 |
Иммунотропное действие.
|
|
|
|
НПВС ослабляют общую иммунологическую реактивность и угнетают специфические реакции на антигены.
Иммунотропное действие реализуется независимыми от простагландинов механизмами. Нестероидные противовоспалительные средства блокируют связывание арахидоновой кислоты с G-белками лейкоцитов, что нарушает их активацию и хемотаксис в зону воспаления, препятствуют активации ядерного фактора кВ в Т-лимфоцитах. При низкой активности этого фактора уменьшается транскрипция генов, кодирующих синтез цитокинов (интерлейкинов-1, -6, -8, интерферона β, ФНОа), ревматоидного фактора, комплемента и молекул клеточной адгезии.
Показания к применению НПВС представлены в табл. 69. 3.
Индометацин из-за высокой токсичности рекомендуют применять только для купирования острого приступа подагры и лечения серонегативной спондилоартропатии у молодых людей, не отягощенных факторами риска.
| Группа заболеваний | Примеры заболеваний |
| Острые ревматические заболевания | Ревматизм, обострение остеоартроза |
| Хронические ревматические заболевания | Ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остео-артроз |
| Поражение суставов при неревматических заболеваниях | Подагра, псевдоподагра, артрит при заболеваниях легких, сердечно-сосудистой системы, нервных болезнях |
| Другие заболевания | Плеврит, перикардит, узловатая эритема, незакрытый артериальный проток у новорожденных (применяют индометацин) |
Индометацин также вводят недоношенным детям для ускорения закрытия артериального протока. Это средство сильнее других НПВС подавляет синтез простагландинов в сосудах. В результате устраняется тормозящее влияние простагландинов на выделение из адренергических окончаний сосудосуживающего медиатора - норадреналина.
|
|
|
Анальгетическое действие
НПВС устраняют гипералгезию в очаге воспаления. Они подавляют синтез простагландинов и простациклина - факторов, потенцирующих болевое действие интерлейкина-1, ФНОа, гистамина, серотонина, брадикинина и ней-рокининов. НПВС также ограничивают экссудацию, что ослабляет сдавление болевых окончаний в воспаленных замкнутых полостях (суставах, мышцах, периодонте, мозговых оболочках). Таким образом, НПВС уменьшают поступление болевых потенциалов в ЦНС из зоны воспаления.
Липофильные, проникающие в ЦНС НПВС оказывают не только периферическое, но и центральное анальгетическое действие. Они уменьшают образование простагландина Е в структурах головного мозга, участвующих в проведении и восприятии боли. Потенцируют тормозящее влияние антиноцицептивной системы на болевые центры, так как стимулируют выделение эндорфинов и серо-тонина, препятствуют инактивации эндоканнабиноидов. Все НПВС в адекватных дозах оказывают примерно одинаковый поетический эффект.
Показания к применению НПВС как анальгетиков:
► боль в периоперационном периоде и послеоперационная боль;
► мышечно-скелетная боль при заболеваниях опорно-двигательного аппарата;
► болевой синдром при ушибах костей, суставов, растяжении и разрыве связок, трещинах костей и других незначительных травмах, в том числе спортивных;
► зубная и головная (включая мигрень) боль;
► невралгия, миозит простудной и травматической природы (применяют внутрь и местно в форме мази, геля, лосьона, крема);
► острый болевой синдром при спазмах внутренних органов и менструациях (вводят в комбинации со спазмолитическими средствами);
► боль при онкологических заболеваниях как компонент паллиативной терапии.
Жаропонижающее действие
|
|
|
НПВС нормализуют температуру тела при лихорадке, но не снижают нормальную температуру (гипотермию вызывают седативные антипсихотические средства).
Лихорадка - защитная реакция на инфекцию, воспаление, злокачественную опухоль. При лихорадке в центре терморегуляции гипоталамуса активируется ЦОГ-2 и повышается продукция простагландина Е2. Этот про-стагландин увеличивает образование цАМФ, нарушает соотношение ионов натрия и кальция в нейронах. Функции центра теплопродукции преобладают
над деятельностью центра теплоотдачи. Активаторами ЦОГ-2 гипоталамуса служат пирогенные вещества - липополисахариды бактерий, интерлейки-ны-1, -6, ФНОа, интерфероны а и γ, поступающие из воспаленной ткани.
НПВС как ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают в гипоталамусе синтез проста-гландина Е2 и таким образом восстанавливают равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи. Они также повышают потоотделение и расширяют сосуды кожи.
Жаропонижающие средства (ибупрофен, напроксен) назначают при температуре тела 38, 5-39 °С. Детям, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями и склонным к судорогам, применение жаропонижающих средств показано при температуре 37, 5-38 °С.
фармакокинетика нестероидных противовоспалительных средств
Большинство НПВС хорошо всасывается из пищеварительного тракта, 90-99% их молекул находится в плазме в связанной с альбуминами форме. Нестероидные противовоспалительные средства со свойствами кислот лучше проникают в очаг воспаления. Это обусловлено ацидозом в микроокружении воспаленной ткани и повышенной проницаемостью капилляров. Комплексы НПВС с альбуминами проходят через расширенные щели между эндотелием. При артрите в синовиальной жидкости возрастает содержание альбуминов, что увеличивает фиксацию препаратов.
Внутримышечные инъекции НПВС не имеют больших преимуществ перед приемом внутрь. Они необходимы, когда нужно ускорить развитие аналге-зии. При выраженной боли рекомендуют вводить препарат внутримышечно 1-2 раза, затем переходить на прием внутрь. Введение в форме ректальных суппозиториев также не создает терапевтических преимуществ и не снижает риска гастроинтестинальных проблем.
Многие НПВС окисляются в печени изоферментом 2С9 цитохрома Р450. При биотрансформации фенилбутазона, нимесулида и амтолметина гуацила образуются активные метаболиты. Метаболиты и неизмененные вещества выводятся с мочой и желчью.
|
|
|
побочные эффекты нестероидных
противовоспалительных средств
Больные хроническими заболеваниями вынуждены принимать НПВС в течение длительного времени - месяцы и даже годы. Естественно, вопросы безопасности противовоспалительной и анальгетической терапии чрезвычайно актуальны, тем более что поражение суставов и боль в спине - патология, с которой пациенты чаще всего обращаются к врачу.
Наиболее известный побочный эффект НПВС - повреждение желудочно-кишечного тракта. Нестероидные противовоспалительные средства уменьшают аппетит, вызывают изжогу, тошноту, эпигастральную боль, диарею.
Оказывают ульцерогенное действие - вызывают эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки с опасностью кровотечения и перфорации.
Ульцерогенный эффект НПВС обусловлен двумя независимыми механизмами: местным повреждением слизистой оболочки желудка и системным истощением цитопротективных простагландинов. Нестероидные противовоспалительные средства как слабые кислоты присутствуют в кислой среде желудочного сока в виде липофильных нейтральных молекул. Они медленно диффундируют в эпителий желудка и накапливаются в нейтральной среде цитоплазмы. Способствуют дезорганизации желудочного сурфактанта, нарушают в мембранах состав фосфолипидов, гликолипидов и гликопротеинов, разобщают окислительное фосфорилирование.
Еще большее значение в механизме ульцерогенеза имеет ингибирование ЦОГ-1 с уменьшением синтеза гастропротективных простагландинов. Непрерывное образование простагландинов является необходимым условием для обеспечения структурной целостности слизистой оболочки желудка и защиты против ульцерогенных и некротизирующих факторов.
В механизме ульцерогенного действия НПВС также имеет значение инги-бирование NO-синтазы. NO наряду с простагландинами выполняет гастро-протективную функцию: повышает секрецию нейтральной слизи, улучшает кровоток, тормозит миграцию лейкоцитов, оказывает противовоспалительное и желчегонное действие, нормализует моторику пищеварительного тракта.
|
|
|
Ульцерогенным влиянием в разной степени обладают индометацин, фе-нилбутазон, пироксикам, кетопрофен, напроксен, лорноксикам, ацетилсалициловая кислота (аспириновые язвы желудка); более слабое повреждающее действие оказывают диклофенак, ибупрофен и ацеклофенак.
Наиболее безопасные средства - ингибиторы ЦОГ-2 нимесулид, мелоксикам, целекоксиб и эторикоксиб. Целекоксиб и эторикоксиб вызывают язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки в 3-4 раза реже, чем диклофенак и ибу-профен, хотя и они могут повреждать слизистую оболочку. Допустим одновременный прием целекоксиба и в качестве антиагреганта ацетилсалициловой кислоты в малых дозах. Для уменьшения ульцерогенного эффекта НПВС применяют ингибиторы протонного насоса (омепразол, эзомепразол).
Неселективный ингибитор ЦОГ амтолметин гуацил повышает в желудке продукцию гастропротективных факторов - NO и кальцитонин-генсвязанно-го пептида. Амтолметин гуацил при участии ванилиновой группы активирует в слизистой оболочке желудка ванилоидные рецепторы, что сопровождается ростом экспрессии NO-синтазы и повышением образования NO. Амтолметин гуацил оказывает противовоспалительное, жаропонижающее, центральное и периферическое анальгетическое действие не слабее диклофенака, препятствует лейкоцитарной инфильтрации слизистой оболочки желудка, улучшает ее кровоснабжение. Амтолметин гуацил принимают внутрь натощак. В крови он гидролизуется эстеразой с образованием активного метаболита толметина и неактивных продуктов.
Нестероидные противовоспалительные средства могут вызывать энтеропа-тию с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов. В эндотелии сосудов кишечника тормозится продукция простациклина и NO, нарушается микроцир-
куляция. В кишечную стенку через расширенные щели между энтероцитами внедряются бактерии, что вызывает хроническое воспаление.
Под влиянием НПВС в тонкой кишке появляются эрозии, язвы и множественные концентрические выступы слизистой оболочки, суживающие просвет («диафрагмы»). Опасность представляют массивное кровотечение из кишечника и его перфорация. Кровотечение осложняется гипоальбуминемией и железо-дефицитной анемией. При введении НПВС в ректальных суппозиториях возможно развитие проктита, язв прямой кишки, осложненных кровотечением.
Нестероидные противовоспалительные средства не повышают или незначительно увеличивают риск артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда у больных без клинически выраженной патологии сердечно-сосудистой системы, но при сердечно-сосудистых заболеваниях и сахарном диабете дестабилизируют состояние. Нестероидные противовоспалительные средства нарушают катализируемый ЦОГ-1 синтез сосудорасширяющих и антиагрегантных факторов - простагландина Е2 и простациклина. При уменьшении содержания простагландинов ухудшаются почечный кровоток и фильтрация, усиливается реабсорбции ионов натрия и воды, активируется РАС, растет выделение норадреналина и эндотелина-1, тормозится продукция NO.
|
|
|
Нестероидные противовоспалительные средства ослабляют гипотензивное действие β -адреноблокаторов, иАПФ, блокаторов АТ1-рецепторов, мочегонных средств, но не влияют на гипотензивный эффект блокаторов кальциевых каналов.
Серьезный побочный эффект НПВС - кровотечение, обусловленное их антиагрегантным и противосвертывающим действием. При приеме фенилбу-тазона и индометацина возможны носовое, легочное, желудочное, кишечное, маточное кровотечения. Менее опасны в этом плане производные фенилал-кановых кислот, оксикама и селективные ингибиторы ЦОГ-2. Риск кровотечения выше в послеоперационном периоде, у больных гемофилией, геморрагическим диатезом, при гиповитаминозе K и совместном приеме НПВС с антикоагулянтами.
Фенилбутазон и индометацин могут вызывать гематологические нарушения аутоиммунной природы - лейкопению до агранулоцитоза, апластиче-скую анемию, тромбоцитопению, панцитопению. Агранулоцитоз развивается как острая реакция в начале лечения, апластическая анемия возникает исподволь, при продолжительной терапии, чаще у женщин пожилого возраста.
При приеме неселективных ингибиторов ЦОГ у 10-30% больных возникает бронхоспазм неаллергической этиологии (НПВСили аспирин-индуци-рованное респираторное заболевание). Этот вариант бронхиальной астмы выделяют в отдельный фенотип. Первый симптом - полипозный риносинусит, затем присоединяются приступы удушья, одышка и эозинофилия. Пациенты с НПВС-индуцированным респираторным заболеванием часто поступают в реанимационное отделение по поводу астматического статуса, отека легких, остановки дыхания и шока. Более безопасны селективные ингибиторы ЦОГ-2 мелоксикам, нимесулид, целекоксиб и эторикоксиб.
НПВС шунтируют метаболизм арахидоновой кислоты в сторону большего образования лейкотриенов - подавляют синтез простагландинов
в циклооксигеназном каскаде арахидоновой кислоты и способствуют ее переходу на липооксигеназный путь метаболизма. Под влиянием 5-липооксиге-назы арахидоновая кислота преобразуется в цистеиниловые лейкотриены С4, D4, E4 и F4, вызывающие бронхоспазм, избыточное выделение бронхиальной слизи, отек и клеточную инфильтрацию слизистой оболочки бронхов (см. рис. 69. 1). Для лечения НПВС-индуцированного респираторного заболевания назначают антагонист рецепторов лейкотриенов - монтелукаст.
НПВС, подавляя синтез простагландина Е2 и простациклина, могут ухудшать почечный кровоток и фильтрацию. Они также повышают секрецию ва-зопрессина (АДГ) и альдостерона. Наиболее частое проявление нефротоксич-ности - задержка натрия и воды с развитием отеков и ростом АД. В тяжелых случаях присоединяются мембранозная нефропатия и интерстициальный нефрит, развивается острая почечная недостаточность. При длительном приеме НПВС создают опасность хронического поражения почек, получившего название «анальгетическая нефропатия». Для этой патологии характерны прогрессирующее течение, двусторонняя атрофия почек, некроз и кальцифика-ция почечных сосочков, инфекции и опухоли мочевыводящих путей.
НПВС (диклофенак, нимесулид) обладают гепатотоксичностью, хотя редко вызывают острый гепатит и печеночную недостаточность. Они ухудшают микроциркуляцию в печени, разобщают окислительное фосфорилирование. При энтеропатии в печень поступают бактериальные токсины и цитокины.
Индометацин и кеторолак у 1% больных вызывают неврологические и психические расстройства: головокружение, шум в ушах, ухудшение слуха и зрения, головную боль, одышку, психоз, судороги, сосудистый коллапс, дегидратацию, дыхательный алкалоз в сочетании с метаболическим ацидозом. Головокружение и глухота обусловлены ростом давления в лабиринте, повреждением клеток улитки и спазмом микрососудов внутреннего уха. Ибупро-фен в больших дозах иногда вызывает асептический менингит и токсическую амблиопию (ухудшение зрения).
Наконец, НПВС замедляют заживление переломов, провоцируют у чувствительных пациентов фотодерматоз и аллергические реакции в виде различных сыпей, отека Квинке, токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла), диффузной интерстициальной пневмонии. Неселективные ингибиторы ЦОГ нарушают образование хрящевого матрикса.
Нестероидные противовоспалительные средства, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, противопоказаны при язвенной болезни, бронхиальной астме, склонности к кровотечению, почечной недостаточности, заболеваниях печени, после аортокоронарного шунтирования. При приеме во время беременности они создают опасность раннего закрытия артериального протока, хромосомных аберраций и кровотечения у плода. На период лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Кроме того, индометацин не применяют при эпилепсии, паркинсонизме, психических расстройствах; индометацин и фенилбутазон - при нарушении кроветворения, сердечной недостаточности; ибупрофен - при патологии зрительного нерва.
ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Подагра (от греч. podagra - капкан, ломота, слабость в ногах; pus, podos - нога, стопа, agra - захват, приступ) - хроническое рецидивирующее заболевание с суставными манифестациями, вызванное повышенным содержанием мочевой кислоты в крови (гиперурикемия). Возникает у людей с избыточной продукцией и уменьшенной экскрецией мочевой кислоты. Острый приступ подагры развивается как воспалительная реакция в тканях суставов в ответ на отложение кристаллов моноурата натрия.
Подагрой болеют только люди, так как в организме человека мочевая кислота - конечный продукт сложной цепи преобразований в обмене пуринов. У других млекопитающих функционирует фермент уратоксидаза (уриказа), превращающий мочевую кислоту в растворимый аллантоин, легко выводимый с мочой.
Мочевая кислота фильтруется в почечных клубочках и секретируется в проксимальных извитых канальцах, 80% молекул реабсорбируется. В реабсорбции участвует транспортер анионов URAT1 апикальной мембраны нефроцитов. Он переносит мочевую кислоту в нефроциты в обмен на выведение органических и неорганических анионов в мочу. Мочевая кислота реабсорби-руется также с помощью транспортера/канала галактина-9 и потенциалзави-симого транспортера OATV1. В транспорте мочевой кислоты через базолате-ральную мембрану участвуют транспортеры анионов ОАТ1 и ОАТ3.
При подагре в воспаленных суставах (в 50-60% случаев поражается первый плюсне-фаланговый сустав) синовиоциты макрофагального типа окружают и фагоцитируют кристаллы моноурата натрия, выделяют простагландины, хе-моаттрактанты, кальцийсвязывающие белки кальгранулины и цитокины - интерлейкины-1, -6, -8, ФНОа. Провоспалительные агенты вызывают приток в полость сустава нейтрофилов, дополнительно фагоцитирующих кристаллы моноурата натрия. Клетки синовиальной оболочки и нейтрофилы выделяют лактат, создающий кислую среду. При ацидозе кристаллизация мочевой кислоты усиливается.
Нередко возникает уратная нефропатия с отложением мочевой кислоты в паренхиме почек. При хронической форме подагры в костях и мягких тканях накапливаются внесуставные кристаллические отложения (тофусы), разрушается суставной хрящ, активируются остеокласты, вызывающие резорбцию костей.
Больным подагрой необходимо придерживаться здорового образа жизни, снизить массу тела, регулярно выполнять физические упражнения, отказаться от курения, употребления алкоголя и подслащенных сахаром напитков.
Таблица 70. 1. Противоподагрические средства
| руппа противоподагрических средств | Показания к применению | |
| купирование острого приступа подагры | применение в межприступном периоде | |
| Противовоспалительные средства | Диклофенак, ацеклофенак, лорно-ксикам, индометацин, препараты глюкокортикоидов | - |
| Иммунотропные средства | Канакинумаб | Канакинумаб |
| Средства, тормозящие образование мочевой кислоты | - | Аллопуринол, фебуксостат |
Из рациона желательно исключить мясо, грибы, бобовые и другие продукты, богатые пуринами. Полезно обильное питье (по 1-2 л/сут), в том числе столовой минеральной воды.
Подагра в каждом ее периоде требует адекватного и целенаправленного лечения (табл. 70. 1). Противоподагрические средства назначают больным подагрой для купирования артрита и в межприступном периоде.
Одним из первых средств для лечения подагры был колхицин - алкалоид клуб-некорневищ безвременника осеннего (Colchicum autumnale), производное фенан-трена. В нейтрофилах и других клетках воспалительного инфильтрата он связывает β -тубулин и во время митоза деполимеризует нити веретена. Нарушает миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, тормозит их фагоцитарную функцию, продукцию лактата, выделение хемоаттрактантов и протеолитических ферментов, нормализует рН в тканях суставов. Колихицин перестали применять из-за выраженного токсического действия.
НПВС при подагрическом артрите тормозят синтез простагландинов и ци-токинов, уменьшают миграцию нейтрофилов и их взаимодействие с эндотелием сосудов. Предпочитают препараты с коротким периодом полуэлиминации (диклофенак, ацеклофенак, лорноксикам ), меньше повреждающие почки. При тяжелых приступах подагры назначают индометацин.
Канакинумаб представляет собой рекомбинантное полностью человеческое моноклональное антитело IgG/κ изотипа к интерлейкину-1β. В воспаленных суставах интерлейкин-1β активируется при участии Toll-подобных рецепторов макрофагов, белка криопирина и каспазы-1, вызывает миграцию нейтрофилов и выделение цитокинов. Канакинумаб образует с интерлейкином-1β неактивный комплекс и препятствует его провоспали-тельным эффектам. Вводят подкожно при остром подагрическом артрите и для превентивной терапии. Биодоступность - 65%, период полуэлиминации - 26 сут. Максимальная концентрация в плазме устанавливается через 7 сут, но приступ подагры купируется через 6-72 ч. Побочное действие: головокружение, назофарингит, бронхит, пневмония, инфекции мочевыводя-щих путей, гастроэнтерит.
Аллопуринол как структурный аналог гипоксантина нарушает конечный этап биосинтеза мочевой кислоты - окисление метаболита пуринов гипо-
ксантина в ксантин и затем ксантина в мочевую кислоту. Эти реакции катализирует ксантиноксидаза. Аллопуринол и его активный метаболит аллоксантин (оксипуринол) ингибируют восстановленную форму ксантиноксидазы, присоединяясь к ее молибден-птериновому активному центру. Окисленная форма нечувствительна к аллопуринолу. В малой дозе аллопуринол является субстратом и конкурентным ингибитором, в большой дозе блокирует фермент неконкурентно. Неконкурентный ингибитор аллоксантин образуется под влиянием ксантиноксидазы.
При лечении аллопуринолом уменьшаются концентрация мочевой кислоты в крови и ее почечная экскреция, выводятся растворимые в воде гипоксан-тин и ксантин. Рассасываются кристаллы моноурата натрия в тканях суставов, не образуются уратные камни в почках. В начале лечения возможно обострение подагрического артрита из-за мобилизации тканевых ресурсов мочевой кислоты. Максимальный лечебный эффект развивается через 2 нед. У пациентов с очень высокой гиперурикемией создается опасность образования ксан-тиновых депозитов в тканях и почечных камней. Для профилактики этого побочного эффекта полезно обильное щелочное питье. Аллопуринол улучшает функции эндотелия и оказывает антиоксидантное действие.
Аллопуринол быстро всасывается при приеме внутрь, не связывается с белками плазмы, распределяется во всех тканях (концентрация в головном мозге составляет одну треть содержания в плазме), 10-30% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Аллоксантин медленно фильтруется в клубочках и се-кретируется. Период полуэлиминации аллопуринола составляет 2-3 ч, алло-ксантина - 18-30 ч.
Аллопуринол назначают внутрь для профилактики приступов тяжелой хронической подагры пациентам с отложением кристаллов в суставах, тофусами, уратными камнями в почках, нефропатией. Его применяют также при заболеваниях крови, химиотерапии и лучевой терапии лейкозов, лимфом и других злокачественных опухолей, чтобы уменьшить гиперурикемию и риск образования уратных камней в почках. Лечение начинают с назначения аллопури-нола в малой дозе, дозу постепенно титруют до оптимальной, позволяющей достигнуть целевого уровня мочевой кислоты. Индивидуальный подбор дозы особенно необходим у больных с нарушенной функцией почек.
У 5-20% пациентов аллопуринол вызывает головную боль, кожные аллергические реакции (зуд, крапивницу, сыпь) и диспепсические расстройства. При заболеваниях почек и совместном приеме с гидрохлоротиазидом может вызывать дерматит, эозинофильный лейкоцитоз, апластическую анемию, почечную недостаточность, повышает активность аминотрансфераз в крови. При развитии выраженных побочных эффектов прием аллопуринола прекращают, хотя его резкая отмена может через 3-4 сут спровоцировать рецидив артрита.
Аллопуринол как ингибитор ксантиноксидазы нарушает метаболизм мер-каптопурина и азатиоприна. Дозы этих противоопухолевых средств и иммуно-депрессантов уменьшают на 1/4-1/3. Аллопуринол задерживает инактивацию циклофосфамида, антикоагулянтов непрямого действия, активного метаболита теофиллина - 1-метилксантина.
Непуриновый ингибитор ксантиноксидазы фебуксостат селективно и стойко блокирует восстановленную и окисленную формы ксантиноксидазы. Он заполняет узкие каналы фермента, ведущие к молибденовому центру.
Биодоступность фебуксостата после приема внутрь - 84%, связь с альбуминами плазмы - 99%. Основная часть дозы подвергается глюкуронирова-нию. Конъюгаты выводятся с мочой. Период полуэлиминации колеблется от 4 до 18 ч.
Фебуксостат применяют при подагре в межприступном периоде. Изредка он вызывает головную боль, транзиторные нарушения функций печени и диспепсию.
|
|
|
