Последствия биотрансформации лекарственных средств

В результате биотрансформации не только изменяются химическое строение и активность лекарственных средств, но и сами лекарства оказывают значительное влияние на функцию ферментов их метаболизма. Индукторы ускоряют биотрансформацию, а ингибиторы ее замедляют.

В настоящее время известно более 300 лекарственных средств со свойствами индукторов, как правило, это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации — фенобарбитал, противоэпилептические препараты (бензонал, дифенин, карбамазепин), транквилизаторы, глюкокортикоиды, анаболические стероиды, тестостерон, антибиотики (гризеофульвин, рифампицин). Индуктором является фитонцид чеснока — аллилсульфид.

Индукторы типа фенобарбитала (противоэпилептические средства, транквилизаторы) повышают синтез нуклеиновых кислот, белка, ферментов, мембранных фосфолипидов, вызывают пролиферацию мембран ЭПР, стабилизируют лизосомы. Индукторы типа полициклических углеводородов (входят в состав сигаретного дыма, образуются в пережаренном мясе) не увеличивают содержание компонентов ЭПР.

Индукторы стимулируют синтез определенных изоферментов цитохрома Р- 450, например, противоэпилептические средства, глюкокортикоиды и рифампицин активируют изофермент ЗА4 (табл.7 в лекции 3). Индукции подвергаются также ферменты конъюгации — глюкуронил-трансфераза и глутатион-S-трансфераза. Скорость биотрансформации при действии индукторов возрастает в 2 — 4 раза.

Индукторы применяют для ускорения биотрансформации токсических эндогенных веществ и ксенобиотиков, образующих безопасные метаболиты. Показания для лечебно-профилактического назначения индукторов (фенобарбитал, бензонал) следующие:

· резус-конфликт (активируется глюкуронилтрансфераза, что увеличивает глюкуронирование билирубина — продукта метаболизма гемоглобина);

· наследственные гипербилирубинемии, когда в кровь поступает свободный липофильный билирубин, токсичный для ЦНС (индукторы для активации глюкуронилтрансферазы назначают беременной женщине и затем — новорожденному ребенку);

· гипервитаминоз D, тиреотоксикоз, гиперкортицизм (синдром Кушинга), эндогенные интоксикации (ожоговая болезнь, лучевая болезнь, травмы, почечная недостаточность, острая кишечная непроходимость, сепсис);

· аллергические состояния;

· хронические отравления ксенобиотиками, включая наркомании;

· ишемия печени при оперативных вмешательствах и сердечной недостаточности.

При применении индукторов необходимо учитывать их побочное действие. Фенобарбитал снижаету плодов и новорожденных детей содержание половых гормонов, вызывает задержку полового развития и нарушает формирование головного мозга.

Отрицательное значение индукции — ускорение метаболизма эндогенных веществ (витаминов D, К, фолиевой кислоты, стероидных гормонов), привыкание и несовместимость с препаратами, имеющими метаболический клиренс.

Описаны симптомы рахита у детей, больных эпилепсией и длительно лечившихся фенобарбиталом или дифенином; примеры уменьшения концентрации в крови и ослабления противосвертывающего эффекта антикоагулянта варфарина у пациентов, получавших в период антикоагулянтной терапии фенобарбитал или антибиотик рифампицин. После приема индукторов дозу варфарина приходилось значительно повышать для поддержания терапевтической концентрации. После отмены индукторов метаболизм варфарина замедлялся, а содержание его в крови возрастало до уровня, приводящего к тяжелому геморрагическому состоянию, если вовремя не была проведена коррекция дозы.

Индукторы цитохрома Р- 450 могут стимулировать продукцию токсических метаболитов. Это сопровождается повреждением мембран гепатоцитов и других клеток организма свободными радикалами и электрофильными интермедиатами, образующими ковалентные связи с белками, нуклеиновыми кислотами и липидами. В итоге активируется перекисное окисление липидов, появляются неоантигены, усиливаются мутагенез и канцерогенез.

Ингибиторы обратимо или необратимо уменьшают активность ферментов метаболизма. Свойствами ингибиторов цитохрома Р- 450 и глюкуронилтрансферазы обладают некоторые антидепрессанты, противоаритмическое средство хинидин, блокатор H ₂  рецепторов гистамина циметидин, препараты женских половых гормонов, гормональные противозачаточные средства, противоопухолевые препараты, фторхинолоны, антибиотики левомицетин, эритромицин, кларитромицин. Флавоноиды сока грейпфрута ингибируют цитохром Р- 450 ЗА4. Стакан сока грейпфрута снижает клиренс нифедипина вдвое, что сопровождается опасной артериальной гипотензией и тахикардией.

Антихолинэстеразные средства, снижая активность псевдохолинэстеразы, усиливают фармакологические эффекты местных анестетиков (новокаин, дикаин) и других сложных эфиров. Ингибитор альдегиддегидрогеназы тетурам пролонгирует токсическое действие уксусного альдегида. Этот эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма.

Ингибирование ферментов метаболизма может становиться причиной серьезных осложнений терапии. Циметидин, замедляя инактивацию антикоагулянтов непрямого действия, повышает вероятность кровотечений. Левомицетин потенцирует гипогликемию у больных сахарным диабетом, получающих глибенкламид. Блокатор ксантиноксидазы аллопуринол может вызывать тяжелую интоксикацию азатиоприном и меркаптопурином.