 |
Задержка пубертатного развития
|
|
|
|
Задержка пубертатного развития — отсутствие развития вторичных половых признаков до 14 лет или отсутствие менархе до 16 лет. Отсутствие менархе до 16 лет называется первичной аменореей.
Пациенток с задержкой полового развития и первичной аменореей классифицируют по признаку наличия или отсутствия развития молочных желез (признак наличия продукции эстрогенов), а также присутствия или отсутствия матки:
1. Матка отсутствующая в случае продукции мюллеровского ингибирующего фактора (антимюллеривського гормона) тестикулярной тканью. В этом случае определяют кариотип и уровень тестостерона для дифференциальной диагностики агенезии матки и влагалища (первичная аменорея при наличии вторичных половых признаков при синдроме Майера - Рокитанским - Кюстера - Гаузера) и врожденной нечувствительности к действию андрогенов (синдром тестикулярной феминизации).
2. Если развитие молочных желез отсутствует, оценивают уровень ФСГ, что позволяет выявить яичниковых недостаточность (высокий ФСГ) или гипоталамо-гипофизарную недостаточность (низкий ФСГ).
3. Случаи отсутствия матки и отсутствия развития молочных желез является исключительно редкими.
4. При наличии матки и наличии развития молочных желез ведение пациенток аналогично таковому при вторичной аменорее.
Наиболее частой причиной первичной аменореи и задержки полового развития является дисгенезия гонад (синдромы Тернера, Шерешевского-Тернера). На втором месте по частоте является агенезия матки и влагалища (первичная аменорея при наличии вторичных половых признаков при синдроме Майера-Рокитанского-Кюстера-Гаузера), на третьем — нечувствительность к действию андрогенов (синдром тестикулярной феминизации).
|
|
|
Менструальный цикл
Гипоталамус, гипофиз, яичники и матка — это компоненты репродуктивной системы женщины, которые принимают участие в установлении и регуляции менструального цикла и функционируют с помощью положительных и отрицательных прямых и обратных связей. У плода генетической женского пола на 20-й неделе развития яичники содержат 6-7 млн зародышевых клеток, количество которых уменьшается до 2 млн на момент рождения и до 300000 перед началом пубертатного периода.
Менструальный цикл в норме длится 28 дней (колебания от 21 до 35 дней). Только 15% женщин имеют 28-дневный менструальный цикл. Наиболее нерегулярным менструальный цикл является в течение 2 лет после менархе и 3 лет перед менопаузой (последней менструацией в жизни женщины). Ановуляторные циклы в эти периоды составляют 6-35%.
Менструальный цикл делится на две 14-дневные фазы: I — фолликулярную и II — лютеиновую, характеризующиеся изменениями в яичниках в течение цикла. Эти фазы еще имеют название пролиферативной и секреторной, отражающее синхронные изменения в эндометрии в этот же период времени. Эти циклические изменения происходят в поверхностном, функциональном слое эндометрия (как в его компактном, так и в спонгиозной слое), тогда как базальный слой эндометрия нечувствительным к гормональным стимулов и остается интактным в течение менструального цикла (регенеративная зона).
В течение фолликулярной фазы цикла, выделения ФСГ гипофизом вызывает развитие первичных яичниковых фолликулов. Яичниковые фолликулы продуцируют эстрогены, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию эндометрия. Под действием ФСГ обычно лишь один из этих фолликулов (доминантный) достигает максимального развития — стадии зрелого (третичного, граафова) фолликула; другие прекращают развитие на разных стадиях (первичные, вторичные фолликулы).
|
|
|
В середине менструального цикла, около 14-го дня, в ответ на достижение максимальной концентрации эстрогенов, синтезируемых гранулезного клетками фолликулов, имеет место пик секреции ЛГ гипофизом. Этот пик ЛГ стимулирует овуляцию — разрыв стенки зрелого фолликула и освобождения яйцеклетки, которая почти сразу попадает в просвет ампулярной части маточной трубы.
После овуляции начинается ІІ, лютеиновая фаза менструального цикла. Доминантный фолликул, в котором состоялась овуляция, накапливает лютеиновый пигмент и развивается в желтое тело. Желтое тело рядом с секрецией эстрогенов начинает продуцировать прогестерон, способствующий секреторным изменениям эндометрия (децидуализация, децидуальные реакции — накопление гликогена, а также рост васкуляризации) для обеспечения имплантации оплодотворенной (фертилизованои) яйцеклетки.
Если оплодотворение не происходит, желтое тело дегенерирует, и уровень прогестерона (и эстрогенов) снижается. При резком уменьшении уровня прогестерона и эстрогенов в эндометрии развивается ишемия и десквамация эпителия функционального слоя — менструация (менструальная фаза).
Фолликулярная фаза
Отмена влияния действия эстрогенов и прогестерона в конце лютеиновой фазы предыдущего менструального цикла приводит к постепенному росту выделения ФСГ гипофизом. В свою очередь, ФСГ стимулирует рост от 5 до 15 примордиальных фолликулов (яйцеклеток, развитие которых остановлен в стадии диплотена в профазе первого мейотического деления, окруженных одним слоем гранулезных клеток), что означает начало I, фолликулярной, фазы нового менструального цикла. Развитие примордиальных (первичных) фолликулов до стадии Диплотена профазы первого мейотического деления не зависит от действия гонадотропинов.
Из этих примордиальных фолликулов обычно только 1 становится доминантным и созревает в преантральный, вторичный фолликул (ооцит, окруженный блестящей зоной с несколькими слоями гранулезных и тека-клеток). Развитие преантральних фолликулов является гонадотропинзависимым.
Селекция доминантного фолликула происходит на 5-7 день менструального цикла. Преантральний фолликул секретирует эстрогены, накапливает фолликулярную жидкость и созревает до стадии овуляторного (третичного, граафова) фолликула. ФСГ отвечает за индукцию синтеза ЛГ-рецепторов и фермента ароматазы, который отвечает за конверсию андрогенов в эстрогены в растущем фолликуле. Эстрогены действуют синергично с ФСГ и увеличивают количество ФСГ-рецепторов и в гранулезных клетках фолликула, а также их митотическую активность.
|
|
|
Фолликул развивается, достигает предовуляторной зрелости путем продукции эстрогенов, которые усиливают его созревание, а также стимулируют образование ФСГ- и ЛГ-рецепторов аутокринным путем. Эстрогены продуцируются «двухклеточным», «двогонадотропиновым путем». Клетки внутренней тека-оболочки фолликула (папка-клетки) в ответ на стимуляцию ЛГ производят андростендион, а гранулезные клетки фолликула под действием ФСГ и с помощью фермента ароматазы конвертируют этот андростендион в эстрадиол.
Синтез андрогенов, которые также конвертируются в эстрогены, стимулирует ЛГ. Андрогены способствуют атрезии недоминантных фолликулов. Андрогены в высоких концентрациях подлежат 5а-редукции в более активные андрогены. Преждевременное увеличение секреции ЛГ также уменьшает митотическую активность гранулезных клеток и способствует дегенеративным изменениям фолликулов.
Повышение уровня циркулирующих эстрогенов по закону центрального отрицательной обратной связи влияет на секрецию ФСГ гипофизом. Это приводит к отмене гонадотропинов поддержки других фолликулов развивающихся. Доминантный фолликул защищен от уменьшения уровня ФСГ вследствие увеличенной концентрации в нем ФСГ-рецепторов. Кроме того, рост васкуляризации внутреннего слоя тека-клеток также способствует большей чувствительности доминантного фолликула к действию ФСГ. Подавляя секрецию гонадотропинов за счет увеличения собственной продукции эстрогенов, доминантный фолликул оптимизирует свое собственное развитие путем прекращения роста других фолликулов.
Овуляция
В конце фолликулярной фазы уровень эстрогенов значительно возрастает и достигает критического (пикового) значения (> 200 пг / мл), что наблюдается в течение около 50 ч, что является триггером для передней доли гипофиза по освобождению максимального количества ЛГ. Этот положительная обратная связь между повышением уровня эстрогенов и ростом концентрации ЛГ усиливается низким уровнем прогестерона.
|
|
|
Овуляция возникает вследствие индуцированного ЛГ разрыва фолликула и освобождения зрелой яйцеклетки примерно через 34-36 ч после начала повышения уровня ЛГ или через 10-12 ч после достижения пика ЛГ. Пик ЛГ инициирует возобновление мейоза в ооците, вызывает лютеинизацию гранулезных клеток фолликула и стимулирует синтез простагландинов и прогестерона, необходимый для разрыва фолликула. Дегенеративные изменения в стенке фолликула могут развиваться вследствие деструкции коллагена, что приводит как пассивное уменьшения, так и разрыв фолликула. Простагландины и лизосомальные энзимы (протеазы) вызывают дегенеративные изменения в стенке фолликула.
Овуляция сопровождается завершением первого мейотического деления с выделением первого полярного тельца. Яйцеклетка обычно попадает в маточную трубу и благодаря движению ресничек ее эпителия продвигается в матку. Этот процесс обычно длится от 3 до 4 дней. Если фертилизация яйцеклетки не происходит в течение 24 ч после овуляции, она дегенерирует.
Лютеиновая фаза
После овуляции начинается лютеиновая фаза цикла. Клетки гранулезы и внутренней тека-оболочки фолликула выстилают его стенку, под действием ЛГ образуют желтое тело. Продолжительность жизни и стероидогенная активность желтого тела зависят от длительной тонической ЛГ-секреции, приводит к увеличению секреции желтым телом прогестерона. Нормальная функция желтого тела требует оптимального преовуляторного развития фолликула (т.е. адекватной ФСГ-стимуляции) и постоянной тонической ЛГ-поддержки.
Желтое тело синтезирует эстрогены и в значительном количестве прогестерон, вызывает дальнейшее развитие желез и секреторные изменения в эндометрии (васкуляризация, накопление гликогена), что являются подготовительными процессами для имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Пик секреции прогестерона желтым телом имеет место около 8-го дня после пика ЛГ, что влияет на созревание секреторного эндометрия и супрессии роста фолликулов.
Каждый день лютеиновой фазы сопровождается определенными микроскопическими изменениями желез и стромы эндометрия. Имплантация обычно происходит на 22-23 день менструального цикла, совпадает с максимальной интрацеллюлярной апокринной секреторной активностью клеток эндометрия.
|
|
|
Если происходит фертилизация, развивающийся трофобласт начинает синтезировать хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — гликопротеин, подобный ЛГ, который обеспечивает поддержку функции желтого тела (развитие желтого тела беременности), т.е. стимулирует секрецию им эстрогенов и прогестерона, необходимую для поддержания эндометрия до развития плаценты и начала ее гормонпродуцирующей функции (8-10 нед гестации). Недостаточная функция желтого тела вызывает так называемый дефект лютеиновой фазы цикла (недостаточность лютеиновой фазы), что считается одной из возможных причин прерывания беременности на ранней стадии.
Если фертилизация, а следовательно и вызванный ею синтез ХГЧ не происходят, желтое тело дегенерирует (желтое тело менструации), уровне прогестерона и эстрогенов снижаются, гормональной поддержки эндометрия не происходит, в нем развиваются ишемические изменения и возникает менструация — отторжение функционального слоя эндометрия.
Пубертатный период сопровождается повышенной выработкой половых гормонов, что обусловливает сексуальное поведение.
|
|
|
