Гистамин и антигистаминные средства

гистамин

Гистамин (от греч. hystos - ткань) - биогенный амин, состоит из имида-зольного кольца, соединенного с аминогруппой мостиком из двух метилено-вых групп. Молекула гистамина гидрофильна. Он присутствует в организме животных, растениях, синтезируется бактериями, в том числе микробиотой человека. Является компонентом ядов животного и растительного происхождения.

Гистамин впервые был выделен из спорыньи, где образуется под влиянием бактерий. В начале XX в. Г. Дейл и П. Лейдло установили, что гистамин вызывает сокращение гладких мышц внутренних органов и расширяет сосуды. Симптомы отравления гистамином похожи на клиническую картину аллергической реакции немедленного типа.

Гистамин медленно синтезируется из аминокислоты гистидина в тучных клетках (их много в коже, слизистой оболочке бронхов и кишечника) и базофилах крови. Декарбоксилирование гистидина катализирует гистидиндекарбоксилаза. Гистамин депонирован в секреторных гранулах в связи с отрицательно заряженными гепарином и хондроитина сульфатом. Выделяется при повреждении тканей и в ответ на реакцию антиген-антитело. Инактивируется гистамин-N-метилтрансферазой и диаминоксидазой (гистаминазой), метаболиты выводятся с мочой. Гистамин также образуется в нейронах ЦНС, клетках эпидермиса и слизистой оболочки желудка. В этих клетках он не накапливается и постоянно выделяется.

Гистамин активирует метаботропные рецепторы, ассоциированные с G-белками (табл. 71. 1). При активации Н₁-рецепторов повышается активность фосфолипазы С, ускоряется гидролиз фосфатидилинозитолдифосфа-та клеточных мембран, образуются вторичные мессенджеры - ИФ₃ и ДАГ. В гладких мышцах бронхов и кишечника ИФ₃ вызывает быстрый выход Са²+ из депо саркоплазматического ретикулума. Ионы кальция повышают активность кальций-кальмодулинзависимой киназы легких цепей миозина, фосфо-рилированные легкие цепи миозина взаимодействуют с актином, образуется актомиозин, вызывающий сокращение.

В эндотелии сосудов при действии гистамина на Н₁-рецепторы увеличивается количество свободных ионов кальция, активирующих фосфолипазу А₂ и совместно с ДАГ - протеинкиназу С. Фосфолипаза А₂ способствует образованию NO и простациклина. Оксид азота поступает в гладкие мышцы, активирует цитозольную гуанилатциклазу и повышает продукцию цГМФ. Простациклин при участии IP-рецепторов увеличивает образование цАМФ.

Таблица 71. 1. Локализация и функции Н-рецепторов

Под влиянием циклических нуклеотидов сосуды быстро и кратковременно расширяются.

Гистамин увеличивает проницаемость мелких сосудов, вызывает выход в межклеточное пространство воды и белков, активирует на эндотелии молекулы клеточной адгезии, что сопровождается миграцией лейкоцитов.

Гистамин является медиатором ЦНС, при участии Н₁-рецепторов поддерживает бодрствование, регулирует эмоции, память, восприятие боли, температуру тела, АД, пищевое и питьевое поведение. Н₁-рецепторы опосредуют раздражающее действие гистамина на чувствительные нервные окончания.

При активации Н₂-рецепторов аденилатциклаза катализирует образование цАМФ. Этот циклический нуклеотид расширяет сосуды, увеличивает секрецию хлористоводородной кислоты обкладочными клетками желез желудка. Н₁-рецепторы более чувствительны к действию гистамина, чем Н₂-рецепторы.

Пресинаптические Н₃-рецепторы тормозят выделение гистамина и других нейромедиаторов.

Препарат гистамина - бетагистин - является частичным агонистом Н₁-рецепторов и антагонистом Н₃-рецепторов. Он блокирует тормозящие пре-синаптические Н₃-рецепторы и повышает выделение гистамина из аксонов гистаминергических нейронов. Расширяет сосуды головного мозга, улучшает кровоснабжение внутреннего уха, тормозит генерацию потенциалов действия в вестибулярных центрах, ослабляет головокружение.

При приеме внутрь бетагистин полностью всасывается из тонкой кишки и быстро превращается в неактивный метаболит - 2-пиридилуксусную кислоту. Она выводится почками с периодом полуэлиминации 3, 5 ч. Бетагистин применяют при головокружении вестибулярной этиологии и синдроме Меньера (головокружение, тошнота, рвота, шум в ушах, нарушение слуха). Бетагистин может вызывать головную боль, диспепсические расстройства, кожный зуд, сыпь. Его с осторожностью назначают при сопутствующих бронхиальной астме, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при беременности.

антигистаминные средства Блокаторы Н₁-рецепторов

Антигистаминные средства, блокируя Н₁-рецепторы, препятствуют эффектам гистамина: нормализуют тонус и проницаемость мелких сосудов, расширяют бронхи, расслабляют гладкие мышцы кишечника и тормозят его перистальтику. Ослабляют зуд, гиперемию и отек кожи, вызванные подкожной инъекцией гистамина. Уменьшают выделение интерлейкинов-4, -6, -8, -13, продукцию простагландина D₂, лейкотриена С₄, молекул адгезии нейтрофи-лов и эозинофилов.

Аффинитет антигистаминных средств к Н₁-рецепторам ниже, чем у гиста-мина, поэтому они не вытесняют гистамин, связанный с рецептором, блокируют только свободные рецепторы и препятствуют их активации гистамином.

Наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа.

Антигистаминные средства применяют при аллергических конъюнктивите, рините, хронической крапивнице, сенной лихорадке, зудящих дерматозах, экземе, сывороточной болезни, аллергии на укусы насекомых и холод, в комплексной терапии анафилактического шока и отека Квинке. Они малоэффективны при бронхиальной астме, в патогенезе которой наряду с гистамином участвуют другие медиаторы аллергии и воспаления. За создание первых анти-гистаминных средств итальянский фармаколог Даниэле Бове в 1957 г. был удостоен Нобелевской премии.