Особенности острого лейкоза у детей до 1 года

Этиология

Не установлена. Считают, что онкогены — клеточные гены, гомологичные ретровнрусам, вызывающим лейкоз у экспериментальных животных и Т-кле-точную лимфому (чаще у взрослых). Передаются вертикально антенатально и у человека, приводя к первому событию злокачественного роста — образо­ванию мутантных трансформированных клеток, которые либо уничтожают­ся, либо их рост сдерживается защитными системами организма. Второе со­бытие: вторая мутация в трансформированном клоне клеток либо ослабление защитных систем (может произойти и перинатально, и постнатально). Пола­гают, что наиболее вероятным фактором, вызывающим второе событие, явля­ются вирусные инфекции.

Известны некоторые факторы риска, повышающие вероятность заболева­ния лейкозом: наследственные как первичные, так и вторичные иммунодефициты, апластические анемии и миелодисплазии, проникающая радиация, некоторые химические вещества (например, бензол), цитостатичес-кая и рентгенотерапия при солидных опухолях.

 

Патогенез

Согласно общепринятой клоповой теории лейкемогенеза, все лейкемичес-кие клетки являются потомками одной родоначальной клетки, прекратившей свою дифференцировку на одном из ранних уровней созревания. Лейкеми-ческая опухоль — самоподдерживающаяся, угнетает нормальное кроветворе­ние, метастазирует, растет и вне органов кроветворения. Часть лейкемичес-кого клона клеток — активно пролиферирующая, ростовая фракция (около 30% клеток при ОЛЛ и 50% при ОнЛЛ), другая — дремлющая фракция, со­стоящая из клеток, находящихся в фазе покоя (С_о-фаза митотического цик­ла) или постмитотической фазе (0,-фаза). Дремлющие бласты периодически пополняют популяцию пролиферирующих бластов, часть которых после оче­редного митоза (прохождение клеткой S-фазы, когда синтезируются новые ДНК, РНК, белки; С₂-фазы — короткого премитотического периода, продол­жающегося около 3 ч и, наконец, М-фазы — митотической, длящейся около 1 ч) пополняют популяцию дремлющих бластов. Подчеркивают, что обычно чис­ленность лейкозного клона в момент клинического выявления лейкоза состав­ляет около 10¹² клеток. Минимальное время, необходимое для образования та­кого количества клеток, 1 год, а максимальное — 10 лет, в среднем 3,5 года. Отсюда вытекает, что на ребенка, заболевшего ОЛ, пусковой механизм лейке­могенеза скорее всего действовал в перинатальном периоде.

Характернейшей чертой опухолевой прогрессии в костном мозге при ост­ром лейкозе является подавление нормального кроветворения, что и опреде­ляет наиболее типичные изменения, выявляемые в периферической крови больных острым лейкозом: анемия плюс нейтропения плюс тромбоцитопения. Полагают, что это происходит вследствие того, что большинство бластов при лейкозе обладают свойствами нормальных коммитированных, ограничен­но полипотентных или унипотентных клеток-предшественников кроветворе­ния, что может подавлять созревание нормальных стволовых клеток, ибо пос­ледние вступают в дифференцировку только после снижения числа коммитированных (зависимых, подчиненных) клеток до определенного уров­ня.

Патогенез острого лейкоза (Румянцев А.Г.)

 

Онковирусы	Эндо- и экзоканцерогены	облучение
¯	¯	¯
Соматическая мутация клеток – предшественниц кроветворной или лимфатической ткани
¯
Нарушение пролиферации с сохранением дифференцировки (доброкачественный опухолевый рост)
¯
Вторичные мутации, связанные с нестабильностью клеточного генома
¯
Нарушение пролиферации и дифференцировки (злокачественный опухолевый рост)
¯	¯	¯
Накопление массы опухолевых	Угнетение нормального кроветворения и иммунитета	Прогрессия опухолевого клона
¯	¯	¯
Метастазирование в органы и ткани (циркулирующий метастаз)	Анемический, геморрагический, иммунодефицитный синдромы	Полное расстройство регуляции, устойчивость к лечебным меропритиям
¯
Гиперпластический синдром, нарушения функции печени

 

В лейкемических бластах обнаружены цитогенетические изменения: у 40% детей с ОЛЛ — анэуплоидный набор хромосом (у 30% гиперплоидный — бла­гоприятный прогностический признак), у 10-20% — псевдодиплоидный (нор­мальное количество хромосом, но различные варианты транслокации). Гипоплоидный и гаплоидный наборы хромосом в бластных клетках считают неблагоприятными прогностическими факторами ответа на терапию при ОЛЛ. Неблагоприятными факторами для хорошего ответа на терапию счита­ют и обнаружение хромосомных транслокаций (с 9 на 22; с 4 на 11; с 8 на 14; с 2 на 8; с 1 на 19; с 8 на 22), а также отсутствие CALLA антигена (CD10) на поверхности бластных клеток. Ph (филадельфийская)-хромосома при 22-й паре, типичная для ХМЛ (транслокация с 9-й пары), может быть обнаружена у детей с ОЛЛ в 2-5% случаев. Нередки при ОЛЛ и ОнЛЛ поломки хромо­сом, где и обнаруживают чаще онкогены (их описано около 30).

По современным представлениям, в момент дос­тижения первой клинической ремиссии у ребенка с ОЛЛ (отсутствие физикальных симптомов ОЛ, нормальная картина периферической крови, содержа­ние в миелограмме бластных элементов не более 5% и лимфоцитов не более 20%) у него остается не менее 10⁶-10⁹ лейкемических клеток, то есть химиоте­рапия в ремиссии обязательно должна быть продолжена (не менее 3 лет). По­мимо костного мозга, лейкемические клетки особенно часто (до 75% больных) присутствуют в мозге и его оболочках, а у мальчиков очень часто в яичках. Это диктует необходимость направленной терапии именно на эти органы (локаль­ная рентгенотерапия, эндолюмбальное введение химиопрепаратов и др.).

Феномен присутствия циркулирующих опухолевых клеток в крови, кост­ном мозге или лимфатических узлах пациентов в состоянии полной клини­ческой и гематологической ремиссии после проведенного лечения получил название «минимальная резидуальная болезнь» (МРБ). Разрабатываются диагностические молекулярно-генетические критерии выявления МРБ и так­тика терапии.

 

Классификация (Новик А.А., Богданов А.Н, 2001)

Большее значение имеет классификация ОЛЛ, основанная на определе­нии иммунофенотипа бластных клеток. В настоящее время выделяют [Новик А. А., Богданов А. Н., 2001]:

1. Т-ОЛЛ;

2. В-ОЛЛ;

3. Пре-В-ОЛЛ;

4. Пре-пре-В-ОЛЛ

5. «общий» ОЛЛ (на поверхности бластов одновременно выявляют мар­керы В- и Т-клеток).

.

При ХМЛ выделяют взрослый, ювенильный и крайне редко встречающий­ся хронический нейтрофильный и эозинофильный лейкоз. Выделяют при ХМЛ: хроническую фазу, фазу акселерации и бластный криз.

 

Врожденный лейкоз обычно описывают как особую форму ОЛ.

 

Клиника

Предлейкоз – цитопения с аплазией костного мозга с отсутствием бластов.

Заболевания «маски» острого лейкоза с цитопеническим синдромом:

· апластическая анемия

· гемолитическая анемия

· тромбоцитопеническая анемия

· геморрагический васкулит

· скарлатина

· краснуха

· острая дизентерия

· брюшной тиф

· глистная инвазия

· грипп

· ангина

· сепсис

· пневмония

 

В типичных случаях для ОЛ характерно сочетание анемического и инток­сикационного симптомокомплекса (бледность слизистых оболочек и кожи с серожелтушным оттенком, вялость, слабость, субфебрилитет и др.), пролиферативного (увеличение периферических, медиастинальных или брюшных лимфатических узлов, гепатоспленомегалия, опухолевые образования глазни­цы, плоских костей черепа и др.) и геморрагического синдромов (кожные гемор­рагии, носовые кровотечения и др.). Кроме того, нередко уже при первом кли­ническом проявлении ОЛ могут быть и клинические, и рентгенологические признаки поражения костной системы, головного мозга и его оболочек (голов­ные боли, тошнота, рвота, нарушения сознания, поражения черепно-мозговых нервов — чаще VI пары, парапарезы, параличи, судороги и др.), яичек, лейкемические инфильтраты на коже и др. У многих детей один или два характер­ных для ОЛ синдрома появляются за 4-6 нед. и более до развития клиники, позволившей поставить правильный диагноз.

При ОнЛЛ реже, чем при ОЛЛ, встречается пролиферативный, но более часты интоксикационный, анемический и геморрагический синдромы, пора­жения ЦНС, костей, гипертрофия десен, гиперлейкоцитозы. Для острого промиелоцитарного лейкоза характерен ДВС-синдром с резкой кровоточивостью.

Хлорома (необычная опухоль с зеленым цветом кожи над нею) — встреча­ется лишь при ОМЛ и ХМЛ.

Синдром лейкостаза развивается у больных ОЛ с высоким уровнем лей­коцитов в периферической крови (более 100 000 в мкл) и является результа­том агрегации бластов в капиллярах. Наиболее часто он начинается с кардио-респираторных расстройств с развитием ОДН и отека легких (РДС взрослого типа) или с картины пневмонии, но может и с явлений нарушений ЦНС с резкой головной болью или инсультоподобным состоянием.

Синдром лизиса опухоли возникает в начале комплексной цитостатической терапии у больных ОЛ с гиперлейкоцитозом, гиперурикемией, дегидра­тацией, сепсисом и характеризуется развитием ДВС-синдрома, олиго- и ану­рии, то есть ОПН, резким нарастанием явлений интоксикации с нарушением функции ЦНС и лабораторно характеризуется гиперурикемией, азотемией, повышением в сыворотке крови активности ЛДГ.

Инфекции — закономерное осложнение течения ОЛ как следствие разви­тия первичного и вторичного иммунодефицитного синдрома (последствие цитостатической терапии, гранулоцитопении). Особенно опасна нейтропения с количеством нейтрофилов менее 500 в мкл. Считают, что при такой выра­женности нейтропении на третьей неделе процент наслоения инфекционных осложнений приближается к 100%. Поэтому любые лихорадки у детей со столь выраженной нейтропенией — показание для активной противоинфекционной терапии (цефалоспорины III и IV поколения, меронем, имипинем, тазоцин, амикацин, нитромицин и др.). На фоне комплексной цитостатической тера­пии переливания цельной крови опасны в плане заражения не только вируса­ми гепатита С, В, но и вирусами группы герпес-цитомегалии и др., грибами Candida и др.

В стадии полной клинической ремиссии нет никаких клинических проявле­ний ОЛ, то есть отклонений от нормы при осмотре ребенка: процент бластных клеток в миелограмме не превышает 5%, а количество лимфоцитов в миело-грамме менее 20%; в периферической крови бластных клеток не должно быть, но возможны умеренная тромбоцитопения и лейкопения из-за цитостатичес-кого эффекта терапии; в спинномозговой жидкости отклонений от нормы нет.

Рецидив ОЛ бывает костномозговым (выявление в миелограмме более 5% бластных клеток) и внекостномозговым (экстрамедуллярным) с различной локализацией лейкемической инфильтрации (нейролейкоз, лейкозная ин­фильтрация яичек или яичников, печени и селезенки, лимфатических узлов, почек, гайморовых пазух и др.). Нейролейкоз может протекать клинически в виде разнообразных форм: менингоэнцефалитическая, менингеальная, диэнцефальный синдром, энцефалитическая, миелитическая, по типу полирадикулоневрита, эпидурита.

Нейролейкоз – лейкозное поражение нервной системы – развивается вследствие

Метастазирования лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга, в вещество

Мозга и нервные стволы. Диагноз ставится на основании обнаружения бластных клеток.

Основные варианты нейролейкоза у детей:

1. Нейролейкоз с преимущественным повышением внутричерепного давления (гипертензионный синдром)
2. Нейролейкоз с преимущественным поражением мозговых оболочек

(менингиальный синдром)

1. Смешанные варианты (гипертензионно-менингоэнцефалитический синдром)
2. Нейролейкоз с преимущественным поражением гипоталамо-гипофизарной области (диэнцефальный синдром)
3. Доклинические варианты нейролейкоза (клиническая картина полностью отсутствуют и отмечается только повышение плеоцитоза спинномозговой жидкости засчет бластных клеток.

 

 

Особенности острого лейкоза у детей до 1 года

*ОЛЛ/ОНЛ = 60% / 40% ОЛ:Хр.лейкоз = 55%:45%

*прогноз неблагоприятный, практически все дети погибают, часто с 1-го

дня обнаруживаются экстрамедулярные очаги поражений (ЦНС, поло-

вых органов и др.)

*часто-экзофтальм с инфильтрацией век, кровоизлияниями в склеры

*независимо от варианта поражаются все органы и системы

*имеется склонность к гиперлейкоцитозу (количество лейкоцитов более

20000, иногда – 100.000 и более)

*выживаемость лучше у детей с первичной гипоплазией и лейкоцитозом

(чем выше лейкоцитоз, тем ниже выживаемость)

*при первичном поражении лимфоузлов периферии и увеличении их в

диаметре до 2 см выживаемость значительно ниже, чем при лейкозах, не

сопровождающихся увеличением лимфоузлов

*часто наступает внезапная смерть от кровоизлияния в мозг

*характерны рецидивы после 3 –х или даже 5-ти лет ремиссии

*выживаемость при ОЛЛ зависит от реакции на щелочную фосфатазу,

при отрицательной реакции выживаемость составляет 90-96%

*эффект от лечения более выраженный, чем у взрослых

*процент ремиссии достигает 90%, длительность ремиссии- более 3-х лет

 

 

Диагноз

В анализах периферической крови у больных ОЛ обнаруживают бластные клетки, анемию, тромбоцитопению. Однако у 10% больных детей с ОЛ пона­чалу в анализах крови отклонений от нормы нет. При подозрении на ОЛ не­обходимо произвести пункцию костного мозга. В миелограмме характерно угнетение эритро- и тромбоцитопоэза и обилие бластных элементов. Цитохимические исследования полезны для дифференциальной диагностики ОЛЛ (скопления PAS-положительного материала в виде гранул вокруг ядра по крайней мере в 10% бластных клеток, гранулярная окраска на (b-глюкуронидазу при отрицательных реакциях на пероксидазу, неспецифическую эстеразу) и ОнЛЛ (положительная реакция на пероксидазу, липиды, неспецифи­ческую эстеразу, а также слабое диффузное окрашивание цитоплазмы при ШИК-реакции, на (b-глюкуронидазу). Для выявления вариантов ОЛЛ необ­ходимы поиски специфических маркеров с помощью меченных моноклональных антител.

В ряде случаев, особенно при лейкопенических вариантах ОЛ и нечетких данных миелограммы, приходится делать биопсию костного мозга.

Вспомогательное диагностическое и прогностическое значение имеет так­же выявление на бластах таких биохимических маркеров, как аденозиндезаминаза, терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза и др. HLA-типирование целесообразно, в частности в связи с возможной необходимостью в будущем трансплантации костного мозга.

 

Дифференциальный диагноз

Острый лейкоз необходимо дифференцировать от лейкемоидных реакций при тяжелых бактериальных инфекциях, лекарственной болезни, отравлени­ях. В отличие от лейкоза у таких больных не наблюдают выраженного пролиферативного синдрома, поражения костей, в костном мозге и периферичес­кой крови, как правило, присутствуют в той или иной степени все переходные элементы между бластами и зрелыми формами. Иногда определенные за­труднения вызывает дифференциация острого лейкоза от инфекционного мононуклеоза, инфекционного лимфоцитоза. Клиническая картина в большин­стве случаев позволяет дифференцировать эти болезни (ангина, лихорадка, гепатоспленомегалия, болезненные при пальпации и увеличенные лимфати­ческие узлы типичны для мононуклеоза), но окончательное суждение выно­сят все же на основании морфологии: обильная базофильная цитоплазма, от­сутствие характерных для лейкоза изменений ядра, положительные результаты серологических исследований позволяют диагностировать моно-нуклеоз. Во всех сомнительных случаях необходимо делать миелограмму, которая показана при любых неясного генеза анемиях, тромбоцитопениях, панцитопениях, гепатоспленомегалиях, генерализованном или резком ло­кальном увеличении лимфатических узлов.

Миелодиспластические синдромы (МДС) — гетерогенная группа клональных расстройств, характеризующаяся аномальным рос­том миелоидных компонентов костного мозга. МДС характеризуются нару­шением нормального созревания кроветворных клеток и признаками неэффективного гемопоэза. При МДС в костном мозге происходит клональная пролиферация на уровне стволовых клеток, в большинстве случаев нару­шается продукция гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов, что приводит к развитию панцитопении. Еще одной особенностью МДС является его не­редкая эволюция в острый лейкоз, развитию которого предшествует длитель­ный цитопенический синдром. МДС относят к рефрактерным анемиям. Бо­лее поздние и тяжелые стадии болезни отражают трансформацию в миелоидный лейкоз.

Клинические проявления являются следствием панцитопении и включа­ют признаки анемии, кровоточивости из-за тромбоцитопении и инфекции вследствие нейтропении. Клеточность костного мозга, как правило, повыше­на, но бывает нормальной или сниженной. Общий риск трансформации в миелоидную лейкемию 10-20%, больные РАс имеют наименьший риск лейкемических трансформаций (5%), больные РАПБ-Т — наибольший (50%).

 

В 2000 г. предложена новая классификация МДС, в соответствии с кото­рой выделяют две подгруппы: МДС и МДС/МПЗ (миелопролиферативное заболевание).

В соответствии с данной классификацией к МДС относятся:

1) рефрактерная анемия:

а) с кольцевыми сидеробластами;

б) без кольцевых сидеробластов;

2) рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией;

3) рефрактерная цитопения с избытком бластов;

4) 5q-синдром;

5) МДС, не классифицируемый.

В подгруппу МДС/МПЗ входят:

1) хронический миеломоноцитарный лейкоз;

2) атипичный хронический миелолейкоз;

3) ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.

 

Лечение

При ОЛ терапию делят на периоды: индукция ремиссии, консолидация, поддерживающее лечение с периодическими курсами активной терапии (в частности, профилактика поражений ЦНС). Существует несколько программ терапии, изложить которые в учебнике нет возможности, о которых следует читать в дополнительной литературе. В качестве примера приводим прото­кол МБ-91 (Москва — Берлин 91), используемый в НИИ детской гематоло­гии МЗ РФ для лечения детей с ОЛЛ [Мягкова С. В. и соавт., 1997]. Програм­ма ОЛЛ-МБ-91 предусматривает распределение пациентов на две группы — стандартного риска (лейкоцитоз при поступлении менее 50 000 в мкл; воз­раст более 1 года; отсутствие инициального поражения ЦНС; отсутствие пре-Т/Т-иммунологического подварианта и/или увеличения средостения)<и груп­па высокого риска (все остальные дети).

Индукция ремиссии — предварительная фаза лечения дексаметазоном в дозе 6 мг/м² в течение 1 нед, затем индукция ремиссии для пациента стандар­тного риска в виде ежедневного приема дексаметазона в той же дозе, ежене­дельных введений винкристина в дозе 1,5 мг/м², одного инициального введе­ния рубомицина в дозе 45 мг/м²,2 внутримышечных введения L-аспарагиназы в дозе 10 000 ЕД/м²1 раз в неделю на 5-й и 6-й неделе индукции и еженедель­ных эндолюмбальных введений метотрексата, цитозин-арабинозида и декса­метазона. Больные группы риска получали одно дополнительное введение ру­бомицина на 22-е сутки индукции.

Консолидация для пациентов стандартного риска состояла из еженедель­ного введения L-аспарагиназы в дозе 10 000 ЕД/м² внутримышечно парал­лельно с ежедневным приемом внутрь 6-меркаптопурина в дозе 50 мг/м² и еженедельным внутримышечным введением метотрексата в дозе 30 мг/м², которые прерывались реиндукционными курсами винкристина + дексамета­зона. У этих пациентов облучение не использовалось совсем. Пациенты груп­пы риска получали дополнительно 5 введений рубомицина в дозе 30 мг/м² и краниальное облучение в дозе 18 Гр.

Поддерживающая терапия состояла из ежедневного перорального приема 6-меркаптопурина (50 мг/м²), еженедельного внутримышечного введения метотрексата (30 мг/м²), которые прерывались каждые 6 нед курсами реин-дукции винкристина + дексаметазона с эндолюмбальным введением препа­ратов. Больные группы риска не получали эндолюмбально метатрексат из-за предшествующего облучения черепа. Интратекальные введения препаратов продолжались до 61 нед терапии (до конца 1 года); общая продолжительность терапии составила 2 года.

ОнЛЛ. Программа лечения, предложенная проф. Г. А. Шеллонгом в ОМЛ-БФМ-87, включает:

Индукция ремиссии — цитозар (цитозин-арабинозид) внутривенно в тече­ние 48 ч, в дозе 100 мг/м² в сутки, с утра 1-го дня до утра 3-го дня и далее 12-кратное введение цитозара в дозе 100 мг/м² в течение 30 мин, с утра 3-го дня до вечера 8-го дня; даунорубомицин внутривенно в течение 30 мин, в дозе 30 мг/м² каждые 12 часов, дни 3-5-й; вепезид внутривенно в течение 1 часа утром в дозе 150 мг/м², дни 6-8-й; эндолюмбально цитозар в 1-й день (до 1 года — 20 мг; 1-2 года — 26 мг; 2-3 года — 34 мг; старше 3 лет — 40 мг). На 15-й день выполняют стернальную пункцию и при резком угнетении гемопоэза (бластов менее 5%) лечение прекращают до восстановления гемопоэза.

Консолидация — преднизолон внутрь ежедневно в дозе 40 мг/м² с 1-го по 28-й день с последующей отменой в течение 9 дней; 6-тиогуанин внутрь 60 мг/м²,1-28-й дни; винкристин внутривенно струйно в дозе 1,5 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-22-й дни; адриамицин внутривенно в течение часа в дозе 30 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/м² в 3-6-й, 10-13-й, 17-20-й, 24-27-й дни; цитозар эндолюмбально в возрастных дозировках в 1-й, 15-й дни. Это I фаза консолидации и после короткого (несколько дней) перерыва начинается фаза II — 6-тиогуанин в дозе 60 мг/м² внутрь ежедневно с 29-го по 43-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/м² в дни 31-41-й; циклофосфан внутривенно капельно в течение 1 часа в дозе 200 мг/м² в дни 29-43-й; цитозар в возрастных дозировках эндолюмбально на 29-й и 43-й день. Интенсификация I и II включает 3-часовое введение цитозара в дозе 3 г/м² каждые 12 ч с утра 1-го дня до вечера 3-го дня; вепезид внутривенно в течение 1 часа 125 мг/м² в сутки, за час до введения цитозара в дни 2-5-й.

Поддерживающая терапия начинается после окончания блока интенсифи­кации II и включает: 6-тиогуанин — 40 мг/м² внутрь ежедневно, цитозар — 40 мг/м² подкожно каждые 4 нед в течение 4 дней подряд (при числе лейко­цитов более 2000 в мкл — 100% дозы, от 1000 до 2000 в мкл — 50% дозы, а при менее 1000 в мкл — не назначают). В этот период рассматривают вопрос о трансплантации костного мозга.

Промиелоцитарный миелоидный лейкоз в настоящее время может быть излечен назначением all-транс-ретиноевой кислоты, что способствует дозре­ванию бластных Клеток. Конечно, это возможно лишь после выведения боль­ного из кризиса ДВС-синдрома (переливания свежезамороженной плазмы и далее низкомолекулярного гепарина, лекаферез, плазмаферез, инфузионная терапия и др.). Это огромное достижение лейкозологии 90-х годов.

Осложнение цитостатической терапии можно разделить на специфичес­кие и неспецифические. Некоторые цитостатические препараты вызывают характерные осложнения: винкристин — нейротоксичность (невриты, пара­личи, атаксия, слепота), синдром неадекватной секреции антидиуретическо­го гормона, алопецию; рубомицин — кардиотоксичность (кардиомиопатия — тахикардия, трофические изменения ЭКГ, одышка, падение артериального давления); аспарагиназа — аллергические реакции вплоть до анафилактичес­кого шока, поражения печени (липидоз), поджелудочной железы, в том числе кетоацидоз; циклофосфан — геморрагический цистит, токсический гепатит, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Неспецифические осложнения цитостатической терапии могут быть ин­фекционные и неинфекционные. Неинфекционные осложнения объединя­ют термином цитостатическая болезнь. Важнейшими признаками ее явля­ются угнетение нормального кроветворения (тяжелые гранулоцитопении, тромбоцитопении и анемии), поражения желудочно-кишечного тракта (стоматит, вызванный как цитостатиком, так и грибами, вирусами, бактериями), цитотоксическая энтеропатия (с преобладанием явлений энтерита или коли­та), поражения печени (токсико-аллергический гепатит, гепатодистрофия), сердца (кардиомиопатия), легких (цитостатическая пневмопатия, пневмоци-стная пневмония), почек (интерстициальные поражения, обтурация каналь­цев мочевой кислотой), нервной системы (энцефалопатия, проявляющаяся в виде синдрома апатии, возможно также развитие отека мозга), повышенный риск развития злокачественных опухолей.

Для профилактики синдрома лизиса опухоли в момент начала интенсивной цитостатической терапии проводят жидкостную терапию (суточный объем водной нагрузки с учетом выпиваемой жидкости достигает полутора возраст­ных потребностей) в сочетании с аллопуринолом (суточная доза 10 мг/кг, разделенная на три приема внутрь) и назначением бикарбоната натрия, ибо мочевая кислота лучше растворяется в щелочной среде.

Отдаленными последствиями облучения черепа могут быть трудности в учебе, эндокринопатии, включая гипотиреоз, задержку роста, а облучения яичек — нефертильность, которая может потребовать в перспективе даже на­значения тестостерона.

Симптоматическая терапия, Гемотрансфузии применяют при агранулоцитозе, сочетающемся с тромбоцитопенией. В этих случаях кровь перелива­ют ежедневно. Оптимально подбирать донора по антигенной системе HLA.

Детям с анемией и НЬ менее 70 г/л переливают эритроцитную массу (при­близительно 4 мл на 1 кг массы тела). При глубокой тромбоцитопении (менее 10х10^э/л) и наличии геморрагического синдрома переливают тромбоцитную массу. Детям с промиелоцитарным лейкозом, учитывая их склонность к ДВС-синдрому, вместе с цитостатической терапией назначают переливания свеже­замороженной плазмы, гепарин (200 ЕД/кг в сутки, разделенные на 4 инъек­ции; по показаниям дозу увеличивают). Детям с глубокой гранулоцитопенией и наличием септических осложнений переливают лейкоцитную массу (вли­вают 10¹⁰ лейкоцитов). Донора подбирают по антигенам HLA. Опасность пе­реливания лейкоцитной массы (как и вообще цельной крови) — развитие ре­акции «трансплантат против хозяина». В связи с этим мешок с лейкоцитной массой перед введением ребенку рекомендуют облучать дозой 1500 рад.

Инфекционные осложнения типичны для больных ОЛ. Оптимально в стаци­онаре следует помещать детей в отдельные боксы или палаты при строжайшем соблюдении правил асептики и антисептики. Любое повышение температуры тела рассматривают как признак инфекции. Антибиотики до выделения возбу­дителя назначают исходя из установленного фактора широкого распростране­ния у больных условно-патогенной флоры. Профилактическое назначение си­стемных антибиотиков не рекомендуют.

Новые методы лечения больных ОЛ, прежде всего, касаются различных аспектов трансплантации костного мозга, что особенно важно для больных ОнЛЛ, у которых часто в процессе лечения возникает аплазия костного мозга. Трансплантируют аллогенный костный мозг с удаленными Т-лимфоцита­ми или очищенный аутологичный костный мозг. Аллогенный костный мозг, совместимый по основным HLA-антигенам, пересаживают сразу по достиже­нии первой ремиссии. Аутогенный костный мозг больного забирают сразу по достижении ремиссии, обрабатывают его моноклональными антителами с иммуноцитотоксинами (например, с рицином) и фармакологическими пре­паратами (например, гидропероксициклофосфамидом) и вводят больному.

Разрабатывают методы сочетания химиотерапии и трансплантаций костно­го мозга или стволовых кроветворных клеток с предварительным введением колониестимулирующих факторов — гранулоцитарного (Г-КСФ) или грануломакрофагального (ГМ-КСФ). ГМ-КСФ, введенный за два дня до начала хи­миотерапии и далее вводимый в момент ее проведения, способствует увеличе­нию числа и длительности ремиссий при ОЛЛ. Г-КСФ и ГМ-КСФ эффективны и при цитостатической болезни, агранулоцитозе. Самой сложной задачей при трансплантации костного мозга (ТКМ) остается поиск HLA-совместимого до­нора (наиболее рационален донор-сибс, то есть брат-сестра больного). В конце прошлого (XX) века было доказана целесообразность трансплантации вместо костного мозга стволовых кроветворных клеток (СКК). В среднем в костном мозге содержится 1 СКК на 10⁵ клеток. Из одной СКК образуется около 1000 клеток-предшественниц и 10⁶ зрелых клеток [Новик А. А. и Богданов А. Н., 2001]. Разработаны методы получения СКК из костного мозга и периферичес­кой крови. Наибольшее количество стволовых клеток в костном мозге нахо­дится у плода, а в периферической крови человека имеется при рождении. Ко­личество СКК, полученное из плацентарной крови при рождении — достаточно для трансплантации ребенку до 40 кг. Поэтому в настоящее время нередки слу­чаи запланированной беременности для помощи в источнике СКК для старше­го ребенка в семье, которому необходима ТКМ.

Согласно А. А. Новику и А. Н. Богданову (2001), ТКМ и ТСКК существен­но улучшает прогноз при лечении лейкозов, особенно ОМЛ и ХМЛ (табл.164). Согласно данным этих же авторов, в мире ежегодно производят около 50 000 ТКМ и ТСКК.

Разрабатываются и иммунологические методы лечения: введение a-интер-ферона (эффективно лишь при волосато-клеточном ОЛ), интерлейкина-2, вакцинация BCG (по схеме!).

Диета больным острым лейкозом необходима высококалорийная с полу­торным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витами­низированная, богатая минеральными веществами (стол 10а). При назначе­нии глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.

Деонтологические аспекты очень важны при ведении ребенка, больного ОЛ, и

 

беседах с его родителями. При ребенке никогда не следует называть диагноз.

 

Учитывая психологическую и физическую травматичность современных схем лечения, важно подготовить ребенка и родителей к тем или иным процеду­рам. Родителям следует сообщить диагноз, как только он станет бесспорным, но одновременно вселять в них оптимизм, разъяснив возможности современ­ной терапии. Необходимо быть очень внимательным к родителям, их вопро­сам, просьбам. Режим больного определяется его состоянием и гематологи­ческими данными.

 

Диспансерное наблюдение

Осуществляется гематологом специализированного центра и участковым педиатром. Учитывая, что больной практически все время получает цитостатическую терапию, необходимо не реже 1 раза в 2 нед делать анализ крови. При поддерживающей терапии цитостатики вводят один раз в неделю, перед этим необходимо подсчитать число лейкоцитов, так как если их менее 1000 в 1 мкл (1х10⁹/л), то препараты не применяют. Дают медикаменты, способству­ющие увеличению количества лейкоцитов (экстракт элеутерококка по 1 кап­ле на год жизни 2 раза в день, нуклеинат натрия, дибазол, пентоксил, мета-цил), и лишь при увеличении числа лейкоцитов более 1,5х10^э/л возобновляют цитостатическую терапию. Мйелограмму делают перед и после каждого кур­са реиндукции, которые проводят в стационаре.

Нежелательно изменение климатических условий. Ребенка освобождают от профилактических прививок, занятий физкультурой. Его необходимо обе­регать от физических нагрузок, психических травм, охлаждения, случайных инфекций. Занятия по школьной программе не противопоказаны, но лучше заниматься дома, так как в школе, особенно в зимне-весенний период, часты ОРЗ среди детей.

 

Прогноз

К сожалению, по клинике в момент постановки диагноза ОЛ не всегда мож­но с уверенностью говорить о прогнозе. Среди больных ОЛЛ выделяют труппу детей стандартного риска с благоприятным, как правило, прогнозом и груп­пу больных высокого риска (чаще всего с неблагоприятным прогнозом).

Наилучший прогноз при ОЛЛ у больных группы стандар­тного риска с отсутствием маркеров В- и Т-клеток на лимфобластах, но име­ющих ОЛЛа (общий антиген для ОЛЛ). Вообще у 95% всех детей с ОЛЛ дос­тигают ремиссии к концу первого месяца терапии. У 75-95% больных с 0-клеточным вариантом и ОЛЛа-положительных при рациональной терапии ремиссия длится 5 лет, при отсутствии ОЛЛа ремиссия такой длительности бывает лишь у 60%, а при пре-В и В-вариантах, Т-клеточном ОЛЛ пережива­ют 5 лет лишь 40-50% больных. Примерно такой же процент 5-летнего выжи­вания при ОнЛЛ. При этом, чем более зрелые клетки выявляют при ОнЛЛ, тем хуже прогноз. В настоящее время по данным мировой литературы веро­ятность излечения ОЛЛ составляет, по крайней мере, 50-70%, ОМЛ — 15-30%. Вероятность излечения меньшая при обнаружении у больного любых видов транслокаций.

Безусловно, прогноз очень зависит и от активности поддерживающей и противорецидивной терапии; качества диспансерного наблюдения и приме­няемых химиопрепаратов; возможностей подбора донора, совместимого по HLA, для пересадок костного мозга или обработки и хранения собственного костного мозга больного, полученного в ремиссию; наслаивающихся инфек­ционных осложнений; индивидуальной чувствительности больного к побоч­ным эффектам применяемых химиопрепаратов, наличия у него гена множе­ственной резистентности к лекарствам (mdr-ген).

Обычно рецидивы ОЛ наступают в первые 2 года после достижения пер­вой ремиссии. Считают, что если первая ремиссия продолжается у девочек 2 года и у мальчиков 3 года, то можно ставить вопрос о прекращении терапии. При этом проводят цитогенетические и другие методы исследования (поиски онкогенов, клеток с маркерами АЛ Л а и др.). Специфические поломки хромо­сом, онкогены в настоящее время выявляют сравнительно дешевым и нетру­доемким способом, с помощью полимеразной цепной реакции. На фоне под­держивающего лечения или после его окончания возможно появление других опухолевых заболеваний — В-клеточной лимфомы и др. Описаны случаи ре­цидива ОЛЛ через 4 и даже 9 лет после отмены терапии, то есть говорить о выздоровлении ребенка, перенесшего ОЛЛ, даже после окончания специфи­ческой терапии следует очень осторожно.

 

12Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: