 |
Схемы на основе даклатасвира
|
|
|
|
Для лечения хронического гепатита C DCV назначался с SOF и в комбинации с другими ПППД. В рандомизированном открытом исследовании II фазы оценивалась эффективность 12- и 24-недельной схем, включавших низкие дозы DCV (30 мг/сут) + SMV (ингибитор протеазы NS3, 150 мг/сут) с RBV или без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более), у пациентов с хронической HCV-инфекцией генотипа 1, в основном не имевших цирроза печени [30]. Из пациентов с HCV генотипа 1b 84,9 и 74,5 % больных, не получавших ранее лечения, и 69,6 и 95,0 % больных, не имевших ответа не предыдущую терапию, достигли УВО12 на фоне DCV + SMV без RBV и с RBV соответственно. Продолжительность ответа не оказывала значимого влияния на его частоту. Добавление RBV к схеме DCV + SMV также практически не влияло на показатели УВО12: у пациентов, не получавших ранее лечения, не было обнаружено повышения частоты УВО12 на фоне RBV, тогда как в меньшей подгруппе пациентов, не достигших ответа на предыдущую терапию, частота УВО12 на фоне RBV была выше. Среди пациентов с HCV генотипа 1a применение схемы DCV + SMV с RBV привело к достижению ответа в 66,7 % случаев у больных, не получавших ранее лечения, и было неэффективным у больных, не достигших ответа на предыдущую терапию [30].
Асунапревир (ASV) представляет собой ингибитор протеазы NS3, активный против генотипов 1, 4, 5 и 6 in vitro [31]. При предварительной клинической оценке комбинации DCV + ASV были получены высокие показатели УВО у больных, инфицированных HCV генотипа 1b. Однако эффективность относительно генотипа 1a была ограниченной [32]. В связи с этим в крупном клиническом исследовании III фазы изучалась безопасность и эффективность применения пероральной комбинации DCV + ASV без RBV в течение 24 нед. у больных, инфицированных HCV генотипа 1b (в т. ч. у больных с циррозом печени), не получавших ранее лечения, не достигших ответа на предыдущую терапию PegIFN + RBV, или имеющих медицинские противопоказания к применению PegIFN + RBV, и/или плохо переносивших эту схему ранее. Частота УВО в этом исследовании колебалась от 82 % у пациентов, ранее не достигших ответа на терапию, до 91 % у больных, ранее не получавших лечения. Одним из недостатков этого исследования является отсутствие группы, в которой к схеме лечения добавлялся бы RBV. Не исключено, что добавление RBV могло бы повысить эффективность лечения в подгруппах пациентов с наиболее низкой частотой УВО на фоне этой двухкомпонентной схемы [33]. Интересно отметить, что назначение DCV и ASV с PegIFN и RBV на 24 нед. сопровождалось высокой частотой УВО12 (98,9 %) у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, не достигших ответа на предыдущую терапию. Это указывает на преимущество дополнительного лечения в этой группе пациентов, плохо поддающихся лечению [34].
|
|
|
Сочетание трех противовирусных препаратов с разным механизмом действия также способствует повышению барьера резистентности и может увеличить эффективность лечения. В связи с этим полностью пероральная комбинация DCV, ASV и беклабувира (BMS-791325), ненуклеозидного ингибитора полимеразы в области «большого пальца», была успешно протестирована (частота УВО12 92 %) в исследовании II фазы [35]. На основании полученных результатов было разработано исследование III фазы для оценки эффективности данной полностью пероральной комбинации без RBV у пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших и уже получавших ранее лечение. В целом УВО12 достиг 91 % пациентов. При этом более высокая частота УВО отмечалась у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a по сравнению с генотипом 1b (100 vs 85–90 %), что указывает на необходимость изучения эффективности RBV-содержащей схемы у больных, инфицированных HCV генотипа 1a [36]. Однако из-за проблем с безопасностью компанией Bristol-Myers Squibb недавно было принято решение не регистрировать эту комбинацию в американском (FDA) и европейском (EMEA) управлениях по лекарственным средствам.
|
|
|
Влияние RBV на эффективность лечения у пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1
Схемы на основе софосбувира
Софосбувир и ледипасвир
Эффективность применения схемы SOF + LDV с RBV или без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более) в течение 12 или 24 нед. оценивалась у не получавших ранее лечения пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, с циррозом печени или без него. У больных с циррозом (стадия F4 по шкале METAVIR или оценка 5–6 по шкале Ishak; оценка FibroScan > 12,5 кПа или оценка Fibrotest > 0,75 и APRI > 2) частота УВО12 составила 100 % на фоне применения схемы SOF + LDV с RBV в течение 12 или 24 нед. и 94 % на фоне лечения по схеме SOF + LDV в течение 12 или 24 нед. Это свидетельствует о положительном влиянии RBV, а также о том, что схема SOF + LDV + RBV в течение 12 нед. является оптимальной для пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших ранее лечения (см. табл. 1) [19]. В другом исследовании оценивались эти же 4 группы с таким же определением цирроза печени, как и в предыдущем исследовании, но у пациентов, уже получавших ранее лечение, с циррозом печени и без него. Частота УВО была практически одинаковой во всех группах. Однако она была несколько ниже у больных с циррозом, получавших лечение в течение 12 нед. с добавлением RBV (82 %) и без него (86 %), по сравнению с пациентами, лечившимися в течение 24 нед. с применением RBV и без него (по 100 % в обеих группах) (см. табл. 1) [20]. Результаты анализа данных, полученных у 513 пациентов с циррозом, включенных в разные исследования II–III фазы, в которых оценивалась эффективность комбинации SOF + LDV, свидетельствуют о том, что применения SOF + LDV в течение 12 нед. может оказаться достаточным для лечения больных, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших ранее лечения. С другой стороны, частота УВО12 на фоне применения SOF + LDV в течение 12 нед. у пациентов с циррозом, уже получавших ранее лечение, была равна 90 % по сравнению с 96 % на фоне лечения по схеме SOF + LDV + RBV в течение 12 нед. и 98–100 % при применении SOF + LDV в течение 24 нед., с RBV или без него [37]. Таким образом, схема SOF + LDV + RBV в течение 12 нед., возможно, является наиболее эффективным и экономически выгодным методом терапии у получавших ранее лечение пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1. Это предположение подтверждается также результатами исследования SIRIUS, в котором сравнивалась эффективность применения схемы SOF + LDV + RBV в течение 12 нед. и комбинации SOF + LDV в течение 24 нед. у пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, не достигших ранее ответа на терапию ингибиторами протеазы первого поколения (в обеих группах частота УВО12 составила 95 %) [38]. К сожалению, в этом исследовании не оценивалась эффективность схемы SOF + LDV с RBV в течение 12 нед. Частота УВО12 у 20 пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, с циррозом (стадия B по шкале Чайлда—Пью) на фоне применения SOF + LDV в течение 12 нед. равнялась только 65 % [39]. В другом исследовании эффективность схемы SOF + LDV с RBV в течение 12 нед. сравнивалась с эффективностью этой же схемы в течение 24 нед. у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, с циррозом (стадии B и C по шкале Чайлда—Пью) [40]. Данные, полученные недавно в неконтролируемой когорте в реальной практике, свидетельствуют о том, что применение этой схемы в течение 12 нед. с RBV (164 пациента) и без RBV (21 пациент) у больных с декомпенсированным циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, привело к достижению УВО в 86 и 81 % случаев соответственно [41]. Некоторое повышение эффективности в группе RBV, возможно, свидетельствует в пользу его назначения пациентам с HCV генотипа 1. Таким образом, применение RBV может сократить продолжительность терапии до 12 нед. у пациентов с циррозом печени, уже получавших ранее лечение. Его использование рекомендуется у больных с декомпенсированным циррозом. Вероятно, общий вывод состоит в том, что добавление RBV к схеме SOF + LDV, назначаемой на 12 нед., позволяет повысить частоту УВО.
|
|
|
Софосбувир и даклатасвир
|
|
|
В клиническом исследовании II фазы число пациентов с циррозом печени было крайне ограниченным, эффективность более короткого курса терапии (12 нед.) не оценивалась у пациентов, ранее потерпевших неудачу на фоне применения ингибиторов протеазы. Это указывает на то, что потенциальная роль RBV четко не установлена и требуется получение дополнительных данных из клинических исследований или реальных когорт [22]. Эффективность применения схемы SOF + DCV в течение 12 и 24 нед. с RBV или без него изучалась на основании данных, полученных в крупной когорте в условиях реальной клинической практики, которая включала пациентов с циррозом (диагноз устанавливался на основании неинвазивных маркеров), инфицированных HCV генотипа 1. Это исследование не было контролируемым, и выбор схемы лечения проводился по усмотрению врача. В связи с этим сложно сделать определенные выводы относительно применения RBV и оптимальной продолжительности лечения в этой популяции. Тем не менее частота УВО4 составляла 76,5 (26 из 34), 100 (9 из 9), 94 (203 из 216) и 98,3 % (59 из 60) у пациентов, получавших лечение по этой схеме с RBV и без него в течение 12 нед., и у больных, получавших такую же терапию в течение 24 нед., соответственно [23]. На основании предварительных данных можно заключить, что RBV может позволить сократить продолжительность лечения до 12 нед. в этой популяции. Тем не менее требуются дополнительные данные относительно пациентов, получающих SOF + DCV с RBV в течение 12 нед. Эффективность этой схемы оценивалась у 45 пациентов с декомпенсированным циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, включенных в неконтролируемое исследование III фазы. Исходная доза RBV равнялась 600 мг в сутки. Эта доза повышалась до 1000 мг в сутки с учетом уровня гемоглобина и функции почек. Общая частота УВО12 составила 82 %. Лечение не было одинаково эффективным у пациентов со стадиями цирроза A и B (> 90 %) и со стадией C (< 60 %) по шкале Чайлда—Пью. Это позволяет предположить, что применение схемы SOF + DCV с RBV (с повышением дозы) в течение 12 нед. является оптимальным методом лечения больных с декомпенсированным циррозом печени в стадиях A и B по шкале Чайлда—Пью, инфицированных HCV генотипа 1 [42]. Комбинация SOF + DCV с RBV (45 пациентов) и без него (5 пациентов) назначалась на 12 нед. больным с циррозом печени, инфицированным HCV генотипа 1, вошедших в реальную неконтролируемую когорту. Частота УВО равнялась 82 и 60 % на фоне применения RBV и без него соответственно [41]. Небольшой выбор участников, а также то, что выбор терапии проводился по усмотрению врача, не позволяют убедительно подтвердить эффективность применения RBV у этих больных. Из вышесказанного следует, что применение комбинации SOF + DCV с RBV в течение 12 нед. можно рекомендовать пациентам, инфицированным HCV генотипа 1, с декомпенсированным циррозом печени стадии B по шкале Чайлда—Пью. Необходимы дополнительные данные относительно пациентов с более тяжелым поражением печени (стадия C по шкале Чайлда—Пью).
|
|
|
Софосбувир и симепревир
Эффективность схемы SOF + SMV без RBV в течение 12 нед. изучалась в клиническом исследовании III фазы, в котором приняли участие пациенты, инфицированные HCV генотипа 1, с компенсированным циррозом печени (плотность, определенная методом FibroScan, более 12,5 кПа). Частота УВО была ниже, чем ожидалось: 88 (44 из 50), 79 (42 из 53), 83 (60 из 72) и 84 % (26 из 31) у пациентов, не получавших ранее лечения, уже получавших ранее терапию, у больных, инфицированных HCV генотипов 1a и 1b, соответственно. К сожалению, эффективность применения схемы SOF + SMV с RBV, назначаемым в зависимости от массы тела, в течение 12 нед. в этом исследовании не оценивалась [43]. Данные, полученные при использовании других комбинаций с SOF без IFN, свидетельствуют о том, что добавление RBV, назначаемого в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела < 75 и? 75 кг соответственно), к SOF и SMV можно рекомендовать у пациентов с компенсированным циррозом, инфицированных HCV генотипа 1. Эффективность и безопасность применения SOF + SMV в течение 12 или 24 нед. с RBV или без него у больных с декомпенсированным циррозом, инфицированных HCV генотипа 1, оценивались в нескольких реальных когортах [44–46]. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что добавление RBV может повысить частоту УВО12 в этой популяции [46].
|
|
|
