Фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств

 Фармакодинамические взаимодействия лекарственных средств связаны со следующими основными механизмами:

 • Конкуренция связывания с рецепторами Конкурировать могут как агонисты, так и антагонисты. • Изменение кинетики лекарственных веществ в месте действия

Это может быть связано с изменением их всасывания, распределения, метаболизма и элиминации.

• Влияние на синаптическую передачу Так, резерпин приводит к истощению запасов катехоламинов, разрушающихся МАО.

Если одновременно с резерпином применять ингибиторы МАО, то нарушится метаболизм катехоламинов, что приведет к резкому повышению АД.

 • Взаимодействие эффектов лекарственных средств, если они вызывают противоположные эффекты

В ряде случаев фармакодинамические взаимодействия лекарственных веществ могут приводить к развитию побочных реакций (табл. 5.12).

Как следует из таблицы, существует большое количество разнообразных механизмов взаимодействия лекарственных средств. Многие из них изучены недостаточно. Поэтому чтобы избежать возможных лекарственных взаимодействий и связанных с ними побочных реакций, следует отдавать предпочтение монотерапии (если только это позволяет клиническая ситуация) по сравнению с комплексным лечением.

Опасные взаимодействия ряда лекарственных средств приведены в табл. 5.13.

Взаимодействие лекарственных веществ с пищей При изучении вопросов безопасности применения лекарственных средств обычно особое внимание уделяют их взаимодействию с компонентами, которые входят в состав пищи (Викторов А.П. и соавт., 1991; 2000).

На уровне всасывания лекарственных веществ в ЖКТ влияние пищи может быть связано с:

• образованием комплексов с лекарственными препаратами, изменением рН желудка и/или двенадцатиперстной кишки;

 • перераспределением лекарственных препаратов между химусом и просветом ЖКТ;

 • конкуренцией из-за одинаковых транспортных систем из просвета кишечника в кровь.

Подобные взаимодействия влияют на скорость и степень абсорбции лекарственных препаратов, что приводит к изменению их максимальной концентрации в плазме крови или времени ее достижения.

Если бы взаимодействие отмечали только на этапе всасывания лекарственных веществ из ЖКТ, то его можно было бы избежать, применяя лекарственные препараты между приемами пищи или используя парентеральные пути введения. Однако многие пищевые продукты не только влияют на биодоступность и скорость всасывания лекарственных препаратов в ЖКТ, но и могут выступать в качестве индукторов/ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. Так, свое образной сенсацией явилось открытие влияния грейпфрутового сока на активность системы цитохрома Р450. Пища может содержать витамины (А, Е, В 6 и др.) и микроэлеметы (Se, Cu, Zn и др.), являющиеся кофакторами ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты.

 Углеводы, липиды, этиловый спирт являются индукторами или конкурентными ингибиторами ферментов первой фазы метаболизма. Однако, как свидетельствует практика, большинство лечащих врачей не учитывают взаимодействия лекарственных препаратов с пищей в тех случаях, когда оно возникает на уровне всасывания. При этом пища может как увеличивать, так и уменьшать скорость всасывания и биодоступность лекарственных веществ в ЖКТ.

Взаимодействия лекарственных препаратов с пищей может снизить эффективность проводимой терапии и повысить вероятность развития побочных реакций, особенно у пациентов групп риска и принимающих лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном. Взаимодействия лекарственных препаратов с пищей чаще всего выявляют при пероральном введении лекарственных средств. Прием пищи, увеличивая желудочную секрецию, может приводить к изменению свойств лекарственных веществ или наполнителя, входящего в состав лекарственной формы. Пища с высоким содержанием углеводов, белков и жиров снижает биодоступность ампициллина и повышает — гризеофульвина, лекарственных средств с высокой молекулярной массой (например спиронолактон, нитрофураны, гризеофульвин и др.), которые лучше растворяются в химусе.

В тех случаях, когда пища изменяет биодоступность лекарственного препарата, препарат назначают натощак (не менее чем за 30 мин до приема пищи) или через 2–3 ч после приема пищи. С одной стороны, пища усиливает секрецию желчных кислот, в результате этого возрастает растворимость и абсорбция жирорастворимых лекарственных веществ (карбамазепин, спиронолактон, варфарин и др.). С другой стороны, смешивание ряда лекарственных средств с пищей может приводить к замедлению их всасывания. К подобным лекарственным средствам относят: дигоксин, парацетамол, изосорбида динитрат, фуросемид, сульфадиазин, фенобарбитал, эритромицин.

После приема пищи рН кишечника становится >7,0. Поэтому, если в этот период принять лекарственные средства, являющиеся слабыми кислотами, то наблюдается повышенная инактивация их кишечным соком.

 К подобным лекарственным веществам относят ампициллин, тетрациклины, напроксен, ацетилсалициловую кислоту, каптоприл и др. (табл. 5.14).

На результат взаимодействия лекарственных препаратов и пищи влияет не только химический состав пищи, но и дозировка, длительность приема лекарственных средств. Так, одновременное применение кетоконазола и кока-колы приводит к повышению концентрации препарата в крови. Однократное повышение концентрации препарата не имеет существенного клинического значения, однако длительное повышение концентрации требует контроля дозировок кетоконазола с тем, чтобы избежать риска развития побочных реакций.

Однако влияние пищи не ограничивается изменением биодоступности лекарственных средств. Особенно опасно одновременное применение ингибиторов МАО и продуктов, богатых тирамином. В норме тирамин метаболизируется с участием МАО, поэтому при приеме продуктов, богатых тирамином, на фоне приема ингибиторов МАО возможно повышение АД (табл. 5.15).

Продукты, вызывающие аллергические реакции, содержащие гистамин или высвобождающие его из тучных клеток (гистаминолибераторы), могут привести к развитию псевдоаллергической реакции. Она может быть ошибочно оценена как побочный эффект лекарственной терапии и привести к отмене препарата или к неоправданному назначению противоаллергических средств (табл. 5.16А, Б, В).

Пищевые продукты, содержащие витамин К, являются антагонистами варфарина и других непрямых антикоагулянтов, поскольку на основе витамина К печенью синтезируются некоторые из плазменных факторов свертывания крови (табл. 5.16Г). Г. Пищевые продукты, содержащие витамин К

Многие из витаминов, в частности витамин В 6, являются кофакторами ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. В связи с этим последние увеличивают интенсивность метаболизма соответствующих лекарственных препаратов. Так, продукты, богатые витамином В 6, увеличивают скорость расщепления леводопы, снижают концентрацию допамина в крови и уменьшают выраженность противопаркинсонических эффектов препарата. С другой стороны, дефицит витамина В 6 может снизить интенсивность метаболизма таких препаратов, как терфенадин, изониазид и др. (табл. 5.16Д) Д.

Пищевые продукты, богатые витамином В 6

Жирная пища вызывает перераспределение липофильных и гидрофильных лекарственных препаратов в ЖКТ между просветом кишечника и химусом, что изменяет их скорость и степень абсорбции. Так, потребление жирной пищи повышает абсорбцию альбендазола, гризеофульвина, интраконазола, мебендазола и др.

Абсорбция диданозина, индинавира, зидовудина и других лекарственных средств замедляется под влиянием жиров. Молоко снижает кислотность желудочного сока, тем самым снижая биодоступность ряда лекарственных средств (тетрациклинов, фторхинолонов, препаратов железа, некоторых ингибиторов вирусных протеиназ, например нелфинавира). Грейпфрутовый сок ингибирует основной фермент системы цитохрома Р450 — CYP 3А4 (не только в печени, но и в кишечнике) и гликопротеин Р.

Несмотря на то что с учетом механизма действия можно ожидать широкого спектра взаимодействия синтетических лекарственных средств с грейпфрутовым соком, только для ограниченного количества лекарственных препаратов выявлены клинически значимые взаимодействия. Это может быть связано как с ограниченным объемом подобных исследований, так и с наличием альтернативных путей метаболизма синтетических лекарственных препаратов. Наиболее значимым является взаимодействие грейпфрутового сока с блокаторами кальциевых каналов, что приводит к повышению концентрации препаратов, AUC и повышает риск развития побочных реакций.

 При одновременном применении терфенадина, цизаприда и грейпфрутового сока отмечено удлинение интервала Q–T на ЭКГ и повышение вероятности развития угрожающей жизни полиморфной желудочковой аритмии. Пектины получают из растительного сырья различного происхождения: яблок, цитрусовых, морских водорослей. Их применяют в качестве источников пищевых волокон и энтеросорбентов, также они эффективны в качестве гепатопротекторов. Наиболее интересным является пектин, полученный из морской водоросли семейства Zosteraceae (взморниковые), поскольку он практически не разрушается в ЖКТ.

Данные широких клинических испытаний свидетельствуют, что, в отличие от других пектинов, указанный не влияет на нормальный минеральный и витаминный обмен. Из-за высоких сорбционных свойств одновременное пероральное применение пектинов и низкомолекулярных лекарственных средств может приводить к снижению их биодоступности из-за адсорбции на пектине.

Пища и ее компоненты могут влиять на фармакокинетику лекарственных средств. В первую очередь это касается перорального пути введения, однако некоторые компоненты влияют и на распределение и/или метаболизм лекарственных препаратов. Проблема взаимодействия лекарственных средств и пищи является комплексной.

 Соответственно ее должны изучать и решать группы специалистов, включающие фармакологов, нутрициологов, терапевтов и врачей других специальностей. К сожалению, пища трудно поддается стандартизации. Продукты питания, полученные на разных территориях, могут отличаться по микроэлементному составу, что определяется эндемическими особенностями.

 Разные географические и климатические условия предполагают выращивание различных сортов овощных культур, плодово-ягодных деревьев и кустарников, разведение пород домашнего скота, птицы и др. Все эти факторы могут обусловить различия в химическом составе пищи даже при одинаковой диете. При этом нельзя исключить, что даже незначительные различия химического состава могут оказать существенное влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов.

Кроме того, культурные, национальные традиции, уровень жизни, другие социально-экономические факторы влияют не только на характер используемых продуктов питания, но и на способы их хранения, приготовления, сочетания нескольких продуктов питания за один прием пищи и т.д. Существует множество факторов, которые могут повлиять на химический состав употребляемых нутриентов.

 Поэтому в настоящее время большинство исследований посвящено влиянию не пищи, а отдельных ее компонентов на фармакокинетику лекарственных препаратов. Таким образом, в настоящее время пока легче обсуждать проблему взаимодействия лекарственных препаратов с пищей, чем решить ее. Вместе с тем, поскольку есть взаимодействия, которые следует учитывать при применении соответствующих препаратов, врач должен обязательно оговаривать режим питания больного с тем, чтобы снизить вероятность взаимодействия препаратов с пищей.

 Взаимодействие лекарственных средств с растительными компонентами Использование растительных компонентов в качестве лекарственных средств уходит корнями в глубокую древность. На использовании трав основана традиционная медицина стран Азии, Африки, Европы и Америки. Бурное развитие фармацевтической промышленности привело к появлению широкого спектра синтетических лекарственных веществ.

Однако, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в области создания новых синтетических лекарственных веществ, в настоящее время между современной и традиционной медициной установились партнерские отношения.

 По данным ВОЗ, в ряде стран использование методов традиционной медицины преобладает над современными медицинскими вмешательствами.

 Так, в ряде африканских стран до 80% медицинской помощи оказывается традиционными методами, в Индии — до 65%.

 Даже в развитых странах методы традиционной медицины весьма популярны: в Австралии до 48% случаев оказания медицинской помощи составляют методы традиционной медицины, в Бельгии — 40%, в Канаде — 70%, во Франции — 75% и в США — 42%. ВОЗ в 1991–2002 гг. выпустил ряд публикаций по традиционной медицине, включая публикации по традиционным методам фитотерапии Китая, Кореи и Вьетнама.

В состав многих готовых форм препаратов в качестве активного начала входят экстракты и вытяжки из лекарственных растений. На растительных компонентах основаны многие биологически активные добавки, составляющие существенную часть фармакологического рынка.

При этом основными потребителями биологически активных добавок являются люди, внимательно относящиеся к своему здоровью и не доверяющие аллопатической медицине. Экстракты и вытяжки лекарственных растений, входящих в состав некоторых комбинированных лекарственных препаратов, способны вступать во взаимодействия с синтетическими лекарственными средствами: валериана лекарственная, гинкго двулопастное, панакс женьшень, зверобой продырявленный, агава, конский каштан, солодка голая, ромашка аптечная, чеснок, эфедра хвощевая, эхинацея пурпурная.

К сожалению, для многих препаратов растительной природы отсутствуют критерии стандартизации, не изучены активные действующие начала, не разработаны терапевтические дозировки, практически не известен механизм действия.

 Эффективность и безопасность медицинского применения большинства природных лекарственных средств до настоящего времени остаются неизвестными. До 70% пациентов, применяющих фитотерапевтическое лечение, не информированы о возможных побочных реакциях, вызываемых этими препаратами, о взаимодействиях с лекарственными средствами синтетического происхождения.

Большинство пациентов не относят фитотерапевтические средства к лекарственным препаратам, поэтому не обращают внимания и не помнят, какие препараты применяли, какова эффективность этих лекарственных средств. Многие из них не считают, что побочные реакции (в частности аллергические) могли возникнуть в связи с применением лекарственных средств растительного происхождения.

 Многие начинают фитотерапию без предварительной консультации с врачом или фармацевтом, то есть занимаются самолечением, не выявив при этом объективные показания к проведению подобной терапии и потенциальный риск от ее применения. Часто отмечается длительное применение природных лекарственных средств, что потенциально приводит к изменению активности ферментов, участвующих в биотрансформации синтетических препаратов.

 Взаимодействие лекарственных средств с этиловым спиртом Ряд комбинированных лекарственных препаратов для внутреннего применения, в том числе настойки лекарственных растений, седативные средства, содержат этиловый спирт в различных концентрациях — от 1–20 до 81–99%. Алкогольные напитки, а также лекарственные препараты, содержащие в качестве одного из активных компонентов этиловый спирт, вступают в фармаккинетические и фармакодинамические взаимодействия с большим количеством лекарственных препаратов. Эти взаимодействия не только снижают эффективность проводимой терапии, но и повышают вероятность развития побочных реакций.

 В ряде случаев этиловый спирт принципиально не совместим с лекарственным средством. Высвобождаемые надпочечниками под влиянием этанола катехоламины увеличивают потребность тканей в глюкозе. Вероятно, на увеличении потребления глюкозы тканями основано потенцирование этиловым спиртом гипогликемических эффектов инсулина и пер оральных сахароснижающих препаратов.

 Под влиянием этилового спирта происходит перераспределение ионов в клеточном и межклеточном пространстве, в результате нарушается их баланс, причем наиболее опасным является изменение баланса калия. Поэтому сочетание этилового спирта с сердечными гликозидами и диуретиками (особенно калийнесберегающими) могут быть связаны с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.

 Важно отметить, что под влиянием ранитидина и других блокаторов Н 2 -рецепторов повышается биодоступность этилового спирта из-за изменения скорости прохождения пищи через желудок. Подобные эффекты выявлены у ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и парацетамола.

Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этилового спирта и лекарственных средств, особенно больным хроническим алкоголизмом.

В некоторых случаях с целью контроля эффективности и/или безопасности терапии необходимо проведение терапевтического лекарственного мониторинга. Взаимодействие лекарственных средств с никотином Никотин и другие вещества, входящие в состав сигарет, могут оказывать влияние на фармакокинетику лекарственных средств (табл. 5.17).

Ингаляционно как у активных, так и у пассивных курильщиков они попадают в системный кровоток. Входящие в состав сигарет ароматические углеводы и никотин метаболизируются с участием трех основных изоформ цитохрома P450, CYP 1A1, 1A2 и 2E1 и являются индукторами соответствующих ферментов.

Поэтому у курильщиков снижена концентрация в плазме крови таких препаратов, как имипрамин, флувоксамин, что снижает эффективность терапии с их применением.

Аналогичным образом сигаретный дым влияет на метаболизм кофеина, тео филлина, пентазоцина, эстрадиола, гепарина и ряда других препаратов. Никотин взаимодействует с большинством лекарственных веществ за счет индукции их метаболизма.

 Завершая эту главу, следует подчеркнуть, что последствия взаимодействия лекарственных средств между собой, с пищей, с другими ксенобиотиками в организме больного человека многогранны и не всегда прогнозируемы. Их изучение довольно сложно и требует значительных затрат. Наших знаний в этих вопросах недостаточно. Поэтому врачу необходимо всегда внимательно относиться к выбору необходимых взаимодействующих препаратов, диеты больных, в данной ситуации, условий труда и быта. Необходимо обязательное информирование пациента, ознакомление с инструкцией (листом-вкладышем), строгое выполнение им всех рекомендаций, содержащихся в ней (нем).

 

 

12	Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: