Семейные и генетические факторы

Семейные и генетические факторы

И Крепелин, и Клустон считали, что наследственные факторы играли важную роль в этиологии шизофрении, и первое исследование семейного распространения шизофрении было проведено Рудином в отделении Крепелина. С тех пор эта тема была много раз исследована. Объединив данные большого числа исследований в Европе с 1920 по 1987 г., Ирвинг Готтсман смог показать, что риск развития шизофрении повышается примерно от 1 % в общей популяции до 50 % в потомстве двух родителей, больных шизофренией, и у идентичных близнецов‑ шизофреников.

14. Данные Клустона показывают четкую связь между «деформированным» нёбом и юношестким слабоумием (шизофренией), но никто не подтвердил эти данные.

Другими словами, если у обоих ваших родителей шизофрения или у вас есть идентичный близнец с шизофренией, то существует 50 %‑ ная вероятность того, что у вас когда‑ нибудь будет такой же диагноз. Эти данные четко свидетельствуют о семейном факторе шизофрении. Однако семья живет в одинаковых условиях и имеет общие гены. И прошлом туберкулез, вызванный инфекционным агентом, и рахит, вызванный дефицитом витамина из‑ за плохого питания и недостатка солнца, носили ярко выраженный семейный характер. Сам Готтсман отмечал, что правонарушения молодежи и преступность взрослых имеют семейную природу, очень близкую к той, которая показана по отношению к шизофрении.

Два основных метода были использованы для распутывания эффектов общих генов и их отличия от эффектов общих внешних условий. Одним из методов является изучение близнецов. Монозиготные (идентичные) близнецы имеют совершенно одинаковые гены, но дизиготные близнецы не больше похожи друг на друга генетически, чем просто братья и сестры. Таким образом, эти два типа близнецов значительно отличаются в генетическом отношении, но в общем случае имеют одинаковое внешнее окружение. Сравнение уровней совпадения (разделенной восприимчивости) между монозиготными и дизиготными близнецами, таким образом, поможет выяснить, является ли причиной семейной тенденции общий генетический материал или общее окружение. Такие сравнения были сделаны при шизофрении, и всегда у монозиготных близнецов наблюдался значительно более высокий уровень совпадения.

Вторым методом является исследование детей, которые имеют родителей‑ шизофреников, но были усыновлены другими людьми при рождении. Такие исследования нелегко проводить, но все же удалось выполнить несколько таких работ. Эти исследования показали, что дети, усыновленные при рождении вдали от своих биологических родителей, имели гораздо более высокий риск позднего развития шизофрении, если шизофрения была у их биологических родственников, но не тогда, когда она была у усыновивших их родственников. Эти данные показали, что повышенная тенденция к развитию шизофрении у этих людей была связана не с общей окружающей средой, а с общим генетическим материалом.

Исследования близнецов и усыновленных детей четко показали, что генетические факторы играют основную роль в развитии шизофрении. Но столь же ясно, что эта роль не абсолютна. Совпадение между монозиготными близнецами составляет около 50 % (в противоположность 10 % у дизиготных близнецов), но, конечно, генетический материал у этих людей идентичен. Если это было бы обусловлено чисто генетически, соответствие было бы 100 %. Более того, рассматривая большие группы пациентов с шизофренией, совершенно ясно, что абсолютно у всех в семье была история шизофрении. Конечно, это результаты больших исследований, которые мы провели. В истории болезни всех пациентов с шизофренией, выписанных из больниц в Хэрроу с 1975 по 1985 г., все соответствующие документы были тщательно исследованы, чтобы найти информацию о семейной истории. Семейное древо было нарисовано для каждого пациента, при консультациях с самим пациентом и его родственниками. В 70 % случаев оказалось невозможно обнаружить какие‑ либо следы семейной истории, и это обычно характерно не только для шизофрении, но и для всех психотических заболеваний. Сходным образом в своем обзоре Готтесман отметил, что 89 % пациентов имеют родителей, которые не страдают шизофренией, 81 % не имел родственников первой ступени с болезнью и 63 % вообще не имели семейной истории каких‑ либо болезней. Тем не менее тот факт, что генетические факторы явно играют роль в развитии шизофрении, служит важным ключом к разгадке причины этой болезни.

Когда мы рассматриваем душевные болезни в семейной истории пациента, мы зависим от того, что нам говорят родственники. Всегда существует возможность того, что эта информация может быть не точной. Значение цифр, в частности тех, которые приводит Готтсман, говорит о том, что не должно быть значительных расхождений, но иногда члены семьи теряют связь со своим родственником, и невозможно получить точный отчет. Эта проблема часто возникает у тяжело больных пациентов, поскольку тяжелая душевная болезнь может привести к разрыву семейных связей. Иногда из‑ за клейма, которое в этих случаях накладывается на семью, семейную историю скрывают от врачей, и нам встречались случаи, когда семейную историю скрывали от некоторых членов семьи. В некоторых случаях бабушка с материнской стороны пациента вспоминала, что, хотя она называла себя вдовой в течение уже 40 лет, она навещала своего мужа каждый месяц в клинике для душевнобольных. В то время как ее сын знал, что его отец жив и страдает шизофренией, его жена верила, что ее свекор умер до Второй мировой войны, и она понятия не имела, что он был душевнобольным. Таким образом, она невольно, но ложно сообщила, что в семье не было истории душевных болезней. У нас нет возможности выяснить, как часто случаются подобные вещи, но даже если это распространено шире, чем мы можем думать, ясно, что уровень совпадения 50 % у идентичных близнецов говорит нам, что генетика не является единственным ответом на вопрос о причине шизофрении.

С тех пор как были разработаны современные методы генетических исследований, их с энтузиазмом применили к исследованию психиатрических расстройств. Используя эти методы, выявили дефектный ген при некоторых наследственных заболеваниях, например, болезни Хантингтона, мышечной дистрофии Дюшенна, кистозном фиброзе. Однако эти заболевания имели простую форму наследования, при которой можно предсказать по схеме, сколько людей в новом поколении будут затронуты болезнью. С шизофренией ситуация редко бывает такой прямолинейной. Путь наследования у нее сложен и не регулярен. Семейный набор признаков при шизофрении может происходить от одного гена, нескольких генов или многих генов, или происходить одновременно по всем трем механизмам, которые могут действовать в разных семьях. В настоящее время данные генетических исследовании говорят о том, что здесь может участвовать несколько генов, при этом каждый обладает очень слабым эффектом. Эти гены взаимодействуют между собой и внешними факторами и влияют на чувствительность человека к шизофрении. Но ни один такой ген не необходим и не достаточен, чтобы вызвать шизофрению.

В большинстве лабораторных исследований сравнивали генетический материал от членов одной семьи, которые не страдают шизофренией. Другой метод включает изучение условий, связанных с известными генетическими аномалиями, которые могут повышать частоту шизофрении. Одной такой аномалией является вело‑ кардио‑ лицевой синдром. Люди с этим синдромом имеют явные аномалии лица (включая расщепленное нёбо), трудности с обучением и проблемы с сердцем. Болезнь является следствием делеции небольшого сегмента длинного плеча хромосомы 22 (называемой делеция 22q11. 2). У людей с этим вело‑ кардио‑ лицевым синдромом наблюдается необычно большое число психозов. Изучая этих пациентов, мы можем найти ключи к генетической основе шизофрении. Тем не менее, даже если мы сможем показать, каким образом делеции хромосомы 22 связаны с развитием психозов у людей с вело‑ кардио‑ лицевым синдромом, это будет относиться только к небольшому числу пациентов с шизофренией.

Основная цель генетических исследований шизофрении – постараться выявить генетические аномалии, лежащие в основе шизофрении. Если будет найден ген, отвечающий за ее появление, станет ясна функция этого гена в норме. Это даст возможность прояснить, что же именно нарушается при шизофрении. Если такое открытие будет сделано, то это, вероятно, приведет к разработке более рациональных методов лечения, которые будут более успешными, чем те, что применялись до сих пор. Такое открытие сделает революцию в лечении и уходе за пациентами с шизофренией. Если это возможно, то не удивительно, что такие большие усилия сосредоточены на изучении генетических основ шизофрении, но результаты до сих пор вызывали отчаяние. Очень большая трудность в генетических исследованиях шизофрении заключалась в том, что не существует объективного маркера болезни и нет четкой схемы наследования. Там, где достигнуты успехи в изучении генетики заболевания, например болезнь Хантингтона, схема наследования хорошо известна. В некоторых случаях, например при кистозном фиброзе, можно отделить больных от здоровых членов семьи на самой ранней стадии, потому что известно, какие биохимические изменения сопровождают эту болезнь, и существует биохимический маркер заболевания. При шизофрении ситуация совсем иная. Поэтому сейчас проводится много работ по выявлению биологических маркеров шизофрении.