Гонки Черной Королевы

— У нас там, дома, — сказала Алиса, — всегда бывает по-другому. Если бежишь, то непременно окажешься в другом месте.

— Ну и медленная тамошняя ваша страна! — пренебрежительно бросила Королева. — У нас приходится нестись из последних сил, чтобы лишь удержаться на месте! А уж коли желаешь сдвинуться, то лети в два раза быстрее!

Льюис Кэрролл. Алиса в Зазеркалье [46]

В августе 2000 года Джерри Мейфилд, сорокаоднолетний полицейский из Луизианы, заболевший ХМЛ, начал лечение гливеком. Сперва у него наблюдался быстрый ответ: доля лейкемических клеток в костном мозге за полгода уменьшилась, кровь нормализовалась, симптомы исчезли. Он чувствовал себя возрожденным — «новым человеком с новым лекарством». Однако в его случае эффект оказался недолог. Зимой 2003 года болезнь перестала реагировать на лечение. Моше Талпаз, онколог, лечивший Мейфилда в Хьюстоне, увеличил дозу гливека, а потом вновь повысил ее, надеясь обогнать лейкемию. В октябре того же года болезнь перестала отвечать на лечение, лейкозные клетки наводнили костный мозг и кровь, прочно обосновались в селезенке. Рак Мейфилда приобрел устойчивость к целевой терапии.

Шел пятый год испытаний гливека, и за это время Талпаз и Сойерс видели несколько подобных случаев. Подавляющее количество больных ХМЛ, принимающих гливек, оставались в долгой и устойчивой ремиссии, не требующей иного лечения. В редких случаях у какого-нибудь пациента лейкоз прекращал отвечать на гливек, так что болезнь, устойчивая к лечению, вспыхивала с новой силой. Сойерс, лишь недавно вступивший в мир целевой терапии, срочно погрузился в молекулярный мир, стоящий за этой терапией: как раковая клетка приобретает устойчивость к лекарству, блокирующему действие ее главного онкогена?

В эпоху нецелевой терапии было известно, что раковые клетки способны приобретать лекарственную устойчивость за счет множества затейливых механизмов. В некоторых клетках происходили мутации, активирующие молекулярные насосы. В нормальной клетке эти насосы выводят яды естественного происхождения и отходы жизнедеятельности. Раковые же клетки, мутируя, обретали способность выводить лекарства, а потому не поддавались химиотерапии и беспрепятственно продолжали размножаться. В других клетках происходила активация белков, уничтожающих или нейтрализующих лекарства. Третьи раковые клетки спасались тем, что мигрировали в те части организма, куда нет доступа лекарствам, — так лимфобластный лейкоз вспыхивает в мозгу.

Сойерс обнаружил, что клетки ХМЛ обретают устойчивость к гливеку за счет еще более причудливого механизма: в них происходит мутация, специфически изменяющая структуру Bcr-abl  таким образом, что кодируемый этим геном белок по-прежнему вызывает лейкоз, но не связывается с лекарством. В обычных условиях гливек проскальзывает в узкую щель в центре белка Bcr-abl, «подобно стреле, пронзающей сердце», по образному сравнению одного химика. Мутация Bcr-abl меняет молекулярное «сердце» белка Bcr-abl  таким образом, что лекарство уже не проникает в щель и теряет эффективность. В случае Мейфилда одно-единственное изменение в структуре белка Bcr-abl вызвало возвращение лейкемии. Чтобы спастись от целевой терапии, рак изменил мишень.

Для Сойерса эти наблюдения значили одно: для преодоления устойчивости к гливеку второе поколение лекарств требует совершенно иного подхода. Увеличивать дозу гливека или изобретать структурно близкий аналог было совершенно бессмысленно. Поскольку мутация меняет структуру Bcr-abl, лекарство второго поколения должно блокировать действие белка иным, независимым механизмом, дающим доступ к стратегически важной центральной щели с другой стороны.

В 2005 году в сотрудничестве с химиками из фармацевтической компании «Бристол-Майерс Сквибб» команда Сойерса создала еще один ингибитор киназы, нацеленный на устойчивую к гливеку мутацию Bcr-abl. Как и предсказывалось, новое лекарство, дазатиниб, не было структурным аналогом гливека — оно достигало «сердца» Bcr-abl через другую трещину на поверхности белка. Когда Сойерс и Талпаз испытали дазатиниб на пациентах с устойчивостью к гливеку, результат оказался превосходен: лейкозные клетки снова исчезли. Лейкемия Мейфилда, совершенно устойчивая к гливеку, снова ушла в ремиссию в 2005 году. Кровь нормализовалась. Лейкозные клетки постепенно пропали из костного мозга. В 2009 году Мейфилд все еще находился в ремиссии, но теперь уже принимал дазатиниб.

Выходит, даже целевая терапия — игра в кошки-мышки. Можно бесконечно стрелять по ахиллесовой пяте рака, но болезнь изменяет эту пяту, переключается с одного слабого места на другое. Мы увязли в постоянной битве с изменчивым противником. Если клетки ХМЛ перестали реагировать на гливек, остановить их может только совсем иной молекулярный вариант лекарства, а когда они перерастут и новый препарат, потребуются лекарства следующего поколения.

Стоит хотя бы на миг ослабить бдительность — и битва будет проиграна. В «Зазеркалье» Льюиса Кэрролла мир так быстро ускользает из-под ног, что, по словам Черной Королевы, приходится бежать, чтобы остаться на месте. Таково и наше предсказание о будущем онкологии: придется бежать со всех ног для того, чтобы остаться на месте.

За десять лет, прошедших после открытия гливека, Национальный институт онкологии внес в свои списки двадцать четыре новых лекарства, предназначенных для целевой терапии. Еще десятки препаратов находятся в стадии разработки. Эти двадцать четыре лекарства продемонстрировали свою эффективность в лечении рака легких, молочной железы, толстой кишки и простаты, в борьбе с саркомами, лимфомами и лейкозами. Одни из них, как дазатиниб, напрямую блокируют действие продукта онкогена. Другие целят в активируемые онкогенами сигнальные пути — один из «отличительных признаков рака», указанный Вайнбергом. Препарат авастин нарушает опухолевый ангиогенез, лишая раковые клетки способности индуцировать рост кровеносных сосудов. Бортезомиб (велкейд) блокирует внутренние механизмы избавления от продуктов жизнедеятельности для белков, повышенно активных в раковых клетках.

Из всех видов рака наиболее ярко воплощает в себе результат новых целевых терапий множественная миелома, рак клеток иммунной системы. В 1980-е годы множественную миелому лечили высокодозной химиотерапией — токсичными средствами, которые губили пациента почти так же быстро, как и сам рак. За последние десять лет для лечения миеломы было разработано три новых средства — велкейд, талидомид и ревлимид, — нарушающие сигнальные пути, активированные в клетках миеломы. На сегодняшний день лечение множественной миеломы состоит в сочетании этих лекарств со стандартной химиотерапией, переключение с одного лекарства на другое в случае новых рецидивов, а потом очередную смену лекарств, когда болезнь возобновится. Нет единственного лекарства или метода лечения, которые бы окончательно вылечили миелому, — как и прежде, она остается смертельным заболеванием. Однако, как и в случае с ХМЛ, игра с раком в кошки-мышки продлила выживаемость больных миеломой — причем в некоторых случаях очень значительно. В 1971 году около половины пациентов, у которых была диагностирована множественная миелома, умирало в течение двух лет после постановки диагноза. Вторая половина умирала в течение десяти лет. Больше половины всех больных миеломой, прошедших лечение в 2008 году при помощи постоянной смены препаратов, будут живы через пять лет после постановки диагноза. Если эта тенденция продолжится, то вторая половина больных проживет значительно больше десяти лет.

В 2005 году один больной, у которого была диагностирована множественная миелома, спросил меня, проживет ли он несколько месяцев, оставшихся до школьного выпускного вечера своей дочери. В 2009 году дочь получала институтский диплом, и мой пациент гордо присутствовал на церемонии вручения — сидя в инвалидном кресле, которое не имело никакого отношения к миеломе: он неудачно упал, тренируя бейсбольную команду младшего сына.

В широком смысле синдром Черной Королевы — необходимость бежать, чтобы остаться на месте, — применим к любому аспекту борьбы с раком, включая скринирование и профилактику. В начале зимы 2007 года я посетил исследовательский центр, расположенный в городе Фрамингем, штат Массачусетс, где проводится новаторский эксперимент по профилактике раковых заболеваний. Невыразительный городок, зимой скованный цепью замерзших озер, Фрамингем навсегда вошел в историю медицины. Здесь в 1948 году эпидемиологи выделили группу из пяти тысяч мужчин и женщин и год за годом во всех подробностях документировали их поведение, привычки, взаимоотношения и болезни, создав бесценный корпус сведений, на котором основывались сотни эпидемиологических исследований. Знаменитая английская писательница Агата Кристи часто использовала выдуманный ею городок Сент-Мэри-Мид как микрокосм, человечество в миниатюре. Фрамингем стал точно таким же микрокосмом для американских эпидемиологов. Исследуемая группа жила, размножалась, старела и умирала под пристальным взглядом исследователей, обеспечивая необычайно редкую в истории науки возможность наблюдать естественный ход жизни, болезни и смерти.

Данные Фрамингемского исследования породили огромное количество работ о рисках возникновения тех или иных заболеваний. Именно здесь формально подтвердили связь холестерина с сердечными заболеваниями, равно как и связь повышенного давления с инсультом. Совсем недавно здесь же произошла концептуальная трансформация эпидемиологического мышления. Как правило, эпидемиологи измеряют факторы риска для хронических неинфекционных заболеваний, изучая поведение отдельных людей. Однако в последнее время они задались вопросом: а что, если подлинные факторы риска скрыты не в поведении отдельных личностей, а в социальных взаимодействиях, социальных сетях?

В мае 2008 года два гарвардских эпидемиолога, Николас Кристакис и Джеймс Фаулер, задали себе этот вопрос, изучая динамику сигаретокурения. Сперва Фаулер и Кристакис создали схему всех возможных взаимоотношений во Фрамингеме — друзья, соседи, родственники, братья и сестры, бывшие жены, дяди и тети, — представив ее в виде сложнопереплетенной сети. Абстрактное изучение этой схемы подтвердило многие интуитивно понятные и знакомые закономерности. В эпицентре таких сетей стоят несколько ключевых фигур, отдельные мужчины и женщины, связанные друг с другом множеством разнообразных отношений. Другие же люди, «одиночки», напротив, остаются на периферии сети, связанные с остальными мимолетными и редкими контактами.

Наложив на эти схемы данные о курении и проследив закономерности на протяжении нескольких десятилетий, эпидемиологи обнаружили удивительный феномен: схемы взаимоотношений предсказывали динамику курения гораздо надежнее и вернее, чем любые другие параметры. Вся социальная сеть прекратила курить слаженно, как будто вдруг взяли и выключили ток в электрической сети. Семьи, вместе обедавшие, вместе и переставали курить. Когда эту привычку бросали «ключевые фигуры», стоящие на переплетении многих линий, вслед за ними постепенно переставали курить и окружающие. В результате курение мало-помалу отступило на периферию социальной сети, к «одиночкам», которые все так же попыхивали сигаретами в дальних и уединенных уголках города.

Работа по изучению связи между социальными сетями и курением, на мой взгляд, представляет собой серьезный вызов упрощенной модели профилактики рака. Согласно этому исследованию, курение вплетено в ДНК нашего общества так же естественно и густо, как онкогены вплетены в наш генетический материал. Эпидемия курения распространялась подобно метастазам — из одного пораженного участка в другой. Солдаты принесли курение в послевоенную Европу; уже закурившие женщины убеждали других тоже начать; табачная индустрия, почуяв богатые возможности, рекламировала сигареты как разновидность социального «клея», соединяющего одиночек в общее целое. Таким образом, в курение изначально заложена склонность давать метастазы. Если целая социальная сеть перестала курить, словно ее вдруг выключили, то, значит, и обратно включиться она может с такой же легкостью. Разрежьте нити, что связывают некурящих жителей Фрамингема (или, того хуже, создайте заметную социальную сеть сторонников курения), — и все общество изменится с такой же скоростью.

Таким образом, даже самые успешные стратегии профилактики рака могут внезапно провалиться. Перестав двигаться даже ненадолго, Черная Королева не в силах остаться на прежнем месте — мир стремительно уходит у нее из-под ног. То же и с профилактикой рака: как только антитабачные кампании утрачивают свою эффективность и убедительность — как недавно и произошло среди подростков в Америке и Азии, — курение возвращается прежней чумой. Метастазы социального поведения крадутся из центра к периферии социальных сетей. Несомненно, за этим последуют и мини-эпидемии онкологических заболеваний, связанных с курением.

Так же нестабильно и положение дел с канцерогенами. Мы неустанно играем с химией: научившись выделять и очищать всевозможные молекулы, проводить реакции между ними, получать новые, удивительные вещества, мы раскрутили вокруг себя новую химическую вселенную. Наши тела, наши клетки, наши гены вновь и вновь подвергаются воздействию потока постоянно меняющихся молекул — пестицидов, фармацевтических препаратов, пластмасс, косметических средств, эстрогенов, пищевых продуктов, гормонов — и новых разновидностей физических импульсов: радиации и электромагнитного излучения. Некоторые из этих факторов неизбежно окажутся канцерогенами. Мы не можем отказаться от нового мира, а значит, наша задача состоит в том, чтобы бдительно просеивать все новое, учиться отличать канцерогены от невинных полезных новшеств.

Тут легче сказать, чем сделать. В 2004 году волна предварительных научных отчетов заставила предположить, что мобильные телефоны генерируют радиоволны, вызывающие опасную разновидность рака мозга — глиому. Глиомы появлялись с той же стороны головы, с которой обычно держали телефон, что лишь усиливало гипотезу. В средствах массовой информации поднялась паника. Явилось ли использование мобильных телефонов и возникновение глиомы ложным, случайным совпадением общей привычки и редкого заболевания, или же эпидемиологи просмотрели очередные «капроновые чулки» эры технического прогресса?

В 2004 году британские ученые начали масштабное исследование, призванное подтвердить эти зловещие выводы. Исследование сравнивало «случаи» (пациентов с глиомами) и «контроль» (людей, не больных глиомами) по параметру использования мобильного телефона. Результаты исследования, обнародованные в 2006 году, казалось, подтверждали увеличение риска правосторонней опухоли мозга у пациентов, державших телефон у правого уха. Однако при более детальной оценке данных исследования возникла другая удивительная закономерность: привычка держать телефон у правого уха уменьшала риск образования левосторонней опухоли. Простейшим объяснением этого феномена была так называемая ошибка памяти: пациенты с диагностированной опухолью невольно преувеличивали использование телефона с той же стороны, избирательно забывая, что у другого уха они его тоже держали. Когда авторы исследования сделали поправку на эту ошибку, никакой связи между глиомами и мобильным телефоном выявить не удалось. Специалисты по профилактике рака и подростки, не мыслящие жизни без телефона, бурно возликовали — но лишь на краткий срок: ко времени окончания исследования рынок затопила волна телефонов новой модели, так что даже отрицательные результаты снова стали сомнительны.

История с мобильными телефонами — отрезвляющее напоминание о том, что при оценке любого канцерогена нельзя отступать от строгих стандартов. Панике поддаться легко, а вот выявить истинный канцероген, оценить величину риска при рациональных его дозах и рациональном применении, уменьшить подверженность людей этому канцерогену путем научных и законодательных мер — сохранять наследие Персиваля Потта — куда как сложнее.

«Рак пограничной эпохи, — говорил онколог Гарольд Бурштейн, — обитает между обществом и наукой». Таким образом, перед нами встает не одна главная проблема, а сразу две. Первая, «биологическая проблема» рака, включает в себя «необходимость фантастического подъема научного знания… победы над древней и страшной болезнью». Но вторая, «социальная проблема», стоит не менее остро: она требует от нас противостоять нашим привычкам, ритуалам и моделям поведения, лежащим в самом центре нашего общества и связанным с тем, что мы едим и пьем, что производим и чем окружаем себя, когда предпочитаем заводить детей и как стареем.