 |
Модуль 9. Генетика популяций
|
|
|
|
Комплексная цель:
Изучения закономерностей поведения генов в
популяциях, закон Харди – Вайнберга, анализ как реализуются законы
Менделя на уровне популяций и как влияют на генетическую структуру
популяций такие факторы, как мутационный процесс, отбор, миграции,
случайное изменение генных частот.
Содержание:
Глава 20. Популяционно-генетический метод
Автор: Шкурат Татьяна Павловна
Глава 20. Популяционно-генетический метод
Жизнь отдельной особи ограничена во времени, и ее генотип сохраняется постоянным в течение всей жизни. Популяция в противоположность отдельной особи практически бессмертна; она может быть большой или малой по численности, иметь обширный или ограниченный ареал и внезапно или постепенно изменятся по своему генетическому составу от поколения к поколению. Поэтому изучение генетики популяций неизбежно связано с изучением эволюции, которая с генетической точки зрения является ни чем иным, как процессом кумулятивного изменения наследственных особенностей видов.
Природная популяция является элементарной единицей эволюционного процесса, а лучшее определение популяции принадлежит Н.В.Тимофееву-Ресовскому (1973), согласно которому под популяцией понимают "совокупность особей определенного вида, в течение достаточно длительного времени (большого числа поколений) населяющих определенный ареал, внутри которого практически осуществляется та или иная степень панмиксии и нет заметных изоляционных барьеров, которая отделена от соседних таких же совокупностей данного вида той или иной степенью давления тех или иных форм изоляции", именно через популяцию осуществляется генетическая преемственность поколений, регуляция таких биологически важных свойств, как плодовитость, численность, устойчивость к заболеваниям и, главное, микроэволюционный процесс.
|
|
|
Популяционная генетика человека - один из разделов генетики, изучает поведение генов в популяциях и отвечает на ряд вопросов, в частности, как реализуются законы Менделя на уровне популяций и как влияют на генетическую структуру популяций такие факторы, как мутационный процесс, отбор, миграции, случайное изменение генных частот [Фогель Ф., Мотульски А., 1990]. Под генетической структурой популяции в первую очередь понимают частоты генов и генотипов, свойственные данной популяции. Генетическую структуру популяций можно характеризовать не только с генетической, но и демографической точек зрения. К демографическим показателям относятся: численность, рождаемость, смертность, возрастная структура, род занятий, экономическое состояние, географические и климатические условия жизни. Эти показатели важны при медико-генетической оценке популяционных закономерностей.
Генетическая структура популяций определяется системой браков и факторами, изменяющими частоты генов. Следовательно, необходимо знать коэффициент инбридинга и частоты генов в изучаемой популяции. Возможно описание генетической структуры популяции через частоты генов наследственных заболеваний, а также системы полиморфизма ДНК, белков и ферментов и определение частот соответствующих генов в популяционных выборках.
Хорошо изучена и описана структура таких популяций, как индейцы Южной Америки, бушмены, аборигены Австралии и Новой Гвинеи и др. Проведены исследования генетической структуры популяций и в ряде регионов России: эвенков средней Сибири, азиатских эскимосов и чукчей побережья Берингова моря, лесных ненцев, хантов, тувинцев, ненцев, эвенков, юкагиров, эскимосов, селькупов, южных алтайцев, якутов и др. Однако такие популяции составляют незначительную часть и являются не типичными для современного общества. Необходимо отметить, что в настоящее время ещё существуют переходные формы популяционных организаций, к которым можно отнести сельские популяции, новые города.
|
|
|
Закон Харди- Вайнберга
Частоты генов в популяции остаются неизменными при соблюдении основных условий выполнения закона Харди-Вайнберга и только в случае отсутствия влияния факторов популяционной динамики. Каждый из этих факторов имеет количественную меру и может изменяться в широких пределах, но, так или иначе, все они оказывают влияние на любую природную популяцию. В популяции обычно действуют одновременно несколько факторов популяционной динамики. В итоге возникает большое разнообразие в способах и характере взаимодействия микроэволюционных процессов в популяциях. Кроме этого изучение факторов популяционной динамики и генетической структуры также позволяет описать структуру популяции.
Популяционная генетика изучает взаимодействие факторов, влияющих на распределение наследственных признаков в популяции. Быстро меняющиеся условия окружающей среды, устранение препятствий к браку между представителями разных популяций, все это оказывает влияние на генофонд человечества, на частоту встречаемости различных генотипов, что отражается на состоянии здоровья населения.
В основе популяционной генетики лежит закон Харди-Вайнберга, или закон генетической стабильности популяций. Смысл этого закона заключается в том, что при определенных условиях соотношение частот доминантных и рецессивных аллелей генов, сложившееся в генофонде панмиктической популяции (где свободно скрещиваются особи), сохраняется неизменным в ряду поколений. При этом соотношение генотипов в популяции следующее: число доминантных гомозигот определяется квадратом вероятности встречаемости доминантного аллеля, число гетерозигот – удвоенным произведением вероятностей встречаемости доминантного и рецессивного аллелей и число рецессивных гомозигот – квадратом вероятности рецессивного аллеля:
P 2 AA: 2pq Aa: q 2 aa
Закономерность действует только в “идеальной популяции”, которая существует при определенных условиях.
|
|
|
Условия, при которых действует закон Харди-Вайнберга:
1. Популяция должна быть достаточно велика и в ней должна осуществляться панмиксия.
2. Отсутствие отбора, благоприятствующее или не благоприятствующее отдельным генам.
3. Отсутствие новых мутаций.
4. Отсутствие миграций особей с иными генотипами из соседних популяций данного вида.
Очевидно, что идеальное представление о популяции никогда не реализуется в природных условиях. На популяцию постоянно действуют внутренние и внешние факторы, нарушающие генетическое равновесие.
Важным следствием закона Харди-Вайнберга является то, что редкие аллели в популяции присутствуют преимущественно в гетерозиготе. Например, если аллель "а" встречается с частотой 0,01, а аллель "А" – 0,99, что частота гетерозигот составит 0,0198, т.е. 0,02. А рецессивных гомозигот 0,0001. Таким образом, рецессивная аллель встречается в гетерозиготном состоянии в 100 раз чаще нежели в гомозиготном.
Советский ученый-генетик Сергей Сергеевич Четвериков в 1926 году установил связь генетики с дарвиновской теорией эволюции. Он показал, что популяции – это особый уровень организации живого, на котором осуществляются первые элементарные процессы эволюции.
Он предсказал, что естественные популяции должны быть в высокой степени генетически гетерогенны. "Вид как "губка" впитывает в себя рецессивные мутации, сам оставаясь при этом все время внешне однородным…". В связи с постоянно протекающим в природе мутационным процессом и свободным скрещиванием в популяции происходит накапливанием огромного количества внешне не проявляемых мутаций (рецессивных). При высокой численности популяции эти рецессивные мутации как бы растворяются, оказываясь в гетерозиготе. При этом вероятность их гомозиготизации обратно пропорционально численности общей совокупности организмов (Четвериков С.С., 1926).
Инбридинг
Понятие "инбридинг" широко используется в популяционной генетике при описании особенностей генетической структуры популяций. Случайное скрещивание или панмиксия – это абстракция. В современных аутбредных популяциях скрещивание может быть почти случайным по таким признакам как группы крови или варианты ферментов, однако по некоторым наследственным признакам, как, например, по глухоте, они, конечно, не случайны. Менее очевидны, но более распространены браки, ассортативные по психологическим или социальным особенностям. Ассортативность ведет к увеличению доли гомозиготных лиц и уменьшению доли гетерозиготных лиц в популяции, что теоретически должно нарушать равновесие частот генотипов и, соответственно, уменьшению генетической изменчивости [Фогель Ф., Мотульски А., 1990].
|
|
|
Один из типов ассортативного брака – брак между родственниками или инбредный брак. По определению В.А.Ратнера [1977], инбридингом называют ограничение свободы скрещивания индивидуумов, связанное лишь отношениями родства, когда, независимо от генотипа, близкородственные особи имеют повышенную частоту скрещивания. Ч.Ли [1978] определяет инбридинг как коэффициент корреляции между гаметами g1 и g2, при объединении которых образовалась особь z.
Инбридинг имеет количественную меру. Для оценки инбридинга в популяции чаще используется коэффициент инбридинга, введенный С.Райтом [Wright S., 1973] и коэффициент родства Малеко [Malecot G., 1973]. В качестве меры дифференциации популяции С.Райт предложил различать три статистики. F IS – локальный инбридинг, является мерой корреляции между объединяющимися гаметами в субпопуляции, позволяет оценить брачную ассортативность в популяции. F ST – случайный инбридинг - корреляция между случайно объединяющимися гаметами в субпопуляции относительно всей популяции, используется для сравнения степени дифференцированности субпопуляций по частотам генов и является количественной мерой для измерения эффективности дрейфа. F IT – тотальный инбридинг складывается из локального и случайного инбридинга.
Инбридинг является важной характеристикой для популяционной генетики, так как увеличивает в популяции частоту гомозиготных генотипов по сравнению с ожидаемой при равновесии Харди-Вайнберга.
Уровень инбридинга в разных популяциях колеблется в достаточно широких пределах. Так, средний коэффициент инбридинга в Европе варьирует от 0,00005 до 0,0011, в Америке 0,000099 - 0,0012, в Индии 0,0118 - 0,037, в отдельных изолятах 0,022 - 0,0698. В ряде стран получены коэффициенты инбридинга для отдельного индивида. В Бразилии он составил 0,00310, Испании - 0,00572, Италии: 0,00144, Мексике: 0,00083, Норвегии: 0,00216, Франции: 0,0011, Швейцарии: 0,00045, Японии: 0,00433.
|
|
|
Большое число исследований посвящено изучению влияния неслучайной компоненты инбридинга на накопление рецессивных заболеваний.
В медицинской генетике основное внимание исследователей инбридинг привлекал в связи с его ролью в огомозигочивании редких рецессивных генов, обусловливающих редкую рецессивную патологию, что может приводить к увеличению частоты наследственных болезней и, в то же время, к "очищению" популяции от патологических мутантных генов (при длительном действии). Отягощенность аутосомно-рецессивной патологией связана с коэффициентом инбридинга в популяции.
Отмечается существенная роль инбридинга в снижении плодовитости и рождаемости и увеличении числа врожденных дефектов у детей. Вместе с тем, исследования, проведенные в Индии, показали, что вопреки ожидаемому, инбридинг не приводит к увеличению частоты аутосомно-рецессивных заболеваний, снижению плодовитости или к увеличению младенческой смертности. Исследование, проведенное в Австралии, выявило повышение плодовитости в инбредных семьях, но при этом все же отмечено повышение постнатальной смертности и увеличение частоты врожденных аномалий.
Таким образом, высокий инбридинг в популяциях человека может быть обусловлен как большим количеством кровно-родственных браков (неслучайная составляющая инбридинга F IS), так и географической и социальной подразделенностью (случайная составляющая инбридинга F ST).
Генетический дрейф
Дрейф генов – это изменение генных частот в ряду поколений, вызываемое случайными причинами, например малой эффективной численностью популяции. При ограниченной численности, отсутствии давления мутационного процесса, миграций и отбора в популяции может произойти случайная потеря или, наоборот, случайная фиксация одного из аллелей не только в первом, но и в последующих поколениях. Случайная потеря или фиксация – это крайние случаи; в промежуточной ситуации в популяции сохраняются оба аллеля, но их частота флюктуирует случайным образом. Однако если фиксация уже произошла, обратный процесс невозможен. Вероятность фиксации с увеличением числа поколений стремится к 1. Частными случаями генетического дрейфа являются эффект "бутылочного горлышка" и эффект "основателя", приводящие к резкому уменьшению генетического разнообразия. Для подразделенных популяций, по сравнению с панмиксными, характерно резкое снижение генетического разнообразия в отдельных субпопуляциях, а также увеличение доли гомозигот за счет уменьшения гетерозигот.
В настоящее время практически принимается за догму: если в популяции не распространена брачная ассортативность, а кровнородственные браки встречаются не чаще, чем в панмиксной популяции, то весь инбридинг складывается только за счет подразделенности популяций (FST). В этом случае влияние инбридинга на распространенность аутосомно-рецессивной патологии будет отсутствовать. Однако исследования, проведенные в русских популяциях, выявили не только подразделенность популяций, но и достоверные различия в отягощенности этих популяций редкими формами аутосомно-рецессивных заболеваний. Таким образом, основная масса случаев рецессивной патологии в русских популяциях обязана своим происхождением незначительной дифференциации популяций по частотам мутантных генов, отражающей некоторую предпочтительность заключения браков в пределах элементарных популяций.
Миграции
Равновесие генных частот в популяции предполагается при отсутствии миграций. Наряду с этим, между реально существующими популяциями человека постоянно происходит миграционный процесс, который вносит дополнительную генетическую изменчивость в популяцию и может приводить к изменению генных частот. Как правило, миграции способствуют выравниванию генных частот в популяциях и сдерживают процесс микродифференциации субпопуляций. Однако в некоторых особых случаях миграция может приводить к противоположной ситуации, когда определенную часть мигрантов составляют группы родственных индивидов. По современным представлениям, основанным на исследованиях полиморфной митохондриальной ДНК и ДНК Y-хромосомы в разных популяциях человека, миграции играли основную роль в становлении человека как вида
В настоящее время существует несколько моделей генетической структуры популяции, использующих в качестве основных характеристик миграции, степень изоляции и размер популяции.
"Островная модель" Райта [Wright S., 1951], предполагает подразделение вида на множество свободно скрещивающихся внутри себя субпопуляций, или на одну большую панмиксную популяцию ("материк"), окружённую множеством изолированных, генетически дифференцированных субпопуляций ("острова").
Модель "изоляции расстоянием" Малеко [Malecot G., 1973] предполагает, что население равномерно распределено по изучаемой территории, брачные миграции изотропны, а вероятность каждой миграции обратно пропорциональна расстоянию между местами рождения супругов. Сосредоточение населения в отдельных населённых пунктах ограничивает адекватность этой модели, однако этим обстоятельством можно пренебречь, если изучаемая территория и соответственно количество отдельных поселений на ней достаточно велико.
"Ступенчатая" или "лестничная" модель предложена М. Кимура и Дж. Вайсом (1964), как совокупность субпопуляций, расположенных в виде лестницы, причём каждая из субпопуляций обменивается мигрантами только с соседями.
В отличие от вышеперечисленных, при "шахматной" модели популяции панмиксия в пределах субпопуляций отсутствует [Бабков В. В. 1973]. В "иерархической" модели [Бунимович Л.А. 1975], популяция подразделяется на несколько субпопуляций, при этом, каждую из них можно отнести к определённому классу (уровню). Из субпопуляции первого уровня может существовать миграция в субпопуляции любого уровня, из субпопуляции второго уровня - в субпопуляции не ниже второго уровня. Обратные миграции (с высшего уровня на низший) в реальных ситуациях возможны, однако обычно они так малы, что ими можно пренебречь.
В настоящее время считают, что наиболее адекватной моделью системы подразделенных популяций является модель матричных миграций [Cavalli-Sforza L.L., Bodmer W.F., 1971].
В связи с социально-экономическим развитием общества и ростом урбанизации, интенсивность миграций возрастает с каждым днем. Ряд исследователей занимались изучением популяционной структуры больших городов России [ Курбатова О.Л. и др., 1997; Победоносцева Е.Ю. и др., 1998). По мнению авторов, увеличение среднего радиуса миграции произошло главным образом за счет увеличения доли "дальних" миграций. Показано, что степень изоляции расстоянием крайне незначительна и обнаруживает тенденцию к снижению.
Исследование распространенности наследственных заболеваний в Узбекистане показало, что высокая встречаемость аутосомно-рецессивных болезней может быть обусловлена значительным коэффициентом инбридинга, но ожидавшегося в этой связи локального накопления отдельных нозологических форм не обнаружено [Гарькавцева Р.Ф. и др., 1986]. Такой феномен можно объяснить предположением о действии какого-то механизма, который бы постоянно нарушал географическую изоляцию, но не снижал при этом коэффициента инбридинга. Для генетической эпидемиологии изучение миграций представляет интерес в связи с влиянием на географические особенности распространения мутантных генов.
Мутации
Мутации являются одним из стохастических факторов, влияющих на равновесие генных частот в популяции. Мутации возникают постоянно и приводят к появлению новых аллелей в популяции, изменяя её генетическую структуру. Однако их сохранению противодействует естественный отбор и в результате возникает равновесие между появлением новых мутаций и их элиминацией, что позволяет сохранять в популяции равновесные генные частоты. Средняя частота спонтанного возникновения мутаций у человека различна и находится в пределах от 1,0*10-5 до 6,08*10-6 на одну гамету за каждое поколение. Наследственные болезни, такие как хромосомные и некоторые аутосомно-доминантные, поддерживаются на определенном уровне в популяции исключительно за счет мутационного процесса. В человеческих популяциях, которые характеризуются медленной сменой поколений (продолжительность одного поколения в среднем равняется 25 - 30 лет), мутационное давление, как фактор, определяющий эволюционные изменения, играет незначительную роль.
Естественный отбор
Рассмотренные ранее факторы популяционной динамики действуют на популяцию случайно и не направленно, стохастически. Естественный отбор является единственным фактором, способным направлено изменять частоту генов в популяции. Центральной концепцией отбора является дарвиновская приспособленность. Приспособленность генотипа определяется, как способность производить потомство. Она измеряется в относительных единицах, причем приспособленность оптимального генотипа принимается равной единице.
Отбор направлен против рецессивных гомозигот по генам наследственных заболеваний. Даже при полной элиминации гомозигот по генам рецессивных заболеваний за счет действия отбора, изменение частоты гена происходит очень медленно. Это обусловлено тем, что большая часть рецессивных аллелей находится в гетерозиготном состоянии. Равновесие генных частот по указанным заболеваниям поддерживается мутационным процессом, который компенсирует элиминацию доминантных и рецессивных генов.
Существует отбор, приводящий к генетическому равновесию и направленный в пользу гетерозигот при селективной невыгодности обеих гомозигот. Главный пример преимущества гетерозигот у человека – селективный механизм, приводящий к высокой частоте генов некоторых гемоглобинопатий, в частности серповидно-клеточной анемии (HbS), гемоглобин Е (HbE) и β-талассемии (рис.20.1).
|
| Рис. 20.1 Роль естественного отбора в распространении гемоглобинопатий. |
o ген Duffy кодирует поверхностный рецептор, взаимодействие с которым необходимо для проникновения малярийного плазмодия в клетку.
o Белые европейцы восприимчивы к малярии, потому что у них нормально работает этот ген. В то же время в черных популяциях Африки в регуляторном районе этого гена фиксировалась мутация, повреждающая сайт связывания фактора GATA, необходимый для транскрипции гена Duffy.
o В результате этого африканцы не имеют антигена Duffy, что обеспечивает устойчивость аборигенов Африки к малярийному плазмодию
Проектные задания
1. Дайте определение популяции. Объясните, что подразумевается под "генофондом" популяции?
2. Раскройте сущность закона генетической стабильности популяции.
3. Объясните, какова судьба рецессивных мутаций в популяции?
4. Объясните, почему популяцию, а не вид или отдельную особь считают элементарной единицей эволюции
5. Объясните, как происходит наследование отдельных генов (признаков) в панмиксических популяциях? Приведите примеры.
6. Охарактеризуйте понятие "генофонд популяции".
7. Охарактеризуйте вклад С.С. Четверикова в учение о популяциях.
8. Назовите и объясните условия, при которых действует закон Харди-Вайнберга.
9. Как Вы считаете, можно ли применить термин "генофонд Ростовской области"? Ответ аргументируйте.
Как Вы считаете, можно ли применить термин "популяция Ростовской области"? Ответ аргументируйте.
Тесты рубежного контроля знаний
| 1. Частота встречаемости альбиносов определяется как 1:40000. Определите частоту доминантных гомозигот. 1) 0,995 2)) 0,49 3) 0,5 4)0, 999 2. Среди 2000000 жителей 3% оказались чистыми левшами, 37% амбидекстры. Определите % жителей правшей, а также соотношение фенотипов в ней через 10 лет. (популяция подчиняется закону Харди-Вайнберга). 1) 99% 2)) 60% 3) 37% 4) 3% 3. В популяциях рецессивные аллели чаще встречается….. 1) в гетерозиготном состоянии 2) в гомозиготном состоянии 3) в компаунде 4) все ответы не верные Некоторые формы умственной отсталости при синдроме Лоренца-Муна-Барде-Бидля имеют пенетрантность 86%. Определите генетическую структуру популяции, если в городе с миллионным населением зарегистрированною 200 больных с данным синдромом. 4. У людей известно три генотипа по форме волос. В выборке 2800 человек было обнаружено с генотипом ВВ (курчавые волосы) -15%, генотипом Вв(волнистые волосы) - 15% и с генотипом вв (прямые волосы) -70%. Определите частоту встречаемости аллелей в данной популяции. |
Модуль 10. Генетика рака
Комплексная цель:
Сформировать у читателя целостное представление о современной онкогенетике человека. Дать классификацию и описание основных онкогенов.
Рассмотреть практические приложения онкогенетики, связанные с ДНК диагностикой и генной терапией рака.
Глава 21. Рак как генетическая болезнь
Авторы: Владимир Анатольевич Чистяков, Марина Александровна Сазыкина, Ольга Владиславовна Лянгасова
Тесты рубежного контроля знаний
Проектные задания
Литература
|
|
|
