 |
27) Понятие наследственных болезней: моногенные, хромосомные и мультифакториальные болезни человека, механизмы их возникновения и проявления. Примеры.
|
|
|
|
27) Понятие наследственных болезней: моногенные, хромосомные и мультифакториальные болезни человека, механизмы их возникновения и проявления. Примеры.
Наследственные заболевания — заболевания, возникновение и развитие которых связано с дефектами в наследственном аппарате клеток, передаваемыми по наследству через гаметы.
Моногенный тип наследования - наследственный признак контролируется одним геном.
Моногенные заболевания подразделяются по типу наследования:
· Аутосомно-доминантные (если хоть один из родителей болен, то и ребенок будет болеть; Синдром Марфана, ахондроплазия);
· Аутосомно-рецессивные (ребенок может заболеть, если оба родителя носители данного заболевания, или один родитель болен, а второй-носитель мутаций гена, вызывающих это заболевание; муковисцидоз, спинальная миоатрофия).
У всех моногенных заболеваний разная распространенность, которая может колебаться и от географии, и от национальности.
К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные мутации возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей.
Они делятся:
Аномалии числа хромосом:
· Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом (неполовых) хромосом (Синдром Дауна (трисомия по 21 хромосоме, слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменение дерматоглифики; Синдром Патау (трисомия по 13 хромосоме, идиотия, нарушение строения половых органов, глухота; Синдром Эдвардса(трисомия по 18 хромосоме, ротовое отверстие и нижняя челюсть маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы);
|
|
|
· Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом (Синдром Шерешевского-Тернера(отсутствие одной Х-хромосомы у женщин, низкорослость, бесплодие, половой инфантилизм; Синдром Клайнфельтера (полисомия по Х и Y хромосомам у мальчиков, евнухоидный тип строения, половой инфантилизм, бесплодие, чаще всего отстает развитие);
· Болезни, причиной которых является полиплоидия (триплодии, тетраплодии и т. д. - причиной является нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного - диплоидный набор хромосом);
Нарушения структуры хромосом:
· Транслокации — обменные перестройки между негомологичными хромосомами;
· Делеции — потери участка хромосомы; синдром кошачьего крика связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы(необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки - это связано с патологией гортани или голосовых связок, умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова);
· Инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов;
· Дупликации — удвоения участка хромосомы;
· Изохромосомия — хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах;
· Возникновение кольцевых хромосом — соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы.
Мультифакториальные заболевания - болезни с наследственной предрасположенностью.
Группа болезней отличается от генных тем, что для своего проявления нуждается в действии факторов внешней среды (бывают моногенными, наследственная предрасположенность обусловлена одним патологически измененным геном, и полигенными).
У человека описана мутация, обуславливающая патологическую реакцию на загрезнение атмосферы (ранняя эмфизема легких), непереносимость лактозы, специфические реакции на алкоголь.
28) Понятие о болезнях с нетрадиционным наследованием (митохондриальные, болезни импритинга, болезни экспансии тринуклеотидных повторов). Примеры. Общие походы к лечению наследственных болезней.
|
|
|
В настоящее время описано достаточно много заболеваний, которые в современной классификации наследственной патологии человека объединяют в отдельную группу: болезни с нетрадиционным типом наследования. Среди них различают: болезни импринтинга, митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов с явлением антиципации и др.
Болезни импринтинга. Особенности наследования и фенотипического проявления при болезнях импринтинга обусловлены явлением геномного импринтинга (ГИ) (импринтинг от англ. imprinting — запечатление).
Явление геномного импринтинга связывают со специфическими изменениями хромосом или их участков во время образования мужских и женских гамет. Этим объясняется дифференциальная маркировка отцовских и материнских хромосом у потомков.
Точные механизмы дифференциальной маркировки хромосом или их участков в сперматогенезе или овогенезе пока окончательно не выяснены. Однако, немаловажная роль, вероятно, принадлежит процессам специфического метилирования цитозиновых оснований ДНК, выключающим транскрипцию гена.
Импринтированные участки в хромосомах определенного родительского происхождения (отцовских иди материнских) избирательно репрессируются у потомка. В связи с этим фенотипически проявляется только информация, полученная от другого родителя, т. е. имеет место моноаллельная экспрессия. Следовательно, фенотипическое проявление мутантного аллеля зависит от того с какой половой клеткой (яйцеклеткой или сперматозоидом) он был передан потомку.
Явлением ГИ объясняется, например, избирательная инактивация у млекопитающих отцовской Х-хромосомы в клетках провизорных органов. В клетках самого зародыша имеет место равновероятная инактивация отцовской и материнской Х-хромосом.
Таким образом, следствием ГИ (дифференциальной маркировки в гаметогенезе родителей и последующей избирательной инактивации у потомков участков хромосом) является функциональная неравноценность в генотипе потомка аллелей разного родительского происхождения.
|
|
|
Митохондриальные болезни - связь некоторых видов наследственной патологии у человека с мутациями митохондриальной ДНК.
· болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий (пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения);
· болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК, приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;
· болезни, вызванные делениями и дупликациями участков митохондриалъных генов (отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов, заболевание носит семейный характер);
· болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций (летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза).
Изменения в ДНК митохондрий сопровождаются нарушением их функций, связанных с клеточным дыханием. Это определяет характер и степень тяжести клинических проявлений митохондриалъных болезней.
Болезни экспансии тринуклеотидных повторов. Данная патология зависит от количества тринуклеотидных повторов в мутантном аллеле. Чем их больше, тем тяжелее протекает болезнь. Поскольку количество повторов формируется в мейозе у одного из родителей, может быть более тяжёлое течение в последующих поколениях, что связано с их увеличением. Клиническая картина зависит от дозы генов. Примером является синдром Мартина-Белла (умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой). Фенотип: удлинённое лицо, выступающий лоб, большие оттопыренные уши, большие кисти и стопы, умственная отсталость. Цитогенетика: отличается ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (Хq), что напоминает «спутник».
Общие подходы к лечению наследственных болезней сходны с подходами к лечению болезней любой другой этиологии. При наследственных болезнях полностью сохраняется принцип индивидуализированного лечения, ведь врач и при наследственной патологии лечит не просто болезнь, а болезнь конкретного человека. Возможно, что при наследственной патологии принцип индивидуализированного лечения должен соблюдаться еще строже, потому что гетерогенность наследственных болезней далеко не расшифрована, а, следовательно, одну и ту же клиническую картину могут вызвать разные наследственные болезни с различным патогенезом. В зависимости от условий пре- и постнатального онтогенеза, а также от всего генотипа человека фенотипические проявления мутаций у конкретного человека могут модифицироваться в ту или другую сторону. Следовательно, необходима разная коррекция наследственной болезни у разных пациентов.
|
|
|
