крови в интерстиций и эмиграция из сосудов в межклеточные про­странства лейкоцитов как клеточных эффекторов воспаления. Результа­том экссудации является заполнение интерстициальных пространств и очага воспаления экссудатом. Транссудат - это жидкость, которая на­капливается в межклеточных пространствах в результате роста гидро­статического давления в микрососудах и (или) увеличения их проницае­мости, не связанных с острой воспалительной реакцией. При воспалении гидростатическое давление в микрососудах очага воспаления растет в результате спазма и тромбоза венул, лимфатических микрососудов, рас­ширения артериол и прекапиллярных сфинктеров. Проницаемость в очаге воспаления повышает ряд медиаторов воспаления. В результате жидкая часть плазмы кровы выходит в интерстиций. Отличием экссудата от транссудата является высокое содержание в нем белка (не менее 30 г/л), протеолитических энзимов, иммуноглобулинов, лейкоцитов и остатков тканевых элементов.

Отдельно как элемент экссудации выделяют реакцию роста проницае­мости стенки микрососудов в очаге воспаления. Ее обуславливает локаль­ный рост содержания флогогенов, повышающих проницаемость стенки микрососудов в очаге воспаления и вызывающих эмиграцию лейкоцитов. Раннюю транзиторную реакцию роста проницаемости обуславливает дей­ствие гистамина, лейкотриена Е₄, серотонина, брадикинина. Ранняя транзи- торная реакция в основном затрагивает венулы с диаметром не более, чем 100 мкм. Проницаемость капилляров при этом не меняется. В эту фазу вос­палительной реакции роста проницаемости эндотелиоциты венул сокраща­ются, что ведет к образованию между ними зазоров, через которые может происходить выход жидкой части плазмы крови и эмиграция лейкоцитов в интерстиций. При немедленной и длительной реакции роста проницаемос­ти ее в основном вызывает первичная альтерация как следствие действия экзогенных этиологических факторов механической (травма, ранение), тер­мической или химической природы. В результате действия этиологическо­го фактора происходит некроз эндотелиальных клеток на уровне артериол небольшого диаметра, капилляров и венул, что ведет к стойкому возраста­нию их проницаемости. Отсроченная и стойкая реакция роста проницае­мости микрососудов развивается в очаге воспаления через часы или сутки от его начала. Она характерна для воспаления, вызванного ожогами, дей­ствием бактериальных токсинов, ультрафиолетовым и ионизирующим из­лучением и аллергическими реакциям отсроченного (замедленного) типа. Одним из ведущих медиаторов этой реакции является медленно реагирую­щая субстанция анафилаксии, то есть лейкотриены и полиненасыщенные жирные кислоты, которые синтезируется из арахидоновой кислоты и фак­тора активации тромбоцитов. Медленно реагирующую субстанцию в очаге воспаления образуют и высвобождают тучные клетки. Стойкий рост про­ницаемости микрососудов в очаге воспаления медленно реагирующая суб­станция анафилаксии обуславливает, вызывая протеолиз базальных мемб­ран микрососудов.

Биологический смысл экссудации как компонента воспаления состоит не только в обеспечении уничтожения чужеродного через его атаку систе­мой комплемента и активированными фагоцитами из циркулирующей кро­ви, но и в отграничении очага воспаления через сдавление кровеносных и лимфатических микрососудов вследствие интерстициального отека, а так­же в разведении флогогенов и факторов цитолиза в очаге воспаления для предотвращения избыточной вторичной альтерации.

Пролиферация (лат. рго^егайо - размножение) - интенсификация де­ления фибробластов и образования ими стромы соединительной ткани (коллагеновых структур) в очаге воспаления для замещения дефектов ткани вследствие первичной и вторичной альтерации. Пролиферацию за­вершает инволюция рубца, то есть уничтожение и элиминация лишних коллагеновых структур. Основные клеточные эффекторы пролиферации - это активированные мононуклеарные фагоциты, фибробласты и имму- нокомпетентные клетки. Фибробласты в очаге воспаления образуют и высвобождают коллаген и энзим коллагеназу, ответственный за форми­рование коллагеновых структур стромы соединительной ткани. Кроме того, они образуют фибронектин, определяющий миграцию, пролифе­рацию и адгезию фибробластов. Мононуклеары и лимфоциты секрети- руют цитокины как стимулирующие, так и подавляющие эти функции фибробластов. Нейтрофилы как клеточные эффекторы воспаления вли­яют на пролиферацию, секретируя стимуляторы пролиферации кейлоны и антикейлоны.

Покраснение и жар как местные признаки воспаления в основном свя­зано с артериальной гиперемией и интенсивными окислительными процес­сами в очаге воспаления, при которых почти не происходит улавливания свободной энергии клетками. Припухлость в очаге воспаления - это след­ствие артериальной гиперемии и интерстициального отека как результата экссудации. Боль в очаге воспаления представляет собой результат прямого и (или) опосредованного действия флогогенов на чувствительные нервные окончания. Боль в очаге воспаления усиливает ацидоз. Ее могут вызывать механические раздражения нервных окончаний в результате роста давле­ния в очаге воспаления. Расстройства функциональных систем, чьи орга­ны-эффекторы поражены воспалением, как признаки воспаления в основ­ном связаны с разрушением их структурно-функциональных единиц, препятствующим системным регуляторным влияниям и вызывающим в эффекторах функций дефицит массы и энергии.

НЕЙТРОФИЛИЯ И ЛЕЙКОЦИТОЗ

Исследования с использованием нейтрофилов, меченных радиоактив­ными изотопами, выявили в крови два пула (англ. pool - букв, общий котел) нейтрофилов:

♦ пул полиморфонуклеаров, циркулирующих с кровью;

♦ пул нейтрофилов краевого стояния.

Каждый пул содержит примерно одинаковое число клеток. Между пу­лами происходит постоянный обмен полиморфонуклеарами, то есть они находятся между собой в состоянии динамического равновесии. Величину пула полиморфонуклеаров, циркулирующих с кровью можно рассчитать, умножая число нейтрофилов, которое содержит единица объема крови из вены или артерии, на величину объема циркулирующей крови.

В начале воспаления пул циркулирующих с кровью нейтрофилов рас­тет, что в частности представляет собой реакцию на действие бактериаль­ного эндотоксина. К росту пула циркулирующих нейтрофилов приводят физические упражнения, а также гиперкортизолемия и гиперкатехоламине- мия, связанные со стрессом. Биологический смысл этой в филогенетичес­ком отношении древней стрессорной реакции увеличения пула циркулиру­ющих нейтрофилов - это мобилизация организменного резерва полиморфонуклеаров для защитной воспалительной реакции в ответ на воз­можные повреждения и инвазию патогенных микроорганизмов.

Лейкоцитоз-рост общего содержания лейкоцитов в крови выше Их 10? /л.

Выделяют три вида лейкоцитоза: нейтрофилию, лейкемоидную реакцию и лейкемию (лейкоз).

Нейтрофилия - это рост содержания в крови нейтрофильных лейко­цитов (нейтрофилов, полиморфонуклеаров) выше верхнего предела его нор­мальных колебаний, который составляет 7, 2х10⁹/л.

Физиологический лейкоцитоз (нейтрофилия) - реакция здорового чело­века на действие того или иного раздражителя или рост содержания нейт­рофилов в крови, не представляющий собой признак или звено патогенеза болезни. Выделяют следующие виды физиологической нейтрофилии:

♦ идиопатическая или наследственная;

♦ неонатальная;

♦ вызванная высокой температурой окружающей среды или действием солнечного излучения;

♦ стрессорная, в том числе связанная с рвотой, болью и состоянием тре­вожности;

♦ при овуляции, смене фаз менструального цикла и беременности;

♦ в ответ на физическую нагрузку.

Патологический лейкоцитоз (нейтрофилия) - следствие патологичес­ких состояний и болезней, которое особенно часто вызывает инфекция.

Непосредственными причинами нейтрофилии служат:

♦ усиление образования нейтрофилов костным мозгом;

♦ снижение выхода полиморфонуклеаров из крови в ткани;

♦ уменьшение пула маргинальных (пристеночных) полиморфонуклеа­ров и увеличение числа нейтрофилов, циркулирующих с кровью, при неизменном общем содержании в ней нейтрофильных лейкоцитов (псевдонейтрофилия).

Нейтрофилия у беременных и у больных с судорожными синдромами - это в основном псевдонейтрофилия.

Любой из этих трех механизмов развития нейтрофилии может действо­вать одновременно с одним или двумя другими. Так, нейтрофилию вслед­ствие стрессорного роста содержания кортикостероидов в циркулирующей крови обуславливают ускоренное высвобождение гранулоцитов костным моз­гом, снижение выхода полиморфонуклеаров в ткани и умеренное увеличение пула циркулирующих нейтрофилов. Биологический смысл этой реакции по­нятен. Это один из элементов неспецифической системной защитной (стрес- сорной) реакции, в ходе которой организм, готовясь к возможному поврежде­нию, быстро создает в крови мобильный «отряд» циркулирующих с ней полиморфонуклеаров. Эти нейтрофилы после активации готовы как клеточ­ные эффекторы острого воспаления уничтожить патогенные микроорганиз­мы и (или) свои омертвевшие ткани и локализовать очаги инфекции.

Наиболее частая причина длительной нейтрофилии - инфекция. Инфек­ция как причина острого воспаления вначале увеличивает число присте­ночных нейтрофилов в крови и усиливает их выход в интерстиций. Это вре­менно снижает пул нейтрофилов, циркулирующих с кровью (псевдонейт- ропения). Затем следует быстрое увеличение образования нейтрофилов костным мозгом. При этом скорость образования гранулоцитов начинает преобладать над интенсивностью их выхода в ткани из сосудистого русла при воспалении. В результате возникает нейтрофилия. При длительной и тяжелой инфекции способность костного мозга генерировать полиморфо- нуклеары падает, что ведет к нейтропении истощения. Нейтропения исто­щения при тяжелой гнойной бактериальной инфекции - крайне неблагоп­риятный прогностический признак. При нейтропении истощения не только падает генерация гранулоцитов костным мозгом, но и уменьшается время их полужизни в циркулирующей крови.

Обычно нейтрофилию вызывают острые бактериальные инфекции (воз­будители: Pneumococcus, Streptococcus, Staphylococcus), а также инвазия в организм патогенных грибов и вирусов. Некоторые инфекции, как бактери­альные, так и паразитарные, не всегда приводят к нейтрофилии.

Если стимулом для нейтрофилии выступает злокачественный клеточ­ный рост, то нейтрофилия может приобретать хронический характер. При серповидноклеточной анемии нейтрофилию выявляют в течение всей жиз­ни больного.

Острое воспаление любой этиологии и обострение хронического вос­паления могут приводить к нейтрофилии.

Из других наиболее частых патологических состояний и болезней, вы­зывающих нейтрофилию, следует выделить уремию, диабетические кетоа- цидоз, кому, токсемию, связанную с беременностью, желтухой и алкоголь­ным циррозом печени, отравления ядом змей и насекомых, тяжелыми металлами, лекарствами и химикалиями.

Лейкемодиная реакция - это патологически интенсивная поликлональ­ная пролиферация лейкоцитов, которую вызывает рост секреции колоние­стимулирующих факторов в ответ на травму, нарушения обмена веществ, побочное действие лекарств, воспаление и злокачественный клеточный рост, а также другие патологические состояния и болезни.

При лейкемоидной реакции общее содержание лейкоцитов в крови боль­ше, чем 25x10 У л, но меньше, чем 50x10⁹/л. Лейкемоидная реакция - это ре­зультат нормальной реакции костного мозга на усиление секреции колони­естимулирующих факторов. При лейкемоидной реакции вследствие крайнего напряжения нормального механизма развития лейкоцитоза через усиление образования клеток костным мозгом в крови появляются такие незрелые формы лейкоцитов как метамиелоциты и миелоциты. Общее число палоч­коядерных нейтрофилов, циркулирующих с кровью, растет и становится выше, чем 5 % от общего содержания лейкоцитов в крови, что характерно для длительной лейкемоидной реакции, связанной с очагом бактериальной гнойной инфекции. Лейкоцитоз при лейкемоидной реакции - это в основ­ном нейтрофилия. Патогенно интенсивное образование нейтрофилов при лейкемоидной реакции ведет к появлению их токсической зернистости. Вакуолизация нейтрофилов при лейкемоидной реакции свидетельствует об интенсивном фагоцитозе бактерий фагоцитами крови. У больных с лейке­моидной реакцией в плазме крови определяют повышенную активность лейкоцитарной щелочной фосфатазы, чего нет при лейкемиях.

Рост числа нейтрофилов, циркулирующих в кровью, вследствие уве­личения при стрессе содержания в крови кортизола и катехоламинов на­зывают перераспределительной нейтрофилией, то есть обусловленной уве­личением пула циркулирующих нейтрофилов и усилением их выхода из костного мозга без усиления миелопоэза. Перераспределительная нейт­рофилия, характеризующая начальный этап острой воспалительной реак­ции, в дальнейшем по мере активации в очаге воспаления моноцитов цир­кулирующей крови, их трансформации в долгоживущие тканевые макрофаги и после установления тесных межклеточных взаимодействий между макрофагами в локусе воспаления и находящимися в нем лимфо­цитами сменяется регенераторной нейтрофилией. Регенераторную нейт- рофилию обуславливает в основном воздействие на миелопоэз в костном мозге колониестимулирующих факторов мононуклеарных макрофагов и иммунокомпетентных клеток.

Колониестимулирующие факторы (КСФ) - это гликопротеины, которые влияют на образование, дифференциацию и функции гранулоцитов и кле­ток системы мононуклеарных фагоцитов. Гранулоцитарный КСФ, кодируе­мый геном 17 хромосомы, образует эндотелиальные клетки, фибробласты и макрофаги. Этот КСФ стимулирует образование гранулоцитов. Одновре­менно вместе с интерлейкином-3 гранулоцитарный КСФ увеличивает со­держание в циркулирующей крови мегакариоцитов и юных на пути клеточ­ной дифференциации форм гранулоцитов-макрофагов. Гранулоцитарно- макрофагальный КСФ, чья структура закодирована в гене 5 хромосомы, образуют эндотелиальные клетки, фибробласты и фагоциты. Он стимули­рует образование гранулоцитов и макрофагов. Ген КСФ-5 находится в 5 хро­мосоме. КСФ-5 образуют и секретируют эндотелиоциты, фибробласты и макрофаги. Его биологическое действие повышает содержание моноцитов в циркулирующей крови. Интерлейкин-3 называют мульти-КСФ. Его ген также находится в 5 хромосоме. Интерлейкин 3 образуется Т-лимфоцитами.

Он стимулирет образование гранулоцитов, макрофагов, эозинофилов, а также усиливает пролиферацию тучных клеток.

Появление в циркулирующей крови юных форм нейтрофилов как пра­вило свидетельствует о сохранении очага гнойной инфекции как локуса персистирующего воспаления. Более полувека для выявления инфекцион­ных осложнений хирургических вмешательств используют предложенный в 1941 году Я. Я. Кальф-Калифом лейкоцитарный индекс итоксикации (ЛИИ):

[(4Ми+ЗЮ+2П+С)(Пл+1)]: [(Л+Мо)(Э+1)],

где Пл, Ми, Ю, П, С, Л, Мо, Э - соответственно процентное содержание плазматических клеток, миелоцитов, юных, палочкоядерных, сегментоядер- ных нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов.

Рост ЛИИ выше 1, 1 у хирургических больных обычно свидетельствует

о воспалении, протекающем в очаге острой гнойной инфекции.

ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ НЕЙТРОФИЛОВ

КАК КЛЕТОЧНЫХ ЭФФЕКТОРОВ ОСТРОГО ВОСПАЛЕНИЯ

Уже давно известна главная функция полиморфонуклеарных лейкоцитов (нейтрофилов, полиморфонуклеаров) - поиск, поглощение и уничтожение через биохимическое расщепление чужеродных веществ, частиц и микроор­ганизмов. Полиморфонуклеары как клеточные эффекторы воспаления могут поглощать и подвергать расщеплению остатки омертвевших клеток (продук­ты цитолиза). Функционирование нейтрофилов как эффекторов острого вос­паления может разрушать ткани организма, клетки которых переродились в такой степени, что система иммунитета уже не признает их «своими».

При ряде критических состояний и типовых патологических процессов (сепсис, состояние после тяжелых ранений и травм, тяжелая респираторно­циркуляторная гипоксия, ишемия, распространенные нарушения перифе­рического кровообращения как причина «полиорганной» недостаточности и др. ) системная адренергическая стимуляция, потерявший защитный ха­рактер интенсивный выброс цитокинов-флогогенов активированными мак­рофагами и иммунокомпетентными клетками, активация эндотелиоцитов и рост экспрессии их тромбогенного потенциала, а также замедление крово­тока на периферии вызывают во многих органах в той или иной степени выраженное воспаление, не имеющее биологической цели. При воспалении, лишенном биологической цели, то есть защитно-приспособительного зна­чения, функционирование нейтрофилов как основного клеточного эффек­тора воспаления часто происходит без эндоцитоза, но приводит к повреж­дениям тканей и разрушению структурно-функциональных единиц органов.

Все сказанное о нейтрофилах как о клеточных эффекторах острого вос­паления относится и к клеткам, составляющим систему мононуклеарных фагоцитов, которые также могут выступать в роли эффекторов воспаления.

Этапы функционирования нейтрофилов как клеточных эффекторов острого воспаления

 

Эндоцитоз и уничтожение объекта

 

Марги нация

Адгезия нейтрофилов к эндотелио- цитам Агрегация Диапедез

Ориетированная миграция в соот­ветствии с градиентом концентра­ции хемоаттрактантов

Распознавание

Адгезия

Эндоцитоз

Слияние гранул и вакуоли с образованием фагосомы и дегрануляция Респираторный взрыв с одновременным внутриклеточным уничтожением микроор­ганизма и биохимическим расщеплением объекта фагоцитоза Экзоцитоз

 

Функционирование нейтрофилов как клеточных эффекторов острого воспаления складывается из двух основных этапов (табл. 12. 1). Эффектив­ная воспалительная реакция в ответ на инфицирование и некробиотичес- кие изменения тканей невозможна без локальной аккумуляции лейкоцитов. Ключевым этапом аккумуляции лейкоцитов в очаге острой воспалительной реакции является адгезия (лат. асИгаейю - прилипание) лейкоцитов к эндо­телиальным клеткам. Адгезия зависит от появления и содержания на повер­хности эндотелиальных клеток и нейтрофилов эндотелиально-лейкоцитар­ных адгезивных молекул (ЭЛАМ). При этом определенная эндотелиально­лейкоцитарная адгезивная молекула на поверхности эндотелиоцита пред­ставляет собой лиганду к рецептору на наружной мембране нейтрофила в виде комплементарной ЭЛАМ, и наоборот.

В частности к ЭЛАМ относят селектины. Выделяют два вида селекти- нов, Ь- и Е-селектины, которые присутствуют на плазматической мембране нейтрофилов и других фагоцитов. Функция селектинов эндотелиоцитов - это распознавание и связывание углеводных соединений (гликоконьюгатов) на поверхности нейтрофилов. Вторая разновидность ЭЛАМ на поверхнос­ти нейтрофилов - это сходные по строению с иммуноглобулинами молеку­лы (эндотелиальные межклеточные адгезивные молекулы 1 и 2). Общее название для второго после селектинов вида поверхностных рецепторов нейтрофила, ответственных за их адгезивные свойства, - интегрины. Иден­тифицировано пять видов интегринов. Наибольшее значение для адгезии как для этапа функционирования нейтрофила в качестве клеточного эффек­тора воспаления из интегринов имеют три гетеродимера, состоящие из об­щей бета- и трех альфа-цепей.

Рост содержания цитокинов в циркулирующей крови (фактор некроза опухолей, интерлейкины и др. ) вследствие патогенной системной актива­ции мононуклеарных фагоцитов и иммунокомпетентных клеток при сепси­се и системной воспалительной реакции (СВР) вызывает экспрессию ЭЛАМ на поверхности эндотелиальных клеток и на наружной мембране нейтро­филов и моноцитов. При нарушениях микроциркуляции как неизбежном

элементе СВР, тяжелых травматической и раневых болезней, при которых гнперцитокинемия выступает звеном патогенеза системного патологичес­кого раневого процесса, экпрессия ЭЛАМ приводит к адгезии лейкоцитов циркулирующей крови к эндотелиальным клеткам. Адгезия активирует эн- дотелиоциты как клеточные эффекторы воспаления. Они высвобождают флогогены-хемоаттрактанты и вместе с активированными лейкоцитами за­пускают острую воспалительную реакцию в органах и тканях, удаленных от первичного локуса воспаления. Такое лишенное защитного значения вос­паление приобретает чисто патогенный характер и служит одной из причин множественной системной недостаточности.

С участием селектинов происходит неокончательная адгезия нейтрофи- лов к эндотелию. При этом они как бы катятся по поверхности эндотелио- цита при возвратнопоступательном движении лейкоцитов на внутренней поверхности стенки сосуда. Интегрины осуществляют «твердое» прикреп­ление лейкоцитов к эндотелию. Нарушение адгезивных свойств фагоцити­рующих лейкоцитов, в частности связанное с низкой экспрессией на их по­верхности ЭЛАМ, ведет к неспособности лейкоцитов накапливаться в очаге воспаления и уничтожать в нем все чужеродное. В результате возникают частые гнойные инфекции. Это характерно для двух наследственных забо­леваний, при которых недостаточна экспрессия ЭЛАМ на поверхности лей­коцитов, для синдромов недостаточности адгезии лейкоцитов I и И. При синдроме недостаточности адгезии I на поверхности лейкоцитов нет или недостаточно содержание общей бета-цепи интегринов, без чего невозмож­на нормальная экспрессия всех гетеродимеров-интегринов на наружной клеточной поверхности. При синдроме недостаточности адгезии лейкоци­тов II наружная поверхность эндотелиальных клеток не содержит лиганды к интегринам как к рецепторам наружной поверхности лейкоцитов. Кроме того, адгезивные свойства лейкоцитов с фагоцитарными функциями сни­жают такие генетически детерминированные заболевания фагоцитарной системы как болезнь накопления гликогена и дефицит специфических гра­нул нейтрофилов. Одновременное снижение способности нейтрофилов к хемотаксису и падение их адгезивной способности происходит вследствие многих хронических грибковых, вирусных и бактериальных инфекций.

После выхода в интерстиций нейтрофил перемещается в направлении к большему содержанию в нем медиаторов воспаления, которые называют хемоаттрактантами. Иными словами, хемотаксис полифорфонуклеара к объекту эндоцитоза происходит в соответствии с градиентами концентра­ций хемоаттрактантов. Хемотаксис - это ориентированное движение мик­роорганизмов, растений и животных, а также отдельных клеток под влия­нием химических веществ.

Хемоаттрактанты, кроме свойства обуславливать движение полиморфо- и мононуклеаров, обладают способностью индуцировать адгезию нейтро­филов к эндотелию, усиливать их краевое стояние и вызывать агрегацию полиморфонуклеаров в просвете микрососудов. При воспалении в значи­тельных массивах некробиотически измененных тканей организм не может локализовать очаг острой воспалительной реакции. В результате ее медиа­торы-хемоаттрактанты выходят в циркулирующую кровь. Это ведет к сис­темной адгезии полиморфонуклеаров к эндотелиоцитам, особенно выра­женной на посткапиллярном уровне. Дело в том, что эндотелиальные клет­ки, выстилающие просвет венул, обладают среди всех эндотелиоцитов наи­большей адгезивной способностью. Распространенные в пределах всего организма адгезия нейтрофилов к эндотелиоцитам и агрегация полиморфо­нуклеаров в микрососудах могут быть звеньями патогенеза множественной системной («полиорганной») недостаточности. Одновременно во многих органах и тканях под влиянием поступивших из очага воспаления и из вто­рично активированных мононуклеаров и иммунокомпетентных клеток в цир­кулирующую кровь цитокинов (фактор некроза опухолей, интерлейкин-1 и др. ) растет экспрессия ЭЛАМ на поверхности эндотелиоцитов и лейкоци­тов. У больного с такой реакцией иммунной системы, как это бывает в пер­вые-третьи сутки после тяжелых травм, во внутренних органах сохраняют­ся нарушения периферического кровообращения при точечном цитолизе. Цитолиз ведет к высвобождению в интерстиций циклических нуклеотидов, обладающих свойствами эндогенных хемоаттрактантов. Все это вызывает воспаление, направленное на уничтожение собственных омертвевших кле­ток и замещение дефектов ткани. Вторичная альтерация при таком во мно­гом лишенном биологического смысла воспалении разрушает структурно­функциональные элементы органов эффекторов функций, вызывая множе­ственную системную недостаточность. Биологический смысл наличия у циклических нуклеотидов свойств хемоаттрактантов - это индукция ими острой воспалительной реакции, которая после высвобождения цикличес­ких нуклеотидов погибшими клетками, направлена на уничтожение орга­низмом собственных нежизнеспособных клеточных элементов.

⇐ Предыдущая12131415161718192021Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: