Механизм действия и патогенез поражения

ФОВ могут поступать в организм через рот, кожу, дыхательные пути, слизистые оболочки глаз. При поступлении через рот всасывание их начинается уже в полости рта и продолжается в желудке и тонком кишечнике. Препараты быстро проникают в кровоток, через гематопаренхиматозный и гематоэнцефалический барьер во все органы и ткани, где равномерно распределяются. Наиболее высокие концентрации наблюдаются в почках, печени, легких, кишечнике.

Фосфорорганические ОВ, как и другие фосфорорганические соединения (инсектициды), относятся к антихолинэстеразным ядам. Действие их на организм объясняется способностью угнетать (ингибировать) ацетилхолинэстеразу и нарушать гидролиз ацетилхолина, осуществляющего передачу нервного импульса в холинэргических синапсах. Синапсом называют область (место) контакта окончания нервного волокна с другим нейроном (межнейронные синапсы) или с органом (концевые синапсы). Синапсы обеспечивают передачу нервного импульса на другой нейрон или орган, причем только в одном направлении (по нервному волокну импульсы могут идти в любом направлении). Согласно биохимической теории, передача нервного импульса в синапсах происходит посредством медиаторов (переносчиков, посредников). В холинэргических нейронах медиатором служит ацетилхолин, в адренэргических – норадреналин. Синапс представляет собой весьма сложное микроскопическое образование, в котором электронной микроскопией установлены: концевое утолще­ние нерва, вакуоли, содержащие связанный ацетилхолин, пресинаптическая мембрана с утолщениями и отверстиями, синаптическая щель шириной 20-50 нм и постсинаптическая мембрана, с которой неразрывно связаны холинорецепторы (холинореактивные системы). В состоянии покоя ацетилхолин находится в связанном состоянии, постсинаптическая мембрана - в состоянии электрической поляризации: внутри клетки содержится больше отрицательно заряженных анионов, снаружи - положительно заряженных ионов натрия и калия, создается мембранный потенциал покоя около 50-90 мВ. Когда нервный импульс достигает синапса, под влиянием тока ионов кальция ацетилхолин высвобождается из вакуолей в виде отдельных порций («квантов») и выходит в синаптическую щель, где он сразу же вступает во взаимодействие с холинорецептором постсинаптической мембраны, передавая импульс на другой нейрон или на эффекторный орган, и обеспечивает выполнение определенных функций органа (например, быстрое сокращение поперечнополосатых мышц или медленное сокращение гладкой мускулатуры). При этом одновременно происходит деполяризация постсинаптической мембраны вследствие повышения ее проницаемости и диффузии ионов натрия внутрь. После передачи импульса ацетилхолин почти мгновенно (за 0,002 сек) гидролизуется под действием фермента ацетилхолинэстеразы, одновременно происходит поляризация мембраны за счет выхода ионов натрия под действием «натриевого насоса» и готовность синапса к проведению следующего импульса.

Ацетилхолин синтезируется в пресинаптическом окончании путем переноса ацетильной группы ацетилкоэнзима-А на холин с помощью фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилазы) при участии АТФ:

Холинэстераза — фермент, содержащийся в организме всех животных, птиц, рыб, насекомых, имеющих нервную систему. В зависимости от вида субстрата, на который действует фермент, различают три вида холинэстераз: ацетилхолинэстераза (АХЭ), которая гидролизует ацетилхолин (и ацетилбетаметилхолин); бутирилхолинэстераза (БуХЭ), которая, кроме ацетилхолина, гидролизует бутирилхолин, и бензоилхолинэстераза (БеХЭ), которая гидролизует бензоилхолин. Ацетилхолинэстераза содер­жится во всех отделах нервной системы и эритроцитах, именно она гидролизует ацетилхолин в синапсах (раньше ее называли истинной холинэстеразой). БуХЭ и БеХЭ содержатся в сыворот­ке крови, печени, почках; они, видимо, играют защитную роль в каких-то особых случаях.

Холинэстераза — фермент белковой природы, не содержащий простатической группы. Установлено, что на ее активном центре имеются два активных участка: анионный и эстеразный. Анионный отрицательно заряженный участок образован СОО-радикалом, притягивает положительно заряженную головку ацетилхолина. Эстеразный участок имеет более сложную структуру, образован гидроксилом аминокислоты серина и имидазольным кольцом гистидина (акцептором и донором протона), обеспечивает связь со сложноэфирной группой ацетилхолина и ее разложение.

Холинорецепторы представляют собой белковолипидные комплексы, реагирующие с ацетилхолином, воспринимающие нервный импульс и передающие действие на следующий нейрон или эфферентный орган. Предполагают, что в холинорецепторах, как и в холинэстеразе, имеется два активных центра: анионный, притягивающий положительно заряженную головку ацетилхолина, и эстерофильный, реагирующий со сложноэфирной связью ацетилхолина (но не разлагающий ее). При этом наступают изменения холинорецептора и постсинаптической мембраны, деполяризация ее вследствие выхода ионов калия и проникновения ионов натрия.

Фармакологическими методами установлено два вида холинорецепторов; М- и Н-холинорецепторы. Мускариночувствительные М-холинорецепторы находятся в синапсах центральной нервной системы, постганглионарных нервных окончаниях парасимпатической нервной системы и симпатических нервных окончаниях потовых желез, они чувствительны к мускарину, блокируются холинолитиками (атропином и др.). Никотиночувствительные Н-холинорецепторы содержатся в парасимпатических и симпатических ганглиях, где они возбуждаются малыми дозами никотина и угнетаются большими дозами никотина и ганглиоблокаторами, а также в мионевральных синапсах и поперечнополосатой мускулатуре, возбуждаются никотином, блокируются кураре, и в центральной нервной системе, где они блокируются пентафеном.

Антихолинэстеразная теория механизма действия ФОВ. Механизм действия ФОВ и ФОС очень сложен и многообразен, но основным его действием является нарушение обмена ацетилхолина, который касается синтеза, накопления, гидролиза ацетилхолина, а так же воздействие его на холинореактивные структуры. Наибольшее значение в механизме действия ФОВ придают антихолинэстеразной теории действия. Ведущим звеном в поражении ФОВ и механизме их действия на биологические структуры является нарушение каталитической функции ферментов холинэстераз, антихолинэстеразное действие. ФОВ обладают высокой избирательностью к холинэстеразе и присоединяясь к её активным центрам инактивируют фермент, после чего она теряет способность гидролизовать ацетилхолин. При взаимодействии холинэстеразы с ФОВ образуется фосфорилированный фермент, неспособный реагировать с молекулами ацетилхолина и утративший основную каталитическую функцию. Ацетилхолин накапливается в синапсах, вызывая возбуждение (перевозбуждение) холинореактивных структур организма и под влиянием нервных импульсов, вызывает деполяризацию мембран, изменение их проницаемости, перераспределение ионов калия и натрия, которые участвуют в передаче нервного возбуждения. Вследствие этого возникает расстройство обмена ацетилхолина, выражающееся в характерных изменениях в ЦНС, вегетативной нервной системе, а также нарушение деятельности внутренних органов и скелетной мускулатуры. Взаимодействие ФОВ с холинэстеразой является сложной многоступенчатой реакцией. Из первичных биохимических реакций, лежащих в основе механизма токсического действия ФОВ, наиболее важную роль играет инактивация холинэстеразы – фермента, гидролизующего ацетилхолин, который распадается при этом на холин и уксусную кислоту. Чем выше токсичность вещества, тем более значительно подавляется активность холинэстеразы. При смертельных поражениях наблюдается почти 100 % угнетение фермента, при средней степени – до 80 %, при легкой – активность холинэстеразы снижается на 20 – 30 %.

Вторым механизмом действия ФОВ является прямое возбуждающее действие на холинэргические системы организма. Сродство ФОВ к холинорецепторам связано со структурной близостью холинэстеразы и холинорецепторов. Этим объясняется, что тяжесть клиники не всегда строго параллельна степени подавления холинэстеразы. ФОВ также угнетает и другие виды эстераз, в т.ч. бутирилхолинэстеразу, бензоилхолинэстеразу, псевдохолинэстеразу сыворотки крови и печени, протеазы (трипсин, химотрипсин), фосфатазы, влияющие на гликолиз в мышечной ткани, что ведет к значительным обменным нарушениям.

Третьим механизмом действия ФОВ является их способность сенсибилизировать холинорецепторы по отношению к собственному ацетилхолину, что объясняет, по – видимому, рецидивы клиники поражения через много дней после контакта с ФОВ, когда они в организме давно нейтрализованы.

Четвертым механизмом действия ФОВ является ускоренное высвобождение ацетилхолина из синаптических пузырьков, повышение его концентрации на пресинаптической мембране.

Патофизиологические эффекты накопления ацетилхолина. Накопление ацетилхолина вследствие угнетения ацетилхолинэстеразы приводит к перевозбуждению М- и Н-холинореактивных систем на периферии и в центральной нервной системе. Перевозбуждение М-холинорецепторов обозначается как мускариноподобное действие, которое клинически выражается как перевозбуждение парасимпатической нервной системы. Перевозбуждение Н-холинорецепторов обозначается как никотиноподобный эффект, который проявляется перевозбуждением симпатических ганглиев и мионевральных синапсов поперечнополосатой мускулатуры. Кроме этого, выделяют центральное действие ФОВ, которое зависит как от накопления ацетилхолина, так и от других причин (кислородного голодания и др.). Причем ацетилхолин оказывает двухфазное действие на синапсы: после первоначального возбуждения могут наступить стойкая деполяризация постсинаптической мембраны, синаптический блок, угнетение нервной системы и мионевральных синапсов (в особенности дыхательной мускулатуры). Наиболее характерные симптомы этих эффектов приведены в таблице.