 |
Синдром Клайнфельтера (синдром Клайнфельтера-Рейфенштейна-Олбрайта)
|
|
|
|
Клинически синдром Клайнфельтера описан в 1942 г., а цитогенетически - в 1959 г. Генетической особенностью этого синдрома является разнообразие цитогенетических вариантов и их сочетания (мозаицизма). Обнаружено несколько типов полисомии по хромосомам Х и У у лиц мужского пола: 47, ХХУ; 48, ХХХУ; 49, ХХХХУ; 47, ХУУ; 48, ХУУУ; 48, ХХУУ; 49, ХХХУУ. Наиболее распространен полисомный по хромосоме Х синдром Клайнфельтера (ХХУ). Общая частота его в популяции 1,2 случая на 1000 новорожденных. Примерно у 10% больных с синдромом Клайфельтера наблюдается мозаицизм 46, ХУ/47, ХХУ. Считают, что добавочная Х-хромосома в 60% случаев наследуется от матери.
Общеизвестно, что с увеличением числа половых хромосом в кариотипе больных в большей степени проявляется задержка умственного развития (встречается примерно у 25% больных) и возникает ряд нетяжелых пороков и микроаномалий (пороки сердца, сколиоз, катаракта, изменение дерматоглифических рисунков и т.д.). По сравнению с аутосомными аномалиями нарушения в системе половых хромосом слабо влияют на фенотип. Это связано, вероятнее всего, с тем, что в организме больного активна одна лишь Х-хромосома (остальные инактивированы); псевдоаутосомный участок Х-хромосомы значительно короче любой из аутосом и к тому же число генов в У-хромосоме невелико.
Основные клинические проявления, как правило, у таких больных проявляются в пре- и пубертатном периоде. В период новорожденности они не особенно отличаются от своих сверстников: иногда выявляется незначительная задержка психомоторного развития и гипоплазия яичек.
Для мужчин с синдромом Клайнфельтера характерны высокий рост, длинные конечности, евнухоидизм и гинекомастия (50%), нарушенный сперматогенез (олиго-, азоо-, аспермия и др.) и в результате этого бесплодие, уменьшенные яички, повышенное выделение женских половых гормонов, склонность к ожирению, скудное оволосение в подмышечных впадинах, на лобке и на лице.
|
|
|
Как уже указывалось, лишняя Х-хромосома обусловливает разнообразные нарушения психики. Больные с этим синдромом очень внушаемы, вялы, апатичны, у них часто отмечается умственная отсталость (обычно дебильность). В период полового созревания повышается титр гонадотропинов в моче; при электроэнцефалографическом исследовании у некоторых больных отмечают эпиактивность и различные аномалии биоэлектрической активности мозга. При патологоанатомическом и гистологическом исследовании в яичках обнаруживают гипоплазию, более или менее выраженный гиалиноз и склерозирующую дегенерацию семенных канальцев; в гипофизе находят недостаток хромофобных и избыток ацидофильных клеток. Из сопутствующих заболеваний у больных с синдромом Клайнфельтера могут быть рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, хронические обструктивные заболевания легких.
Диагностировать синдром Клайнфельтера, особенно у взрослых лиц, нетрудно. Своеобразное сочетание высокого роста, строения скелета по женскому типу, гинекомастии, ожирения и снижения интеллекта позволяет даже без исследования полового хроматина предполагать синдром Клайнфельтера. При определении в соскобе слизистой оболочки щеки тельца полового хроматина и тем более при кариотипировании лишней Х-хромосомы диагноз этой болезни не вызывает никаких сомнений.
Повторный риск рождения для синдрома Клайфельтера не превышает общепопуляционные показатели и составляет 1 случай на 2000 новорожденных.
Специфического лечения нет; при симптоматической терапии применяют гормональные препараты (прогестерон, эстрадиола пропионат, тестостерона пропионат и др.), которые направлены на коррекцию вторичных половых признаков. Однако пациенты даже после терапии остаются бесплодными. Психотерапия направлена на социальную адаптацию таких больных в обществе.
|
|
|
Синдром ХУУ
Синдром ХУУ впервые был описан в 1962 г. у фенотипически нормального мужчины. Данная хромосомная аномалия встречается у мужчин с частотой 1 случай на 1000 новорожденных.
Клинически синдром ХУУ в общих чертах напоминает синдром Клайфельтера. Однако у мужчин с хромосомным комплексом ХУУ рост гораздо выше - в среднем более 180-185 см; пубертатное ускорение роста наступает раньше и продолжается дольше, чем обычно. Как правило, у большинства индивидов с полисомией по У-хромосоме интеллект сохранен, но умственное развитие соответствует низкой или средней норме; некоторые из этих лиц отличаются агрессивностью и антисоциальным поведением. Большинство больных с ХУУ синдромом выявляются в специализированных учреждениях (психиатрических лечебницах, лечебно-профилактических учреждениях для содержания особо опасных лиц и в тюрьмах). Каких либо специфических соматических нарушений у большинства таких людей нет, поэтому они часто не попадают в поле зрения врачей. Как и при синдроме Клайнфельтера, у больных с ХУУ синдромом наблюдаются бесплодие, эндокринный дисбаланс, гипогенитализм и азооспермия. При гистологическом исследовании выявляются уменьшение герминативных клеток семенных канальцев, гиалинизация и утолщение базальных мембран.
Радикального лечения нет.
Микроделеционные синдромы
В связи с развитием и внедрением в клиническую цитогенетику высокоразрешающих молекулярно-генетических и молекулярно-цитогенетических методов диагностики хромосомных болезней за последнее время удалось выделить особую группу синдромов, обусловленных микроперестройками некоторых хромосом. Частота их встречаемости колеблется от 1:50 000 до 1:100 000 новорожденных.
Микроделеции – это микроскопические недостающие фрагменты ДНК на субхромосомном уровне. Микроделеции способны повлиять на умственные способности, дыхательную, сердечно-сосудистую, иммунную системы, вызвать затруднения при кормлении и стать причиной других проблем, которые, с определённой долей вероятности, потребуют срочного медицинского вмешательства сразу после рождения.
|
|
|
В основе болезней с нетрадиционным типом наследования могут лежать феномены однородительской дисомии и генетического импринтинга.
Генетический импринтинг - эпигенетический процесс, при котором на фенотипические проявления влияет родительское происхождение изменений генов (генный импринтинг), хромосом или их участков (геномный импринтинг), т.е. экспрессируется только один из пары аллелей - отцовский или материнский. Этот феномен свидетельствует о неравнозначном вкладе родителей в функционирование генотипа потомков.
Примером геномного импринтинга является пузырный занос, который возникает при оплодотворении яйцеклетки двумя сперматозоидами и утрате материнских хромосом (диандрия, диспермия). В этом случае при «нормальном» кариотипе ткани собственно эмбриона вообще не развиваются при бурном разрастании трофобласта. При двойном наборе материнских хромосом (дигения), формируется тератома - эмбриональная опухоль при сильном угнетении роста плацентарных тканей. Эти примеры иллюстрируют неравнозначный родительский вклад в развитие зародыша при определяющем вкладе генома отца в развитие трофобласта и большом вкладе генома матери в развитие собственно зародышевых структур.
При описании механизма генетического импринтинга нельзя обойти вниманием явление однородительской дисомии. Под однородительской дисомией понимают происхождение гомологичных хромосом или их участков от одного из родителей. Механизмами могут служить: коррекция нулисомии в одной из гамет дисомией по этой же хромосоме другой гаметы; редукция трисомии до дисомии - потеря «лишней» хромосомы одного родителя с сохранением двух других от второго родителя; коррекция моносомии дупликацией единственной хромосомы одного из родителей при отсутствии гомологичной хромосомы от другого родителя; соматическая рекомбинация - обмен между хроматидами гомологичных хромосом в соматических клетках (по отдельным хромосомным сегментам).
|
|
|
В настоящее время для некоторых хромосом (7, 11, 15) геномный импринтинг твердо установлен для других (2, 3, 6, 14 и 20) предполагается. Геномный импринтинг и однородительская диссомия обусловливают ряд заболеваний человека: синдромы Прадера-Вилли, Ангельмана, Рассела-Сильвера, Лангера-Гидеона, Видемана-Беквита и др.
Клиническая картина этих заболеваний очень вариабельна. Это может зависеть от протяженности хромосомной микроаномалии, качественного состава вовлеченных генов, от материнского или отцовского происхождения перестройки и т.д. Анализ возникновения микроперестройки и причастность ее к той или иной хромосоме играет очень важную роль при планировании деторождения в семье. Возникать такие аномалии могут на любом этапе гаметогенеза, в том числе и после завершения половой клеткой обоих мейотических делений. Другой причиной возникновения частичных анеуплоидий могут стать родительские сбалансированные перестройки (инверсии, транслокации).
Синдром Прадера-Вилли
Впервые синдром Прадера-Вилли был описан в 1956 г. Причиной возникновения этого синдрома является потеря функции хромосомных участков, расположенных в проксимальной части длинного плеча хромосомы 15 (15q11-13). Делеция имеет отцовское происхождение и наблюдается у 70% больных, у 5% заболевание связано с перестройкой хромосомы 15. В большинство случаев заболевание возникает de novo, в 25% случаев синдром возникает в результате однородительской дисомии. У некоторых больных хромосомную аномалию не удается идентифицировать, но у них наблюдается характерная клиническая картина синдрома Прадера-Вилли.
Основными клиническими признаками являются отставание умственного развития, неадекватное поведение, задержка физического развития, низкорослость, гипотония. Одни клинические признаки при этом заболевании можно наблюдать до 3-летнего возраста (мышечная гипотония, малый вес и трудности вскармливания), другие начинают преобладать после 6-месячного возраста (ожирение, усиление аппетита, нарастание умственной отсталости, отставание в росте). Наряду с диспластическими признаками (опущенные углы рта, высокое нёбо, гипертелоризм, эпикант, маленькие стопы и кисти, миндалевидный разрез глаз, аномалии дерматоглифика), выявляются гипогонадизм, обусловленный низким уровнем половых гормонов, гипопигментация (у 75% больных).
Следует отметить, что синдром Прадера-Вилли характеризуется широким клиническим полиморфизмом, поэтому необходимо проводить дифференциальную диагностику с синдромами Коэна, Опица-Фриаса, Барде-Бидля.
|
|
|
Продолжительность жизни составляет 25-30 лет.
Диагностика заболевания осуществляется с помощью ДНК-анализа или методом FISH. Риск для сибсов пробанда - около 1%.
Синдром Ангельмана
Если для возникновения синдрома Прадера-Вилли основной причиной являлась делеция проксимальной части длинного плеча хромосомы 15 отцовского происхождения, то аналогичная потеря той же части длинного плеча хромосомы 15, но только материнского происхождения обусловливает развитие другой патологии - синдрома Ангельмана. Частота синдрома в популяции составляет 1:20 000.
При этом заболевании развивается совсем другая клиническая картина. Для синдрома Ангельмана характерно: выраженная олигофрения, задержка речи, гиперактивное поведение, судороги, большая нижняя челюсть, макростомия, гипопигментация (у 40% больных). Они поздно начинают ходить, для них характерна походка с широко расставленными ногами, локтевые суставы согнуты; отмечается насильственный немотивированный смех, имеются выраженные расстройства координации движений.
Дифференциальную диагностику следует проводить с синдромами Петерса-Пласа, Ретта и с тригоноцефалией Опица.
Диагностика синдрома осуществляется теми же методами, что и при синдроме Прадера-Вилли, т.е. проводится ДНК-анализ и метод FISH. С помощью них можно установить этиологию около 90% случаев заболевания. Риск для сибсов пробанда не известен.
Вопросы по теме занятия.
¾ Определение и этиология хромосомных заболеваний.
¾ Классификация хромосомных заболеваний.
¾ Понятие частичных анеуплоидий, микроцитогенетических синдромов.
¾ Понятие генетического импринтинга, однородительских дисомий.
¾ Основные методы диагностики хромосомных заболеваний.
¾ Основные диагностические признаки (клинические и цитогенетические) синдрома Дауна, Патау, Эдвардса,трипло-Х, Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера, Вольфа-Хиршхорна, Лежена, Уильямса, Ди Джорджи, Ангельмана, Прадера-Вилли.
¾ Основные принципы лечения хромосомных заболеваний.
8. Тестовые задания по теме с эталонами ответов.
|
|
|
