Влияние RBV на эффективность лечения у пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 1

Схемы на основе софосбувира

In vitro была продемонстрирована выраженная пангенотипическая активность SOF против HCV (генотипы 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a) в концентрациях, подавляющих репликацию вируса на 50 %, равных 0,014–0,11 мкмоль. В исследованиях in vitro с применением комбинаций препаратов было продемонстрировано аддитивное взаимодействие SOF и IFN. Для комбинации SOF и RBV был обнаружен лишь незначительный синергизм. Однако в исследовании II фазы ELECTRON все 10 не лечившихся ранее пациентов, инфицированных HCV генотипов 2 и 3, которые получали терапию SOF + RBV в течение 12 нед., достигли УВО к 24-й неделе (УВО24). Другие 10 не лечившихся ранее пациентов, инфицированных HCV генотипов 2 и 3, получали монотерапию SOF в течение 12 нед., и только 6 из них достигли УВО24. В этой группе у всех 10 пациентов был получен быстрый ответ и отмечался неопределяемый уровень РНК HCV к 4-й неделе лечения, который сохранялся на протяжении всего оставшегося периода лечения. У 4 больных развился рецидив после завершения лечения [16]. Несмотря на ограниченную статистическую значимость исследования, обусловленную небольшим размером выборки, полученные результаты подчеркивают важную роль RBV в профилактике рецидивов и сохранении противовирусного ответа.

Софосбувир и рибавирин

В независимом исследовании оценивалась эффективность SOF в комбинации с RBV в течение 24 нед. у не получавших ранее лечения пациентов, инфицированных HCV генотипа 1. Во второй части исследования 50 пациентов были в рандомизированном порядке разделены на группы, получавшие SOF в комбинации с RBV, который назначался либо в зависимости от массы тела, либо в низкой дозе 600 мг/сут. Частота УВО24 составила 68 % у больных, которым RBV назначался в зависимости от массы тела, и только 48 % у пациентов, получавших низкую дозу RBV [17]. Однако, учитывая низкий показатель соотношения эффективности/стоимости, применение данной стратегии у больных, инфицированных HCV генотипа 1, не рекомендуется.

Софосбувир и ледипасвир

В 3 исследованиях III фазы оценивалась эффективность комбинации SOF с ледипасвиром (LDV) (ингибитором NS5A) с RBV и без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более) в разных группах пациентов, инфицированных HCV генотипа 1 (табл. 1). Важно отметить, что эти исследования не обладали достаточной мощностью для сравнения ответов на применение схем с RBV и без него или эффективности терапии в течение 12 и 24 нед. У не получавших ранее лечения пациентов без цирроза, инфицированных HCV генотипа 1, схема SOF + LDV в течение 8 нед. была так же эффективна, как и схема SOF + LDV с RBV в течение 8 нед. и схема SOF + LDV в течение 12 нед. Частота УВО составила 94 vs 93 vs 95 % соответственно [18]. У не получавших ранее лечения пациентов с циррозом печени или без него, инфицированных HCV генотипа 1, схема SOF + LDV в течение 12 нед. была так же эффективна, как и схема SOF + LDV с RBV в течение 12 нед. и схема SOF + LDV или SOF + LDV + RBV в течение 24 нед. (99 vs 97 vs 98 vs 99 % соответственно). У пациентов без цирроза печени добавление RBV не оказывало влияния на УВО [19]. В третьем исследовании оценивалась эффективность тех же самых схем, что и в первых 2 исследованиях, но у пациентов с циррозом печени или без него, уже получавших ранее лечение. Частота УВО была аналогичной на фоне схем с RBV (96 и 99 % при применении в течение 12 и 24 нед. соответственно) и без него (94 и 99 % при применении в течение 12 и 24 нед. соответственно). У пациентов без цирроза печени использование RBV не влияло на УВО [20]. Исходя из вышесказанного, у пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 1, могут применяться SOF и LDV без RBV.

Софосбувир и даклатасвир

Даклатасвир (DCV) представляет собой мощный пангенотипический ингибитор NS5A с противовирусной активностью в отношении HCV генотипов 1–6 [21], который для лечения ХГC используется в комбинации с SOF. Эффективность этой комбинации (SOF + DCV) с RBV и без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более) изучалась преимущественно у пациентов без цирроза печени, инфицированных вирусом генотипа 1. Больные в рандомизированном порядке были распределены на группы, получавшие SOF + DCV с RBV и без него в течение 12 нед. (82 ранее не леченных пациента) или 24 нед. (41 пациент, у которого ранее была зарегистрирована терапевтическая неудача на фоне терапии телапревиром или боцепревиром в сочетании с IFN и RBV). У пациентов, не получавших ранее лечения, частота УВО12 составила 100 и 95 % в группах SOF + DCV и SOF + DCV + RBV соответственно. В группе пациентов, у которых ранее была зарегистрирована вирусологическая неудача на фоне терапии ингибиторами протеазы, частота УВО12 была равна 100 и 95 % в группах SOF + DCV и SOF + DCV + RBV соответственно [22]. В неконтролируемой когорте пациентов в реальной клинической практике частота УВО4 равнялась 100 % у 20 больных с тяжелым фиброзом (но без цирроза, стадия фиброза была выставлена на основании неинвазивных маркеров), инфицированных HCV генотипа 1, получавших SOF + DCV без RBV в течение 12 нед. [23]. Из-за небольшого числа пациентов, получавших эту схему терапии, определенных выводов относительно эффективности добавления RBV сделать невозможно. Тем не менее эти предварительные результаты свидетельствуют об отсутствии необходимости добавления RBV к данной комбинации.

Софосбувир и симепревир

В исследовании COSMOS эффективность комбинации SOF и симепревира (SMV), ингибитора протеазы, с RBV или без него в течение 12 или 24 нед. оценивалась у пациентов без тяжелого фиброза, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших ранее лечения или не достигших ответа на предыдущую терапию. УВО12 был достигнут у 98 (91 %) из 108 больных, получавших RBV, и у 56 (95 %) из 59 пациентов, не получавших RBV. Частота УВО12 была сходной независимо от статуса предшествовавшей терапии (38 [95 %] из 40 пациентов, не получавших ранее лечения vs 116 [91 %] из 127 пациентов, не достигших ранее ответа) и продолжительности лечения (77 [94 %] из 82 больных после 12 нед. терапии vs 77 [91 %] из 85 больных после 24 нед. терапии). Ни RBV, ни продолжительность терапии не оказывали четкого влияния на частоту УВО у пациентов, инфицированных HCV с полиморфизмом Gln80Lys в начале исследования. Отмечалась высокая частота УВО у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, независимо от наличия полиморфизма Gln80Lys в начале исследования, и у больных, инфицированных HCV генотипа 1b [24]. Эти результаты были подтверждены в клиническом исследовании III фазы, в котором приняли участие больные без цирроза печени [25]. Таким образом, добавление RBV, по-видимому, не повышает эффективность терапии у пациентов без тяжелого фиброза независимо от статуса предыдущей терапии или субтипа HCV. Данную комбинацию можно рекомендовать в качестве схемы без RBV для всех пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, особенно для больных без цирроза печени.