Патогенез отравлений хлорорганическими углеводородами

Особенностью хлорированных углеводородов является то, что при любых путях поступления, особенно ингаляционном, хлорированные углеводороды быстро всасываются в кровь. Через 6 ч 70% яда уже не определяется в кровяном русле, он фиксируется в тканях.

Распределяются хлорированные углеводороды в организме неравномерно, накопление токсикантов происходит в тканях, богатых липидами (мозг, надпочечники, подкожная жировая клетчатка, сальник, печень, почки и др.). Максимальную концентрацию токсиканта в печени наблюдают в течение 24 ч.

Биотрансформация хлорированных углеводородов происходит преимущественно в печени и осуществляется за счет функционирования монооксигеназных систем гладкого эндоплазматического ретикулума и сопряженных с ними реакций конъюгации, в основном с восстановленным глутатионом. При приеме высоких доз хлорированных углеводородов запасы глутатиона быстро истощаются.

Общей закономерностью является образование в процессе биотрансформации водорастворимых продуктов, которые в дальнейшем выделяются с мочой. Неизмененные фракции ксенобиотиков экскретируются преимущественно через легкие и желудочно-кишечный тракт.

Хлорированные углеводороды реализуют свой токсический потенциал различными механизмами в различных органах-мишенях. Упрощенно эти механизмы могут подразделяться на непосредственное действие исходного вещества на органы-мишени (неспецифическое, неэлектролитное действие) и действие молекул, возникших в ходе биотрансформации (специфическое действие).

Неспецифическое действие свойственно всем представителям этой группы и обусловлено действием целой молекулы вещества, которое реализуется благодаря липофильным свойствам ксенобиотиков. Эти свойства определяют наркотическое действие яда, снижение сократительной способности миокарда, гемолиз. Причиной расстройства сердечной деятельности может быть не только прямое токсическое действие, но и повышение чувствительности к адреналину и норадреналину. При отравлении веществами с преимущественно неэлектролитным действием (из рассматриваемых здесь к ним относится трихлорэтилен) на первое место в патогенезе и клинической картине интоксикации выходят нарушения функции ЦНС, сердечно-сосудистой системы и внешнего дыхания. Поражения почек и печени наблюдаются редко.

Специфическое (электролитное) действие ядов связано с токсификацией (летальным распадом) исходных соединений в процессе биотрансформации с образованием более токсичных водорастворимых продуктов. Так, четыреххлористый углерод в клетках печени под действием ферментативных систем эндоплазматического ретикулума (при участии цитохрома Р-450) подвергается восстановительному дехлорированию с образованием свободных радикалов, из которых самой высокой активностью обладает трихлорметильный радикал. Последний обладает не только прямым повреждающим свойством, но и стимулирует перекисное окисление липидов, нарушая тем самым структуру и функцию мембран. Кроме того, при окислительном распаде ЧХУ образуется фосген, обладающий алкилирующими свойствами.

При биотрансформации трихлорэтилена также образуются продукты, обладающие более высокой токсичностью — три- и дихлоруксусные кислоты, оксиацетилэтаноламин, а возможно, и трихлорэтиленоксид, оказывающий алкилирующее действие.

Токсическое действие дихлорэтана связано также с продуктами его биотрансформации. Так, в процессе дехлорирования образуется 1-хлорэтанол, который при участии алкоголь- и альдегиддегидрогеназы окисляется до хлорацетоальдегида и монохлоруксусной кислоты. Естественный путь детоксикации дихлорэтана в организме, как и других рассматриваемых углеводородов, — это реакция с восстановленным глутатионом в печени; в результате образуются малотоксичные меркаптуровые кислоты, однако один из промежуточных продуктов — полуиприт — способен оказывать алкилирующее действие. Метаболиты дихлорэтана обладают высокой активностью и, вступая во взаимодействие с сульфгидрильными группами ферментов, нарушают их структуру и функцию. Наибольшей токсичностью обладает, по-видимому, монохлоруксусная кислота, которая, блокируя акониттрансферазу, дезорганизует работу цикла трикарбоновых кислот.

Токсичные метаболиты хлорорганических соединений путем алкилирования и (или) стимуляции перекисного окисления липидов повреждают плазматические и внутриклеточные мембраны и запускают, судя по всему, кальциевый механизм гибели клеток. Внутриклеточное накопление кальция блокирует митохондриальное окислительное фосфорилирование, дестабилизирует лизосомальные мембраны, активирует находящиеся в лизосомах эндопротеазы, обладающие аутопротеолитическими свойствами. Следствием этих изменений, а также расстройств липидного обмена (увеличение количества липидов, поступающих в клетку, и угнетение их выведения), являются дистрофические (преимущественно жировая дистрофия) и некротические поражения клеток.

Указанные механизмы (неэлектролитное и электролитное действие токсиканта) являются первичными, реализующимися уже в токсикогенной стадии интоксикации. Они вызывают изменения в различных органах и тканях, приводят к серьезным расстройствам гомеостаза (метаболическому ацидозу, водно-электролитным, гемокоагуляционным сдвигам и т.д.), формированию ряда вторичных синдромов (центральных и аспирационно-обтурационных нарушений дыхания, острой недостаточности паренхиматозных органов и т.д.).

Важное место в патогенезе интоксикации хлорорганическими соединениями занимают расстройства гемодинамики, особенно экзотоксический шок, — следствие резкого увеличения проницаемости сосудистой стенки с выходом жидкой части крови в интерстиций, развитием истинной гиповолемии, централизацией кровообращения, периферической вазоконстрикцией, гемоконцентрацией, агрегацией форменных элементов, значительными нарушениями микроциркуляции, углубляющими гипоксию тканей и нарушения гомеостаза.

Описанные выше нарушения на определенном этапе формирования экзотоксического шока приводят к выраженным изменениям реологических свойств крови с развитием в дальнейшем коагулопатии потребления (ДВС-синдрома).

В соматогенной стадии интоксикации главное место занимают поражения паренхиматозных органов — печени и почек. Дистрофические и некротические изменения в клетках этих органов сопровождаются нарушением всех основных функций печени — синтетической, детоксикационной, регулирующей все основные виды межуточного обмена, и почек — выделения воды, электролитов, азотистых шлаков, регуляции гемопоэза, артериального давления. Эти метаболические нарушения, а также продукты деструкции собственно паренхиматозных органов являются основой формирования вторичной эндогенной интоксикации, нередко с проявлениями полиорганной недостаточности, которая сама по себе приводит к нарастанию дегенеративно-дистрофических изменений в тканях, способствует развитию осложнений, в том числе инфекционных.