 |
Понятие о метаболическом блоке
|
|
|
|
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
КАФЕДРА ПАТОФИЗИОЛОГИИ
А. М.ДЕВЯТАЕВ
Роль наследственности в патологии
(учебно-методическое пособие для самостоятельной работы студентов)
КАЗАНЬ – 2009 г.
Рекомендовано к публикации Центральным координационным методическим Советом Казанского государственного медицинского университета
Роль наследственности в патологии.
(методическое пособие для самостоятельной работы студентов). Казань,2009год
Составитель: проф. А.М.Девятаев
Роль наследственности в патологии
Развитие человека– результат взаимодействия генетических факторов, и факторов внешней среды. Каждый 50-й новорожденный страдает тяжелым заболеванием, каждый 100-й имеет моногенное заболевание, каждый 200-й – хромосомную болезнь. На протяжении жизни под влиянием внешней среды и наследственности формируются полигенные - мультифакториальные заболевания (например, ожирение, сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь), поэтому риск наследственной патологии превышает 70:100.
Какова роль наследственной предрасположенности в патологии человека, в нозологической единице, у конкретного больного?
Ответы на эти вопросы мы ищем в медицинской генетике.
Понятие о наследственных, врожденных и семейных заболеваниях
Наследственные заболевания это те, что передаются от родителей детям.
Врождённые заболевания, – присутствующие у ребёнка уже при рождении.
Включают в себя как наследственные заболевания, так и возникающие в ходе гаметогенеза, онтогенеза в результате действия патогенных факторов внешней среды.
|
|
|
Семейные заболевания – встречаются у членов одной семьи, относятся к мультифакториальным. Особую роль может играть причастность членов семьи к одной профессии в течение многих поколений.
Классификация наследственных болезней
Необходимые понятия.
Ген - участок молекулы ДНК, содержащий информацию, необходимую для синтеза одного полипептида, – основная единица наследственности.
Геном – набор генов человека.
Мутации – изменения в геноме под влиянием внешней среды.
Хромосомы – палочковидные структуры, состоящие из многих тысяч генов.
Кариотип – набор хромосом в клетке.
Различают моногенные, хромосомные и полигенные (мультифакториальные) наследственные заболевания.
Моногенные наследственные заболевания, детерминируемые одним геном.
Хромосомные болезни, возникающие вследствие хромосомных аномалий, т.е. изменения структуры или числа хромосом.
Полигенные (синонимы: мультифакториальные; многофакторные; болезни с наследственной предрасположенностью) – болезни, возникающие как результат взаимодействия различных генов между собой и с многочисленными факторами внешней среды.
Моногенные болезни (примеры)
Этиология и патогенез гемофилии А.
Гемофилия А вызывается мутацией гена, расположенного на Х-хромосоме, кодирующем факторVIII системы свертывания крови, что приводит к спонтанным кровотечениям во внутренние органы и суставные полости. Гемофилия сопровождается развитием артритов, гематурией, кишечной непроходимостью, нарушением внешнего дыхания. Отсутствие ф.VIII в настоящее время возмещаю рекомбинантными факторами свертывания крови.
Миодистрофии (миопатии) Беккера и Дюшена.
Сцепленное с полом (Х-хромосомой) заболевание вследствие мутации гена, кодирующего белок цитоскелета – дистрофин, что приводит к повреждению цитоплазматической мембраны и гибели мышечных клеток. Клинически проявляется мышечной слабостью, кардиомиопатией и прогрессирующим снижением интеллекта.
|
|
|
Средняя продолжительность жизни 18 лет, причина смерти – сердечная недостаточность.
Хромосомные болезни
Синдромы, обусловленные аберрациями аутосом.
Аберрация (лат.) – отклоняющиеся от нормы развитие или рост.
Ответы на вопросы, имеющиеся в конце пособия, с 9 по 16 найдите в учебнике П.Ф. Литвицкого «Патофизиология», Геотар, 2008, с. 31-33.
Х-сцепленная умственная отсталость или
синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы
Заболевание обусловлено вставкой повторяющихся триплетов GGG в ген FMRI. Цитогенетически мутация характеризуется появлением “ломкого”, т. е непрокрашиваемого участка у конца длинного плеча Х-хромосомы. Этот синдром, вторая по частоте причина умственной отсталости после синдрома Дауна. Его распространенность у мужчин 1:1250, у женщин 1:2500.
Болезни с наследственным предрасположением (многофакторные или мультифакториальные).
· Расщелина губы и расщелина нёба.
· Сахарный диабет 2-го типа.
· Гипертоническая болезнь.
· Атеросклероз.
· Врождённые пороки сердца.
· Стеноз привратника.
· Психические расстройства (миниакально-депрессивный психоз, шизофрения и пр.).
· Подагра.
Аномалии митохондриальной ДНК (болезнь Лебера, синдром Кирнса-Сейра, синдром Пирсона)
Митохондрии содержат собственную кольцевую ДНК, на долю которой приходится около 1% всей ДНК человеческой клетки. Митохондрии сперматозоидов не попадают в яйцеклетку в процессе оплодотворения, поэтому все митохондриальные гены от матери.
Вследствие нарушения биосинтеза АТФ чаще наблюдается поражение тканей с высоким потреблением энергии – нервной и мышечной. Аномалии митохондриальной ДНК передаются по материнской линии. У поражённого мужчины все дети должны быть здоровы, у пораженной матери все больны.
Болезнь Лебера – наследственная атрофия зрительных нервов (двусторонняя потеря зрения, возникающая уже в детстве и обусловленная точковой мутацией в митохондриальной ДНК).
Синдром Кирнса-Сейра – сердечная блокада, пигментный ретинит и дегенерации ЦНС.
Синдром Пирсона – сидеробластная анемия, панкреатическая недостаточность и прогрессирующее поражение печени, начинающееся впервые дни жизни и часто приводящее к гибели ребёнка.
|
|
|
Понятие о фармакогенетике и фармакогеномике
Фармакогенетика изучает влияние индивидуальных генетических различий на безопасность и эффективность лекарственных препаратов, и, по сути, является составной частью фармакогеномики, которая, в свою очередь, занимается исследованием всего генома человека, либо другого биологического объекта в плане поиска максимально подходящего к конкретному генотипу лекарства – с абсолютной эффективностью и при полном отсутствии побочных эффектов.
«Фармакогеномика приближает эру милосердия» отрывок из статьи д.б.н. С.Б.Пашутина, опубликованной в газете «Московские аптеки» май 2005, № 5(139)
«Теоретически, каждое лекарство должно приносить пользу и, к тому же, быть избирательным, т. е. действовать на то звено в клетке или в тканях, которое поражено болезнью, и не затрагивать при этом других, здоровых биологических структур, а также, не причинять вреда. Зачастую совместить эти условия бывает крайне сложно, если не знать мишень, в которую нужно целиться. Не случайно, одно и то же лекарство может помочь одному больному и оказаться почти бесполезным, если вообще не токсичным, для страдающего тем же заболеванием другого человека.
Методом проб и ошибок. Для коррекции подавляющего большинства патологических состояний, как правило, существует множество средств, из которых врач выбирает какое-то одно. А определяет он его обычно методом проб и ошибок, руководствуясь, в основном, клиническими данными или результатами лабораторных анализов, последовательно прописывая пациентам несколько различных препаратов и наблюдая за реакцией организма на их прием. Не секрет, что, например, большинство современных препаратов, в том числе самые дорогие, помогают менее чем половине тех, кому они назначаются. По некоторым заболеваниям, в частности, онкологическим, этот показатель может быть еще ниже. Если предназначенные для химиотерапии высокотоксические препараты буквально спасают каждого третьего пациента, то остальным больным прием этих медикаментов здоровья не прибавит и может сопровождаться тяжелыми осложнениями или, в лучшем случае, побочными действиями. При этом считается, что если созданное лекарство действует на 30-40 % больных клинически одинаково, то это уже хорошо. В принципе, при разработке нового медикамента фармацевтическая компания не в состоянии учитывать индивидуальную чувствительность к препарату, равно как и особенности реакции организма конкретного больного на курс данной терапевтической процедуры. Тем не менее, производители лекарств по многим причинам заинтересованы в снижении риска нежелательного действия своих препаратов, потому с особой тщательностью изучают природу подобных феноменов, как часто и у кого они наблюдаются. При этом выясняется, что пациенты с побочными эффектами от данного лекарства - часто генетически однородная группа, с определенной особенностью в своем наследственном аппарате в виде специфической мишени, которая и делала их уязвимыми именно для данного лекарства.
|
|
|
Триумф фармакогеномики. Указать на такую группу риска или точно подобрать для больных наиболее подходящее им лекарство оказалось вполне по силам новой науке, созданной на стыке медицинской генетики и клинической фармакологии. Это нашло отражение в двух разных терминах – фармакогенетика и фармакогеномика. Фармакогенетика изучает влияние индивидуальных генетических различий на безопасность и эффективность лекарственных препаратов, и, по сути, является составной частью фармакогеномики, которая, в свою очередь, занимается исследованием всего генома человека, либо другого биологического объекта в плане поиска максимально подходящего к конкретному генотипу лекарства – с абсолютной эффективностью и при полном отсутствии побочных эффектов.
Конечно, это не значит, что фармацевтические фирмы будут конструировать препараты под заказ для каждого отдельно взятого индивида. Они будут разрабатываться для групп людей с одинаковым генотипом, с учетом их чувствительности к создаваемому лекарственному средству. Таким образом, есть надежда, что фармакогеномика позволит не только тестировать человека на склонность к той или иной болезни, но и поможет целенаправленно подобрать нужное лекарство.Иначе говоря, методы идентификации и анализа генов, в том числе и ответственных за развитие различных заболеваний или определяющих особенности реакции организма на фармакологические средства, позволяют спрогнозировать вероятность развития побочной реакции у конкретного пациента еще до начала проведения медикаментозного лечения.
|
|
|
Преимущества подобных предсказаний очевидны. Во-первых, лечение станет более эффективным, поскольку пациенту сразу будут назначать самый для него приемлемый лекарственный препарат. Во-вторых, выбор оптимального метода фармакотерапии на самом раннем этапе лечения и снижение вероятности развития побочных реакций будут способствовать более четкому соблюдению режима лечения пациентом и сокращению медицинских расходов. В-третьих, идентификация генетических факторов, ответственных за реакции организма на лекарственные средства, окажется мощным инструментом поиска новых химических соединений с более высокой терапевтической эффективностью. Это сократит расходы фармацевтических компаний по созданию инновационных медикаментов и ускорит их разработку, что, кстати, обернется закономерным снижением отпускной цены».
Понятие о ферментопатиях
Ферментопатии (энзимопатии) – аутосомно-рецессивные заболевания, в основе которых лежит дефект ферментов, в результате чего снижается выход необходимых продуктов реакции и накапливаются неметаболизированные продукты этих реакций.
Ферментопатии, при которых расшифрован первичный дефект фермента, подразделяются на болезни накопления гликогена,гликопротеидов, липидов, нарушений аминокислотного, углеводного и др. видов обмена.
Понятие о метаболическом блоке
Мутация гена обуславливает изменение структуры или полное отсутствие белка. Если этот белок – фермент – нарушается цепь метаболических реакций, – наблюдается блок определенных этапов метаболизма. Нарушения обмена лекарств приводят к изменению чувствительности к ним (см. выше). Дефицит уридинфосфатглюкоронилтрансферазы приводит к развитию желтухи (синдром Криглера-Найяра).
|
|
|
