Отравленная атмосфера

Что, если не подействует питье?..

Что, если это яд?..

В. Шекспир. Ромео и Джульетта

Мы так отравим атмосферу в первом акте, что ни одному приличному человеку не захочется досматривать пьесу до конца.

Джеймс Уотсон о химиотерапии, 1977 г.

Еще в шестнадцатом веке знаменитый врач Парацельс как-то сказал, что любое лекарство, в сущности, — замаскированный яд. Раковая химиотерапия, обуреваемая яростным желанием изничтожить раковые клетки, выросла из обратной логики: каждый яд может оказаться замаскированным лекарством.

Четверть века спустя после газовой атаки на Ипр, 2 декабря 1933 года эскадрилья самолетов Люфтваффе совершила налет на группу американских кораблей в гавани близ южноитальянского городка Бари и обрушила на них град снарядов. В считанные минуты корабли охватило пламя. В трюме транспортного судна «Джон Харви» хранилось семьдесят тонн горчичного газа, однако команда корабля не знала, что за груз находится на борту. Когда «Джон Харви» взорвался, то же произошло и с его ядовитым грузом. Фактически союзники бомбардировали сами себя.

Налет немцев увенчался неожиданным и ужасающим успехом. Рыбаки и жители окрестностей Бари жаловались на долетающий с моря неприятный запах жженого чеснока и хрена. Из воды вытаскивали молодых американских моряков, перемазанных чем-то маслянистым, обезумевших от боли и ужаса, с распухшими глазами. Их поили чаем и закутывали в одеяла — тем самым усиливая воздействие ядовитого вещества на тело. Из шестисот семнадцати спасенных восемьдесят три умерли в первую же неделю. Газ стремительно распространялся по заливу, оставляя за собой гибельный шлейф. В последующие месяцы от отравления скончалось около тысячи человек.

«Инцидент в Бари», как его окрестили средства массовой информации, нанес огромный удар по политическому реноме союзников. Пострадавших военнослужащих быстро перевезли в Штаты, а на место происшествия тайно хлынул поток медицинских экспертов, чтобы провести вскрытие погибших гражданских лиц. Вскрытия подтвердили то же самое, что когда-то отметили Крумбхаары: у мужчин и женщин, переживших саму бомбежку, но скончавшихся от последствий отравления, практически отсутствовали лейкоциты в крови, а костный мозг оказался иссушен и истощен. Газ специфически поражал клетки костного мозга — гротескной молекулярной пародией лекарственных препаратов Эрлиха.

Инцидент в Бари подстегнул лихорадочные попытки исследовать природу военных газов и их воздействия на солдат. Для этого было создано специальное секретное подразделение под названием «Химическая часть», входящее в Управление научных исследований и разработок — правительственного органа, действующего на нужды военного времени. Правительство в срочном порядке заключало контракты на исследование различных токсичных компонентов с научно-исследовательскими институтами и лабораториями ГИТА. Азотистый иприт достался Луису Гудману и Альфреду Гилману из Йельского университета.

Гудмана и Гилмана не интересовали «кожно-нарывные» свойства горчичного газа — его способность обжигать кожу и слизистые оболочки. Их заворожил эффект Крумбхааров — способность газа уничтожать лейкоциты. А нельзя ли воспользоваться этим эффектом — или каким-нибудь его более чахлым собратом — для того, чтобы контролируемо, в больничных условиях, крохотными, тщательно отмеренными дозами выбирать злокачественные клетки крови?

Для проверки этой концепции Гилман и Гудман начали исследования на животных. Выяснилось, что если вводить кроликам и мышам иприт внутривенно, он вызывает почти полное исчезновение нормальных лейкоцитов крови и костного мозга, не производя притом никаких неприятных кожно-нарывных последствий — то есть эти фармакологические эффекты не связаны между собой. Ободренные Гилман и Гудман перешли к исследованиям на людях, сосредоточившись на лимфомах — раках лимфатических желез. В 1942 году они убедили торакального хирурга Густава Линдскога испробовать на страдающем от лимфомы сорокавосьмилетнем нью-йоркском ювелире десять последовательных доз иприта внутривенно. Это был всего лишь единичный эксперимент — однако он сработал. У людей, как и у мышей, лекарство вызывало чудодейственную ремиссию. Распухшие железы исчезли. Врачи описали этот феномен как неведомое «размягчение» рака — будто неожиданно растаял жесткий раковый панцирь, столь образно описанный Галеном почти две тысячи лет назад.

Однако за ремиссиями неизбежно следовали рецидивы. Размягчившиеся опухоли снова отвердевали и появлялись на прежнем месте — точно так же, как фарберовские лейкемии, на время исчезнув, возвращались с новой яростью. Во время войны Гудмана и Гилмана связывали соображения секретности, но в 1946 году они опубликовали свои наблюдения за несколько месяцев до появления в прессе статьи Фарбера об антифолатах.

* * *

Всего в нескольких сотнях миль от Йеля, в нью-йоркских лабораториях компании «Берроуз Уэлком», биохимик Джордж Хитчингс также обратился к методу Эрлиха в попытке найти молекулы, обладающие специфическим сродством к раковым клеткам. Вдохновленный антифолатами Йеллы Суббарао, Хитчингс сосредоточился на синтезе обманных молекул, убивающих клетки, с которыми связываются. Первыми его мишенями стали предшественники ДНК и РНК. Академическая общественность презрительно восприняла подход Хитчингса, окрестив его «рыбалкой наугад». «Ученые из академических кругов избегали подобных затей, — вспоминал один из коллег Хитчингса. — Они утверждали, что любые попытки химиотерапии преждевременны в отсутствие базовых знаний о биохимии, физиологии и фармакологии. По правде говоря, после трудов Эрлиха к этой области медицины никто не притрагивался в течение тридцати пяти лет».

К 1944 году рыбалке Хитчингса еще только предстояло принести хотя бы одну химическую рыбку. Чашки Петри с бактериальными посевами громоздились вокруг него, точно кадки в заплесневелом, пришедшем в запустение саду — без малейшего намека на вожделенное лекарство. Доверившись интуиции, он нанял молодую помощницу по имени Гертруда Элайон, чье будущее казалось еще более неопределенным, чем будущее самого Хитчингса. Дочь литовского иммигранта, от рождения наделенная острым умом ученого, жаждой знания и интересом к химии, в 1941 году Элайон получила степень магистра по химии в Нью-Йоркском университете, днем преподавая химию старшеклассникам, а научной работой для диплома занимаясь ночью и по выходным. Несмотря на весь свой талант, энтузиазм и образование, она так и не смогла найти работу в академической лаборатории. Разочарованная постоянными отказами, Труди Элайон устроилась контролером качества в супермаркет и работала в пищевой лаборатории, где проверяла кислотность маринованных огурцов и цвет яичных желтков, идущих на приготовление майонеза, даже не догадываясь, что в скором времени станет известнейшим химиком и лауреатом Нобелевской премии.

Спасенная от прозябания Гертруда Элайон с энтузиазмом погрузилась в мир синтетической химии. Подобно Хитчингсу, она начала с поисков препаратов, которые останавливали бы размножение бактерий, ингибируя ДНК, — однако вскоре добавила свой собственный стратегический подход. Вместо того чтобы перелопачивать целые груды неизвестных химических соединений, Элайон сфокусировалась на одном классе веществ, называемых пуринами. Пурины — это циклические молекулы с основой из шести атомов углерода. К тому времени уже было известно, что они участвуют в строительстве ДНК. Элайон решила, что стоит попробовать добавить к каждому из шести атомов углерода какую-либо боковую цепь, тем самым получая дюжины новых вариантов пуринов.

Собранная Элайон коллекция новых молекул напоминала причудливую карусель с диковинными зверями. Одна молекула — 2, 6-диаминопурин — даже в мельчайших дозах была чрезвычайно токсична. Другая молекула пахла как чеснок, только в тысячу раз сильнее. Многие оказывались нестабильны или бесполезны — или и то, и другое сразу. Однако в 1951 году Элайон удалось найти вариант, получивший название 6-меркаптопурин, или 6-МП.

Препарат 6-МП плохо проявил себя в предварительных испытаниях на животных — лекарство оказалось неожиданно токсично для собак — и был почти заброшен, однако успехи горчичного газа в уничтожении раковых клеток придали первым химиотерапевтам уверенности. В 1948 году Корнелиус «Дасти» Роудс, бывший армейский офицер, ушел с поста главы Химической части и стал директором Мемориальной больницы (и принадлежащего ей исследовательского института), тем самым скрепив связь между химическими боями на полях сражений и в человеческом организме. Заинтригованный способностью отравляющих веществ убивать рак, Роудс активно сотрудничал с лабораторией Хитчингса и Элайон в «Берроуз Уэлком». Наконец после многомесячных испытаний на клетках в чашках Петри 6-МП был готов к проверке на настоящих больных.

Первой мишенью нового лекарства, что вполне предсказуемо, стал острый лимфобластный лейкоз — редкое заболевание, на тот момент занимавшее умы онкологов. В начале 1950 годов врачи-клиницисты Джозеф Бурченал и Мэри Лоис Мерфи начали клинические испытания по лечению детей с ОЛЛ 6-меркаптопурином.

Исследователей потрясла скорость ремиссий, вызываемых препаратом: лейкозные клетки гибли и исчезали из костного мозга и крови порой уже через несколько дней после начала лечения. Однако, подобно бостонским ремиссиям, эти улучшения тоже оказывались удручающе краткосрочными — всего несколько недель. Как и в случае антифолатов, это было еще не излечение, а лишь проблеск надежды на то, что оно возможно.