 |
Химиотерапевтические средства
|
|
|
|
К химиотерапевтическим средствам относят противомикробные и противопаразитарные вещества, которые воздействуют на микроорганизмы и паразиты, находящиеся в различных тканях и внутренних органах. Применяются для лечения и профилактики инфекционных и паразитарных болезней, химиотерапии злокачественных новообразований.
Основоположником химиотерапии является немецкий ученый П.Эрлих. Он первым в 1907 году синтезировал ряд соединений мышьяка и доказал их избирательное действие на возбудителя сифилиса. Важными этапами в развитии химиотерапии были открытие сульфаниламидных ЛС – в 30-годы, антибиотиков – в 40-е годы.
Лечение химиотерапевтическими средствами имеет свои особенности, т.к. при его проведении необходимо учитывать взаимодействие не двух, а трех факторов: ЛС, возбудитель заболевания и больной. Химиотерапевтические средства устраняют причину заболевания, уничтожая возбудителя или задерживая его рост.
Для эффективного и в то же время безопасного лечения инфекционных и паразитарных болезней следует учитывать основные принципы антибактериальной терапии.
1. При химиотерапии необходимо пользоваться тем ЛС, к которому чувствителен возбудитель данной инфекционной болезни. Поэтому необходимо прежде всего установить точный диагноз и чувствительность возбудителя к лекарственному средству. Желательно использовать антибактериальные ЛС как можно более направленного действия. Учитываются особенности больного, локализация инфекции, симптомы заболевания и данные лабораторных исследований возбудителя.
2. Лечение необходимо начинать как можно раньше после начала заболевания. При серьезных инфекциях, особенно внутрибольничных, когда очевидно наличие множественных возбудителей, следует как можно раньше начать лечение антибиотиками широкого спектра действия.
|
|
|
3. Если возбудитель чувствителен ко многим антимикробным средствам, то выбор лекарственного средства основывается на сравнительной оценке токсичности ЛС, особенностей фармакокинетики (возраст, функция почек и печени) и фармакодинамики (проникновение ЛС в очаги поражения и его активность в них). ЛС, обладающие выраженным побочным действием, применяют, только если у них есть преимущества по сравнению с менее токсичными ЛС.
4. Лечение начинают и продолжают максимально допустимыми дозами, точно соблюдая интервалы между введениями, чтобы не возникло устойчивости микроорганизмов к лекарственному средству. В большинстве случаев совершенно недопустимо уменьшать число введений за счет увеличения разовой дозы.
5. При выборе антибиотика следует учитывать особенности его фармакокинетики (проникновение в различные органы, ткани, среды, через плаценту, в грудное молоко, скорость элиминации и др.), нежелательные эффекты и противопоказания.
6. Необходимо знать разовые и суточные дозы антибиотиков, кратность введения, а также сроки лечения антибактериальными средствами при различных локализациях инфекции.
7. Большинство инфекций поддается лечению одним лекарственным средством, но в ряде случаев рекомендуется комбинированная антимикробная терапия: когда возбудитель неизвестен или чувствительность возбудителя к антимикробным средствам варьирует, для достижения синергизма, при тяжелых и смешанных инфекциях, для уменьшения токсичности ЛС, т.к. в комбинациях берутся более низкие дозы каждого ЛС и в некоторых других случаях.
8. Лечение острой неосложненной инфекции должно продолжаться не менее 72 часов после нормализации температуры и улучшения состояния. При локализованных инфекционных процессах, при сепсисе необходима более длительная терапия.
|
|
|
9. Отменять ЛС необходимо одномоментно, чтобы не возникало резистентных штаммов возбудителя.
Основные причины, приводящие к утрате чувствительности микроорганизмов к антибиотикам могут быть следующие:
а) микробы начинают вырабатывать ферменты, которые разрушают антибиотики, например бета-лактамазы, разрушающие пенициллиновые и цефалоспориновые антибиотики;
б) изменяется проницаемость цитоплазматической мембраны микробов для антибиотиков (тетрациклинов, аминогликозидов, бета-лактамов), и препараты уже не могут проникать внутрь клетки и оказывать свое действие;
в) у микроорганизмов изменяется структура определенных участков рибосом, белков или ферментов, с которыми ранее связывались антибиотики, что приводит к утрате эффекта (аминогликозиды, макролиды).
Возможны и другие причины, а также сочетание у одного микроба разных способов реализации устойчивости к антибиотикам.
Преодолеть устойчивость позволяет комбинированное применение антибиотиков, сочетание антибиотиков группы бета-лактамов с веществами, ингибирующими бета-лактамазы. Разработан и ряд организационных мер, предупреждающих быстрое развитие устойчивости: запрет на применение антибиотиков без достаточных оснований, строжайшее соблюдение асептики (режима), чтобы ограничить распространение резистентных штаммов по больнице и др. Один из радикальных путей преодоления резистентности микробов состоит в постоянном поиске новых полусинтетических и полностью синтетических ЛС.
В качестве лечебных мероприятий должны включаться средства, активизирующие защитные силы организма – витамины, адаптогены, иммуностимуляторы. Необходимо также принимать меры по устранению или ослаблению нежелательного побочного действия химиотерапевтических ЛС.
Осложнения, возникающие при лечении антибиотиками можно разделить на три группы.
1.Связанные с прямым отрицательным воздействием на организм человека. Они связаны с химическим строением ЛС и их способностью поражать отдельные органы. Их степень зависит от дозы и частоты применения. Например, нефротоксичностью обладают аминогликозиды, полимиксины, угнетают кроветворение – левомицетины и т.д.
|
|
|
2.Общие (неспецифические) осложнения чаще всего проявляются в виде аллергических реакций разной формы и тяжести. В большинстве случаев эти осложнения наблюдаются при лечении пенициллинами, особенно у детей, страдающих аллергическими заболеваниями.
3.Осложнения, связанные с противомикробным действием антибиотиков. При длительном назначении антибиотиков внутрь подавляется нормальная микрофлора кишечника, нарушается синтез некоторых витаминов, угнетается иммунитет. Кроме того, при гибели чувствительной к антибиотику кишечной палочки создаются благоприятные условия для размножения других микроорганизмов, устойчивых к антибиотику, например, золотистого стафилококка и дрожжеподобных грибов типа Candida. Нарушения нормального баланса микрофлоры называется дисбактериозом. В условиях дисбактериоза грибы, которые обычно являются сапрофитами, приобретают патогенные свойства и вызывают поражение слизистой оболочки кишечника и других органов. Возникают кандидамикозы. Для профилактики и лечения кандидамикозов используются специальные противомикробные средства (нистатин и др.)
Таблица 8 Возможные неблагоприятные влияния ряда антибиотиков
| Аллергические реакции | Неблагоприятные влияния неаллергической природы | |||||||||||||||||||
| Антибиотики | местно раздра- жающее действие | угнетение функции печени | угнетение функции почек | угнете ние кровет воре ния | нарушение слуха | суперинфекция (дисбактериоз) | ||||||||||||||
| Пенициллины | + | + | + | |||||||||||||||||
| Цефалоспорины | + | + | + | + | ||||||||||||||||
| Макролиды | + | + | + | |||||||||||||||||
| Аминогликозиды | + | + | + | + | + | |||||||||||||||
| Тетрациклины | + | + | + | + | ||||||||||||||||
| Левомицетин | + | + | + | + | ||||||||||||||||
| Полимиксины | + | + | + | + | ||||||||||||||||
Для профилактики и лечения дисбактериозов применяются пробиотики. Они представляют собой высушенные ЛС микроорганизмов кишечной флоры человека. Попадая в кишечник, микроорганизмы оживают и создают нормальную микрофлору, подавляя рост патогенных микроорганизмов. Их выпускают в виде сухих микробных масс во флаконах, ампулах, капсулах, таблетках, пакетах для перорального применения: Бифидумбактерин,Колибактерин,Лактобактерин,Линекс,Биофлор и др. Их принимают за 20-30 минут до еды. Применяют при дисбактериозах, кишечных инфекциях, колитах, энтероколитах.
|
|
|
Антибиотики
| Бактерицидные | Бактериостатические |
| b-лактамные Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Монобактамы Полимиксины Гликопептиды | Аминогликозиды Тетрациклины Левомицетины Макролиды Линкозамиды Рифамицины Оксазолидиноны |
Антибиотики – соединения микробного, растительного, животного и синтетического происхождения, способные избирательно подавлять рост, развитие и размножение микроорганизмов.
Термин «антибиотики» появился в 1942 году и происходит от слова «антибиоз» - антагонизм между микроорганизмами. Одни микроорганизмы подавляют жизнедеятельность других с помощью выделяемых специфических веществ – антибиотиков (от греч. anti – против, bios – жизнь).
В 1929 году микробиолог А.Флеминг опубликовал сообщение о том, что зеленая плесень подавляет рост стафилококков. Культуральная жидкость этой плесени, содержащая антибактериальное вещество, была названа А.Флемингом пенициллином. В 1940 году Х.Флори и Э.Чейн получили пенициллин в чистом виде. В 1942 году З.В.Ермоловой был получен первый отечественный пенициллин (крустозин). В настоящее время имеется несколько тысяч антибиотических веществ.
Антибиотики классифицируются по трем основным признакам: химическому строению, механизму и спектру действия.
По химической структуре антибиотики делятся на b-лактамные антибиотики, макролиды, аминогликозиды, тетрациклины и др.
По типу противомикробного действия выделяются антибиотики с бактерицидным (b-лактамные, полимиксины, гликопептиды) и бактериостатическим (макролиды, линкозамиды, тетрациклины, хлорамфениколы) типом действия.
Антибиотики, которые являются наиболее эффективными при данной инфекции, к которым наиболее чувствителен возбудитель, называются основными или антибиотиками выбора (b-лактамы, аминогликозиды, тетрациклины, левомицетины). Антибиотики резерва (макролиды, линкозамиды) применяются в тех случаях, когда основные антибиотики неэффективны, при возникновении устойчивости микроорганизмов или при непереносимости основных антибиотиков (Рис. 32).
Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам объясняется:
|
|
|
1) образованием специфических ферментов, инактивирующих или разрушающих антибиотик (например, некоторые штаммы стафилококков вырабатывают фермент пенициллиназу (b-лактамазу), разрушающую пенициллин и другие антибиотики; 2) уменьшением проницаемости микробной стенки для антибиотиков; 3) изменением обменных процессов в клетке.
| Механизм противомикробного действия | Группа антибиотиков |
| Нарушение синтеза микробной клетки | А - Бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы) Гликопептиды |
| Нарушение функции цитоплазматической мембраны | Б - Полимиксины Полиены (противогрибковые) |
| Нарушение синтеза белка на уровне рибосом | Г- Аминогликозиды Тетрациклины Левомицетины Макролиды Линкозамиды |
| Нарушение синтеза нуклеиновых кислот | В - Рифампицин Гризеофульвин Разных групп |
Рис. 32 Классификация антибиотиков по механизму действия
B-лактамные антибиотики
Эти соединения b-лактамной структуры с бактерицидным типом действия. b-лактамные антибиотики нарушают синтез клеточной стенки микроорганизмов. Они могут разрушаться b-лактамазой. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы и др.
Пенициллины
| Природные | Полусинтетические |
| Бензилпенициллин-натрий Бензилпенициллин-калий Бензилпенициллин-прокаин Феноксиметилпенициллин Бициллин-1 Бициллин-5 | Оксациллин Ампициллин Амоксициллин Ампиокс Амоксициллин+клавулановая к-та Ампициллин+сульбактам Карбенициллин Метициллин Пиперациллин |
В настоящее время группа пенициллина представлена большим количеством ЛС. Различают природные и полусинтетические пенициллины.
Биосинтетические (природные) пенициллины продуцируются некоторыми штаммами зеленой плесени рода Penicillum. Все они сходны по химическому строению. Основой их молекулы являются 6-аминопенициллановая кислота, которая может быть выделена из культуральной жидкости в кристаллическом виде.
Механизм противомикробного действия пенициллинов связан с их специфической способностью ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизмов (бактерицидное действие), находящихся в фазе роста или деления, вызывать лизис бактерий. На покоящийся микроб пенициллины не действуют. Спектр действия природных пенициллинов одинаков: кокки, возбудители газовой гангрены, столбняка, ботулизма, сибирской язвы, дифтерии, спирохеты, лептоспиры. На другие возбудители природные пенициллины не влияют.
Пенициллины проникают во все органы и ткани (за исключением костей и мозга). Выводятся с мочой в неизмененном виде.
Применяют для лечения заболеваний, вызванных чувствительными к нему возбудителями ангины, скарлатины, пневмонии, сепсиса, раневых инфекций, остеомиелита, сифилиса, менингита, гонореи, рожистом воспалении, инфекций мочевыводящих путей и др.
В настоящее время ЛС пенициллина считаются наименее токсичными лекарственными средствами, однако в ряде случаев могут вызвать побочные реакции: головную боль, повышение температуры тела, крапивницу, бронхоспазм и другие аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока.
ЛС пенициллина противопоказаны при повышенной чувствительности и аллергических заболеваниях.
В качестве ЛС природных пенициллинов используются различные соли бензилпенициллина. Их назначают только парентерально, т.к. в кислой среде желудка он разрушается.
Бензилпенициллина натриевая соль хорошо растворима в воде, вводят ее в основном в мышцу, растворив в изотоническом растворе хлорида натрия. ЛС быстро всасывается из мышцы, создавая в крови максимальную концентрацию через 15-30 минут после инфекции, и через 4 часа практически полностью выводится из организма, поэтому внутримышечные инъекции ЛС необходимо производить через каждые 4 часа. При тяжелых септических состояниях растворы вводят в вену, а при менингитах – под оболочку спинного мозга, при плевритах, перитонитах – в полости тела. Могут использовать также растворы в виде глазных, ушных капель, капель в нос, аэрозолей.
Бензилпенициллина калиевая соль по свойствам идентична натриевой соли, но ее нельзя вводить эндолюмбально и внутривенно, т.к. ионы калия могут вызвать судороги и угнетение сердечной деятельности.
Бензилпенициллина прокаиновая соль отличается меньшей растворимостью в воде и более длительным (до 12-18 часов) действием. ЛС образует с водой суспензию и вводится только в мышцу.
К лекарственным средствам бензилпенициллина пролонгированного действия относятся производные бензатинпенициллина. Они содержат растворимые (натриевую и калиевую) и нерастворимые (новокаиновую) соли бензилпенициллина.
Бициллин-1 (ретарпен) оказывает противомикробное действие в течение 7-14 дней, действие его начинается через 1-2 дня после введения.
Бициллин –3 оказывает действие 4 -7 дней, а Бициллин-5 - до 4 недель.
Бициллины с водой образуют суспензии и назначают только в мышцу. Их применяют в том случае, когда необходимо длительное лечение сифилиса, для профилактики обострений ревматизма и др.
Феноксипенициллин (V-пенициллин, оспен) несколько отличается от бензилпенициллина химическим строением и кислотоустойчивостью, что делает его пригодным для применения внутрь. Под действием пенициллиназы он разрушается. Назначают его при легких инфекциях и средней тяжести, главным образом, в детской практике.
Полусинтетические пенициллины получают на основе 6-аминопенициллановой кислоты путем замещения водорода аминной группы различными радикалами. Обладают основными свойствами бензилпенициллинов, но являются пенициллиназоустойчивыми, кислотоустойчивыми и обладают широким спектром действия (кроме возбудителей, в отношении которых активны природные пенициллины). Ряд ЛС оказывают губительное влияние на ряд грамотрицательных микроорганизмов (шигеллы, сальмонеллы, кишечная палочка, протей и др.).
Оксациллина натриевая соль (оксациллин) активна в отношении грамположительных микроорганизмов, особенно стафилококков, не активна в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов, риккетсий, вирусов, грибов. Устойчива к β-лактамазе. Назначают при инфекциях, вызванных грамположительными бактериями, продуцирующими пенициллиназу (абсцессы, ангина, пневмония и др.). Применяют 4-6 раз в сутки внутрь, в мышцу, в вену.
Ампициллин (росциллин, пентарцин) – антибиотик широкого спектра действия. Активен в отношении грамположительных (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу) и грамотрицательных микроорганизмов. Ампициллин разрушается под действием пенициллиназы. Выпускают в форме тригидрата (таблетки, капсулы, суспензии для приема внутрь), натриевой соли (сухое вещество для инъекций). Кратность введения – 4-6 раз в сутки.
Применяют при бронхитах, пневмонии, дизентерии, сальмонеллезе, коклюше, пиелонефрите, эндокардите, менингите, сепсисе и других заболеваниях, вызванных чувствительными к лекарственному средству микроорганизмами. Малотоксичен.
Амоксициллин (флемоксин, оспамокс, амоксикар, жульфамокс) обладает, как и ампициллин, широким спектром антимикробного действия. К нему устойчивы микроорганизмы, продуцирующие пенициллиназу. Кислотоустойчив, эффективен при пероральном приеме. Назначают 2-3 раза в сутки. Показания к применению: бронхит, пневмония, синусит, отит, ангина, пиелонефрит, гонорея и др. Переносится хорошо.
Карбенициллина динатриевая соль (карбенициллин) – антибиотик широкого спектра действия. Высокоактивен в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в том числе синегнойной палочки, протее, некоторых анаэробных микроорганизмов. Активен в отношении грамположительных стафилококков и стрептококков. Применяют при инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, синегнойной палочкой, смешанных инфекциях. Кратность введения – 4 раза в сутки. Таким же действием обладают антибиотики Пиперациллин, Азлоциллин,Дикарциллин и др.
Ампиокс (оксамп) – комбинированное ЛС, состоящий из смеси натриевых солей ампициллина и оксациллина в соотношении 2:1. Применяют внутримышечно и внутрь. Кратность приема – 4-6 раз в сутки. Применяют при инфекциях дыхательных путей, желчевыводящих, мочевыводящих путей, инфекциях кожи, гонорее и др.
Клавулановая кислота и Сульбактам являются b-лактамными соединениями с низкой антибактериальной активностью, но высоким сродством к большей части b-лактамаз, с которыми они вступают в необратимую связь. При назначении в сочетании с амоксициллином и ампициллином клавулановая кислота и сульбактам, перехватывая b-лактамазы, защищают тем самым антибиотики.
Комбинированные ЛС – «Амоксиклав», «Аугментин»,«Флемоклав»,«Тароментин»,«Уназин»,«Амписульбин», «Сультасин», «Сультамициллин» – показаны при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивость которых к амоксициллину и ампициллину вызвана их b-лактамазной активностью.
Цефалоспорины
| 1-е поколение | 2-е поколение | 3-е поколение | 4-е поколение |
| Цефалексин Цефазолин | Цефуроксим Цефаклор Цефамандол | Цефотаксим Цефоперазон Цефтриаксон | Цефепим Цефпирром |
Цефалоспорины – полусинтетические антибиотики, являющиеся производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты, которая сходна с основой структуры антибиотиков-пенициллинов – 6-аминопенициллановой кислотой. В отличие от большинства пенициллинов, цефалоспорины устойчивы в кислой среде и к пенициллиназе.
Механизм противомикробного действия такой же, как и у пенициллинов: ингибирование синтеза клеточной стенки возбудителей, находящихся в фазе роста и деления. Обладают широким спектром действия, превосходят пенициллины по антибактериальной активности, характеризуются низкой токсичностью. Хорошо всасываются из ЖКТ, в организме распределяются относительно равномерно.
|
|
|
