Нетипичные антипсихотические средства

11. Клиническая эффективность антипсихотических лекарств зависит от их способности блокировать допаминовые рецепторы. Чем меньше концентрация лекарства, которая подавляет (ингибирует) высвобождение допамина на 50 % (ИК50 %), тем меньше эффективная, действующая клиническая доза. Рисунок из работы Симана и др. 1976.

На основании способности допаминового агониста амфетамина вызывать психоз и того факта, что антипсихотические средства блокируют допаминергическую трансмиссию, была выдвинута «допаминовая гипотеза», то есть гипотеза о том, что причиной некоторых симптомов шизофрении является избыток допамина в мозге. Эту гипотезу интенсивно проверяли в 1970‑ х гг., и было обнаружено много данных, подтверждающих ее (хотя связанных с разными обстоятельствами). Было обнаружено, что существует не менее пяти допаминовых рецепторов. Клиническая эффективность антипсихотических лекарств при лечении симптомов шизофрении прямо связана со способностью блокировать только один из них, называемый рецептором D₂. В течение 1970–1980‑ х гг. преобладала точка зрения, что блокада рецептора D₂ была основой антипсихотического действия, и фармацевтические компании сосредоточили свои усилия на выпуске все более чистых препаратов, блокирующих рецепторы D₂ Однако эти усилия не позволили получить лекарство с более выраженным антипсихотическим действием.

Нетипичные антипсихотические средства

В 1988 г. Джон Кейн с коллегами опубликовали исследование клозапина. Это лекарство является относительно слабым блокатором D₂, но имеет широкий спектр фармакологических действий. Оно было введено в практику за много лет до того, но запрещено к применению во многих странах мира в 1976 г. из‑ за того, что иногда давало серьезные побочные действия на клетки крови лейкоциты. Кейн с коллегами показали, что клозапин имел гораздо более значительные преимущества в воздействии на симптомы психоза, чем хлорпромазин, при применении у пациентов с шизофренией, когда ее симптомы трудно поддавались лечению.

Большой проблемой при применении антипсихотических препаратов являются их неприятные побочные действия, которые похожи на расстройства движения и мышления, связанные с болезнью Паркинсона. Клозапин как будто имеет меньше побочных действий, в то же время оказывая не меньшее действие на симптомы психоза, чем более старые антипсихотические средства, например хлорпромазин. Это наблюдение свидетельствует, что побочные действия на движение не являются неизбежным последствием антипсихотического действия. Возникает возможность найти новые лекарства с сильным антипсихотическим действием, но с меньшими побочными действиями. Поскольку точный механизм действия антипсихотических лекарств остается тайной, можно выбрать стратегию изучения лекарств, которые похожи на клозапин.

Клозапин является лекарством со сложными фармакологическими свойствами. Пока неизвестно, какой именно из известных механизмов, если вообще он относится к ним, лежит в основе эффекта при лечении устойчивых к лекарствам больных шизофренией. Тем не менее при его внедрении фармацевтические компании прикладывают много усилий к разработке лекарств, которые имеют свойство клозапина блокировать рецепторы D₂ и также блокировать серотониновые рецепторы (5‑ НТ_2а). Эти лекарства называют «атипичными» антипсихотическими средствами. Вообще это означает, что они, как и клозапин, обладают антипсихотическим действием без тяжелых побочных эффектов. Однако нет данных о том, что какое‑ либо из новых «атипичных» средств в чем‑ либо лучше, чем клозапин, в отношении лечения шизофрении.

Капур и Ремингтон предположили, что антипсихотическое действие клозапина и других «атипичных» антипсихотических препаратов не затрагивает действие серотонина или других нейротрансмиттеров, но только допаминовую систему, и в частности рецепторы D₂. Они предположили, что необычные эффекты этих лекарств происходят от «быстрого отхода» (быстрой диссоциации, отсоединения) от рецептора D₂. Это означает, что антипсихотическим действием могут обладать вещества без видимых моторных (двигательных) побочных действий. Другими словами, по мнению Капура и Ремингтона, все антипсихотические препараты блокируют допаминовые рецепторы D₂, но некоторые диссоциируют с этих рецепторов более быстро, чем другие. Чем быстрее диссоциация, тем меньше моторных побочных действий. Влияние на другие нейротрансмиттерные системы не необходимо и не достаточно. Это предположение является воскрешением допаминовой гипотезы действия антипсихотических лекарств, и если оно правильно, то открывает новые пути улучшения нашего понимания механизма лечения и разработки улучшенных лекарств.