Взаимодействие на этапе распределения лекарственных веществ

Лекарственные вещества системного действия из места введения поступают в кровь. В крови происходит их взаимодействие с белками плазмы крови и форменными элементами. В результате этого образуются свободная и связанная фракции лекарственного вещества (табл. 5.7), что приводит к изменению скорости его метаболизма и элиминации, а в ряде случаев — к изменению характера распределения в органах и тканях (табл. 5.8). В первую очередь подобные взаимодействия отмечают с лекарственными веществами с высокой степенью связывания с белками крови.

Обычно лекарственные вещества, попадая в кровь, в той или иной степени связываются с белками плазмы крови. Между свободной и связанной фракциями устанавливается динамическое равновесие, которое может быть сдвинуто в любую сторону. Такой сдвиг могут осуществить другие препараты, имеющие средство к тем же белкам. Следует учитывать, что фармакологическое действие показывает свободнаяфракция лекарственного вещества. Уменьшение связывания с белками с 98 до 96% приводит к двухкратному повышению свободной фракции в крови (Рейхарт Д.В. и соавт., 2007). Таким образом, лекарственные вещества, имеющие большее сродство к данному белку, вытесняя из связи с ним препарат, могут значительно усилить терапевтический и токсический эффект последних, резко повышая его содержание в крови. Существенное значение это имеет для лекарственных средств, связывающихся с белками на ≥85%

Сердечно-сосудистые лекарственные средства, связывающиеся с белками на ≥85%: пропранолол, варфарин, верапамил, дигитоксин, фенитоин, нифедипин, празозин, фуросемид, хинидин, хлорпропамид, клофибрат, дикумарол.

Наиболее известным терапевтически значимым является вытеснение лекарственных средств из их связи с белками крови при одновременном назначении с:

 • антикоагулянтами;

 • пенициллинами;

• пероральными противодиабетическими лекарственными средствами;

• дигитоксином;

 • метотрексатом.

Лекарственные взаимодействия, происходящие вследствие вытеснения одного лекарственного вещества другим из связи с белком переносчиком, представлены в табл. 5.9.

Взаимодействие на этапе метаболизма и элиминации

 Лекарственные вещества могут выступать в качестве индукторов и ингибиторов ферментов метаболизма, уменьшая или увеличивая время их полувыведения:

 • если время полувыведения уменьшается (индукция ферментов), то для поддержания концентрации в плазме крови в пределах терапевтического диапазона необходимо повышение дозы препарата или уменьшение интервала времени между его приемами;

• если время полувыведения увеличивается (ингибирование ферментов), то требуется коррекция дозы препарата в сторону ее снижения или увеличение интервалов между его приемами.

В потенцировании действия одного лекарственного средства другим играют роль, по-видимому, не только вышеуказанные эффекты, но и уменьшение метаболизма веществ в микросомах печени (табл. 5.10).

Сильными индукторами печеночного метаболизма являются барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, хлоралгидрат, хлордиазепоксид, хлорпромазин, мепробамат, дифенгидрамин, трифлуоперазин, кодеин и др., активными индукторами являются ментол, кофе, алкоголь, а также некоторые пищевые добавки. Ряд токсикантов — ацетон, бензол, ДДТ (4,4-дихлордифенилтрихлорэтан) и другие повышают активность печеночного метаболизма. В то же время другие токсические вещества (свинец, ртуть, никель, мышьяк, фенолы, четыреххлористый углерод, анилин и др.) снижают ее.

Следует отметить, что индукция активности микросом печени обычно развивается медленно. Примерно только через 7–10 сочетанных приемов лекарственных веществ, одно из которых влияет на печеночный метаболизм, выявляют клинически значимое изменение концентрации другого лекарственного вещества. При этом обычно концентрация в крови препарата-индуктора не оказывает существенного влияния на степень индукции ферментов. Если отмечают индукцию печеночных ферментов, для достижения желаемого терапевтического эффекта следует повысить дозу препарата, метаболизм которого стимулируется.

Ингибирование ферментов печени обычно происходит быстрее, чем индукция. Как правило, для развития феномена ингибирования достаточно достижения определенной концентрации препарата-ингибитора. Эта концентрация может быть достигнута даже при его первом применении. Чем выше концентрация препарата-ингибитора в крови (то есть чем выше доза), тем больше вероятность развития лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием ферментов печени. При угнетении печеночного метаболизма необходимо снизить дозу препарата, метаболизм которого угнетен, или же увеличивать интервал между его приемами. В противном случае резко повышается вероятность развития побочных реакций, связанных с передозировкой.

 Поскольку заранее невозможно рассчитать степень индукции (ингибирования) печеночного метаболизма, то длительное сочетанное применение лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами печеночного метаболизма является показанием к проведению терапевтического лекарственного мониторинга.

Таким образом, при сочетанном применении одни лекарственные вещества могут влиять на скорость метаболизма и/или экскреции других лекарственных веществ. Индукция ферментов печеночного метаболизма развивается в течение длительного времени, обычно 7–10 и более дней приема препарата-индуктора. При этом концентрация препарата-индуктора в плазме крови не имеет существенного значения. Ингибирование ферментов зависит от концентрации препаратов-ингибиторов, а не от длительности их приема. Даже однократный прием подобных лекарственных веществ в высокой дозе может привести к ингибированию ферментов. Взаимодействие лекарственных веществ на уровне печеночного метаболизма может быть связано с изменением не только активности ферментов печени, но и печеночного кровотока. Длительное сочетанное применение лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами печеночного метаболизма является показанием к проведению терапевтического лекарственного мониторинга.