 |
Патоморфология костного мозга
|
|
|
|
Мадаев В.В. Лейкозы. Иркутск; 2013. 23 с.
Учебное пособие посвящено диагностике и лечению лейкозов и предназначено для студентов медицинских ВУЗов (педиатрического, стоматологического, медико-профилактического факультетов).
Издательство: Иркутск ООО “Форвард”
© В.В.Мадаев, 2013 Иркутский государственный медицинский университет
СОДЕРЖАНИЕ
СХЕМА КРОВЕТВОРЕНИЯ.. 5
ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ.. 6
Этиология. 6
Патогенез. 7
Патоморфология костного мозга. 8
Диагностика. 10
Лечение. 13
ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ. 14
Диагностика. 14
Лечение. 16
ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ. 17
Диагностика. 17
Лечение. 17
ПРИЛОЖЕНИЕ. 18
ЛИТЕРАТУРА.. 23
СОКРАЩЕНИЯ
| ОЛЛ | – острый лимфобластный лейкоз |
| ОНеЛЛ | – острый нелимфобластный лейкоз |
| ОЛ | – острый лейкоз |
| ХЛЛ | – хронический лимфолейкоз |
| ХМЛ | – хронический миелолейкоз |
Кроветворение
Гемопоэзом называют развитие клеток крови, т.е. процесс, заключающийся в серии клеточных дифференцировок, которые приводят к образованию зрелых клеток периферической крови. Различают эмбриональный гемопоэз, который приводит к развитию крови как ткани и происходит в эмбриональный период и постэмбриональный гемопоэз, который представляет собой процесс физиологической регенерации крови.
Кроветворные органы – красный костный мозг, тимус, лимфатические узлы, селезенка, лимфоидные образования по ходу желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы и главная их функция – образование форменных элементов крови.
В основе генеалогического дерева всех клеточных элементов крови лежит стволовая полипотентная клетка. Основным свойством стволовой клетки является способность к пролиферации (клеточному делению) с дифференциацией в определенном направлении. Эти клетки составляют I класс в схеме кроветворения. К П классу относятся частично детерминированные полипотентные клетки-предшественницы, т.е. клетка- предшественница для красного, лейкоцитарного и мегакариоцитарного ростков и клетка предшественница лимфоцитов.
|
|
|
В Ш класс – унипотентных предшественников входят клетки- предшественницы отдельных рядов дифференцировки в кроветворно-лимфатической системе. Клетки вышеуказанных трех классов морфологически недифференцируемые.
К IV классу относятся морфологически распознаваемые пролиферирующие клетки, родоначальных элементов всех ростков красного костного мозга и к ним относятся миелобласт, эритробласт, лимфобласт, монобласт, мегакариобласт, мегакариобласт, плазмобласт.
К V классу созревающих клеток относятся переходные элементы всех ростков (промиелоцит, миелоцит, метамиелоцит, пронормобласт, нормобласты, промегакариоцит, мегакариоцит, промоноцит, пролимфоцит).
К VI классу относятся зрелые клетки лейкоциты гранулоциты - нейтрофилы (палочкоядерный и сегментоядерный), базофилы, эозинофилы, агранулоциты – моноциты, лимфоциты; тромбоциты, эритроциты.
Нейтрофилы(сегментоядерные, палочкоядерные)
Самая главная функция нейтрофилов – фагоцитоз. Данную функцию нейтрофил осуществляет за свою жизнь однократно, захватив, убив, переварив микроб или другую чужеродную клетку, он погибает.
Базофилы
Основная функция – участие в иммунологических реакциях, связана с расположенными на поверхности базофила специфическими JgE-рецепторами к которым присоединяются JgE.
Эозинофилы
Основная функция – участие в аллергических реакциях. Эозинофилия наблюдается также при глистных инвазиях и аутоиммунных заболеваниях.
Рисунок. Схема кроветворения.
Лимфоциты
Подразделяются на Т-лимфоциты -70% и В – лимфоциты 30%. В свою очередь Т-лимфоциты подразделяются на Т-киллеры, Т- хелперы и супресоры. Основные функции лимфоцитов – гемопоэтическая, трофоцитарная и иммунологическая, которую осуществляют В-лимфоциты, ответственные за развитие гуморального ответа в организме, что выражается в синтезе специфических антител (иммуноглобулинов) и Т- клетки ответственные за развитие как клеточного, так и гуморального иммунитета с помощью разнообразных гуморальных факторов (лимфотоксины, фактор хемотаксиса и др.).
|
|
|
Моноциты
Самые крупные по величине лейкоциты. Моноциты циркулирующей крови представляют подвижный пул относительно незрелых клеток, находящихся на пути из костного мозга в ткани. Переходя в ткань, моноциты превращаются в макрофаги самых разнообразных типов. Важнейшей функцией большинства макрофагов является фагоцитарная, которая включает все стадии описанные для нейтрофилов. Также макрофаги синтезируют биологически активные вещества – ферменты медиаторы и др.
ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ
Под термином "острые лейкозы" понимают группу клональных заболеваний, первично возникающих в костном мозге в результате мутации стволовой клетки крови. Следствием мутации является потеря потомками мутировавшей клетки способности к дифференцировке до зрелых клеток крови.
Ежегодно регистрируется 35 новых случаев острых лейкозов на 1 млн. населения, или 2.4 случая на 100 тыс. населения в год. Так в Иркутской области в 2005 году было зарегистрировано 50–60 случаев острого лейкоза. Структура встречаемости острых лейкозов в значительной степени зависит от возраста. Так в возрастной группе до 15 лет соотношение острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ): острый нелимфобластный лейкоз (ОНеЛЛ) составляет 4:1, в возрастной группе от 15 до 35 лет – 1:1.5, а в возрастной группе старше 35 лет –1:8. Мужчины и женщины болеют лейкозами с одинаковой частотой.
Этиология
Для острых лейкозов, как и для большинства других опухолевых заболеваний, невозможно выделить специфический этиологический фактор, однако имеет значение влияния таких факторов:
1. Вирусы – вирус является носителем генетической информации, доставляет ее в клетку, что может нарушать процессы пролиферации и дифференциации клеток. Вирус HLTV – 1 считается возбудителем Т-лимфом. Персистирование вируса клеток Эпштейна-Барра обнаружено в культуре клеток больных лимфобластным лейкозом
|
|
|
2. Химические мутагены – обладают лейкозогенной активностью различные химические соединения ароматических углеводородов, смол, анилиновых красителей
3. Ионизирующая радиация – Япония
4. Наследственные аномалии – изменение формы и числа хромосом Ph-хромосома (Филадельфийская) укороченное плечо 22 пары хромосомы, характерно для хронического миелолейкоза.
Патогенез
В основе патогенеза острых лейкозов лежит мутация стволовой клетки крови, что влечет за собой практически полную потерю потомками мутировавшей клетки способности к созреванию. Мутантный клон автономен от каких-либо регулирующих воздействий организма и достаточно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз.
С момента мутации до момента появления клинических и лабораторных признаков заболевания проходит в среднем 2 месяца. За этот период времени количество опухолевых клеток увеличивается с 1 (родоначальница мутантного клона) до 109— 1012. Масса такого количества клеток составляет около одного килограмма. Вытеснение нормальных гемопоэтических клеток, и замещение их опухолевыми клетками, неспособными к созреванию, закономерно приводит к уменьшению в периферической крови зрелых клеток с развитием анемии, гранулоцитопении, лимфопении, моноцитопении и тромбоцитопении, что будет проявляться соответствующей клинической картиной. Уменьшение количества эритроцитов влечет за собой развитие анемического синдрома. Уменьшение или полное исчезновение зрелых гранулоцитов, приводит к развитию иммунодефицита и инфекционных осложнений. Свой вклад в патогенез инфекционных осложнений вносят также лимфопения и моноцитопения. Тромбоцитопения лежит в основе кровоизлияний и кровотечений.
В ряде случаев опухолевые клетки не нуждаются в строго необходимом для нормальных гемопоэтических клеток стромальном микроокружении. Они могут покидать костный мозг и образовывать колонии опухолевого гемопоэза в других органах и тканях (селезенке, лимфоузлах, печени, центральной нервной системе, легких, коже, слизистых оболочках). Инфильтрация опухолевыми клетками органов и тканей относят к проявлениям пролиферативного синдрома. Степень злокачественности опухолевых клеток при остром лейкозе с течением времени возрастает (как и для других групп опухолей, для острых лейкозов правомочен закон опухолевой прогрессии). Поскольку опухолевые клетки при острых лейкозах, в большинстве вариантов, изначально имеют выраженный дефект созревания, то большая злокачественность часто проявляется появлением экстрамедуллярных очагов кроветворения, увеличением пролиферативной активности, развитием резистентности к проводимой терапии. В основе озлокачествления лежат вторичные мутации в опухолевых клетках. Это наглядно демонстрируют результаты цитогенетического исследования, выявляющего на ряду с изменениями хромосом, имевшими место в начале заболевания, появление дополнительных поломок по мере течения заболевания.
|
|
|
В дебюте острых лейкозов хромосомные аномалии выявляют в 90% случаев. Однако, столь же часто выявляемой хромосомной поломки, как транслокация 9;22 (филадельфийская хромосома) при хроническом миелолейкозе, при острых лейкозах не наблюдается. Тем не менее известна связь некоторых перестроек хромосом с вариантом острого лейкоза. Так транслокация 15;17 является специфичной для острого промиелоцитарного лейкоза (МЗ), она выявляется в среднем в 50% случаев. Транслокация 8;21 чаще всего встречается при остром миелобластном лейкозе (Ml). В трети случаев общего варианта ОЛЛ встречается транслокация 9;22 (филадельфийская хромосома). Клоны клеток с аномалией хромосом не определяются в период ремиссии и появляются вновь при развитии рецидива заболевания.
Таким образом, в основе патогенеза острых лейкозов лежит мутация стволовой клетки крови. Следствием мутации является развитие в костном мозге клона клеток, утративших способность к созреванию. Неопластический клон вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что приводит к развитию дефицита зрелых клеток в периферической крови. Снижение количества или полное отсутствие зрелых клеток периферической крови приводит к выпадению соответствующих функций периферической крови, что влечет за собой развитие клинических проявлений заболевания.
Патоморфология костного мозга
В гистологическом препарате костного мозга при острых лейкозах определяется значительное увеличение количества бластных клеток, которые часто заполняют весь препарат.
|
|
|
Классификация
Группу острых лейкозов объединяет общий морфологический признак: субстрат опухоли представлен незрелыми молодыми клетками - бластами.
Классификация острых лейкозов основана на признаках принадлежности опухолевых клеток к тому или иному ростку гемопоэза. Принадлежность опухолевых клеток может быть определена цитохимическим методом на основании выявления в цитоплазме этих клеток специфических включений (например гликогена в клетках лимфоидного ростка гемопоэза,
миелопероксидазы в клетках миелоидного ростка гемопоэза или альфа-нафтилэстеразы в клетках моноцитарного ряда). Кроме того, для определения гистогенеза опухолевых клеток используется иммунологический метод (иммунофенотипирование), выявляющий на цитоплазматической мембране клетки антигены (кластеры дифференцировки – CD), указывающие на происхождение клетки и степень ее зрелости.
На сегодняшний день для практических и научно-исследовательских целей используется Франко-Америко-Британская (FAB, 1976) классификация острых лейкозов. Классификация подразделяет все острые лейкозы на две главные подгруппы — ОНеЛЛ (составляют около 70% всех острых лейкозов) и ОЛЛ (составляют 30% всех острых лейкозов).
Для разграничения различных вариантов острых лейкозов (ОЛ) FAB классификация использует ряд цитологических критериев аспирата костного мозга и мазка периферической крови, а также цитохимические тесты.
Первым шагом FAB классификации является разграничение ОЛ и миелодиспластического синдрома, а также выделение острого эритробластного лейкоза.
Далее для на основании цитологических и цитохимических критериев FAB классификация выделяет следующие варианты ОНеЛЛ (по Bennett J.M. et al., 1985).
Острый миелобластный лейкоз (M1)
Аспират костного мозга:
· бластные клетки составляют не менее 90%;
· созревающие гранулоциты (под этим термином FAB-классификация
понимает все гранулоцитарные клетки от промиелоцитов до
сегментоядерных) составляют менее 10%.
Острый миелобластный лейкоз с частичным созреванием (М2)
Аспират костного мозга:
· бластные клетки составляют не менее 30%, но менее 90%;
· клетки моноцитарного ростка кроветворения составляют менее 20%;
· созревающие гранулоциты составляют не менее 10%;
Острый промиелоцитарный лейкоз (М3)
Этот вариант ОНеЛЛ устанавливают на основании типичного морфологического субстрата (характерного вида промиелоциты в аспирате костного мозга) без использования каких-либо дополнительных тестов.
Острый миеломонобластный лейкоз (М4)
1. Аспират костного мозга: клетки миелоидного ростка кроветворения составляют не менее 30%, но менее 80%.
2. Периферическая кровь: клетки моноцитарного ростка кроветворения составляют не менее 5.0х109/л;
Если 1 и 2 условия выполнены, то устанавливают диагноз — М4 вариант ОНеЛЛ.
Если 1 условие выполнено, а 2 не выполнено, то оценивают результаты цитохимической окраски бластных клеток на альфа-нафтилэстеразу.
Если определяется не менее 20% бластов, дающих положительную окраску на альфа-нафтилэстеразу, то устанавливают диагноз – М4 вариант ОНеЛЛ.
Если определяется менее 20% бластов, дающих положительную окраску на альфа-нафтилэстеразу, то устанавливают диагноз – М2 вариант ОНеЛЛ.
Если аспират костного мозга соответствует описанию при М2 варианте ОНеЛЛ, а 2 условие выполнено, то оценивают результаты цитохимической окраски бластных клеток на альфа-нафтилэстеразу.
Если определяется не менее 20% бластов, дающих положительную окраску на альфа-нафтилэстеразу, то устанавливают диагноз – М4 вариант ОНеЛЛ.
Если определяется менее 20% бластов, дающих положительную реакцию на альфа-нафтилэстеразу, то устанавливают диагноз – М2 вариант ОНеЛЛ.
Если в аспирате костного мозга присутствует не менее 5% эозинофилов, то устанавливают диагноз М4э вариант ОНеЛЛ (острый миеломонобластный лейкоз с эозинофилией).
Острый монобластный лейкоз (М5)
Аспират костного мозга: клетки моноцитарного ряда гемопоэза составляют не менее 80%.
• Если монобласты составляют более 80% от всех клеток моноцитарного ростка кроветворения, то устанавливают диагноз – М5а вариант ОНеЛЛ
(острый монобластный лейкоз без созревания).
Если монобласты составляют менее 80% от всех клеток моноцитарного ростка кроветворения, то устанавливают диагноз – М5b вариант ОНеЛЛ (острый монобластный лейкоз с созреванием).
В дополнениях к рассмотренной редакции FAB классификации выделяют еще два варианта ОНеЛЛ.
Острый мегакариобластный лейкоз (М7) - диагноз устанавливают на основании данных электронно-микроскопического исследования бластных клеток или на основании данных иммунофенотипирования.
Острый ранний миелобластный лейкоз (МО) - диагноз устанавливают на основании отрицательных результатов всех цитохимических окрасок бластных клеток или на основании данных иммунофенотипирования.
Для классификации ОЛЛ FAB классификация использует цитологические особенности бластных клеток. На основании этих признаков проводится подразделение на три варианта – LI, L2 и L3. Однако такое классификационное построение оказалось условным. Выделенные варианты реально не отличались по особенностям течения, длительности выживания больных и ответу на терапии, что послужило основанием для отказа от этой части FAB классификации. В настоящее время используются иммунофенотипическая классификация ОЛЛ, которая выделяет три основное группы:
· Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (опухолевые клетки несут на своей поверхности антигенные маркеры принадлежности к Т-ряду лимфопоэза);
· В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (опухолевые клетки несут на своей поверхности антигенные маркеры принадлежности к В-ряду лимфопоэза);
· Общий острый лимфобластный лейкоз (опухолевые клетки при этом варианте лейкоза несут на своей поверхности антиген, специфичный для лимфоидных предшественников – общий антиген острого лимфобластного лейкоза).
Диагностика
Жалобы: наличие общей слабости, недомогания, кровоточивости, болей в горле, костях, увеличение лимфатических узлов. Опрос по другим органам и системам: жалобы со стороны органов дыхания, кровообращения, мочевыделения, нервной системы, органов слуха, зрения с целью выявления их поражения связанных с основным заболеванием, стоматологические жалобы.
История заболевания – обратить внимание на начало заболевания - острое или подострое, предвестники заболевания - недомогание, быстрая утомляемость, бледность кожных покровов, повышение температуры, болей в горле, кровоточивости, болей в суставах
История жизни – обратить особое внимание на профессию больного, бытовые условия, перенесенные заболевания и их лечение, возможного влияния повышенной ионизирующей радиации, контакт с химическими веществами. Обратить внимание на наследственность и семейный анамнез.
Данные объективного исследования – оценить общее состояние больного, обратить внимание на бледность кожи и слизистых оболочек, кровоизлияния и гематомы (анемический и геморрагический синдромы), некротические изменения кожи и слизистых при прогрессирования процесса. Болезненность при пальпации трубчатых и плоских костей увеличение периферических лимфоузлов. Специфическое поражение кожи – лейкемиды, округлые, эластической консистенции болезненные образования.
Органы дыхания. Особое внимание уделить перкуссии и аускультации в связи с частым развитием пневмонии, экссудативного плеврита или появлением транссудата в полости вследствие сдавления путей оттока увеличенными лимфатическими узлами.
Органы кровообращения. При исследования пульса частые нарушения его свойств: малое наполнение и слабое напряжение, тахикардия. При перкуссии сердца частое расширение границ влево: систолический шум (анемический синдром) при аускультации.
Органы пищеварения. Определить границы печени и селезенки, частое их увеличение: небольшое - в ранних стадиях и значительное в терминальной стадии. Геморрагический синдром может проявиться желудочно-кишечным кровотечением. При прогрессировании процесса или как осложнение цитостатической терапии язвенно-некротические поражения слизистой оболочки кишечник, с появлением симптомом раздражения брюшины.
Органы мочеотделения. Определить болезненность почек при пальпации, симптом Пастернацкого.
Нервная система. Специфическое поражение ЦНС при лейкозах объединены в термин нейролейкемии. Клиника нейролейкоза чаще развивается постепенно и складывается из симптомов повышенного внутричерепного давления и локальной симптоматики, обусловленной инфильтрацией вещества головного мозга.
Стоматологические проявления при лейкозах характеризуются:
· Язвенно-некротическим синдромом
· Геморрагическим синдромом
· Гиперпластическим
Таблица. Патологические синдромы при лейкозах.
| СИНДРОМЫ | ПРИЗНАКИ | ЧЕМ ОБУСЛОВЛЕНЫ |
| Гиперпластический | Увеличение л.узлов, селезенки, печени, наличие лейкемических инфильтратов в коже, нерв. системе, легких, плевре. | Лейкозной гиперплазией и инфильтрацией костного мозга, костей, селезенки печени, кожи. |
| Геморрагический | От мелкоточеных до обширных кровоизлияний, профузные кровотечения: носовые, маточные, кишечные, почечные, в мозг | Угнетение тромбоцитарного ростка |
| Анемический | Слабость, головокружение, бледность кожных покровов. Анемия. | Резкое угнетение кратного ростка кроветворения |
| Язвенно-некротический | Ангины некротические, некроз десен, некроз слизистых оболочек полости рта, кишечника | Угнетение гранулоцитарного ростка |
| Интоксикационный | Слабость, утомляемость, снижение аппетита, повышение темп, нарушения сна, головная боль | Присоединение инфекции в результате угнетения гранулоцитарного ростка |
В период развернутых клинических проявлений частые язвенно-некротические ангины в сочетании с острым или подострым гингивитом, кровоточивостью и некрозом десен, инфильтратами, пародонтозом, вторичной инфекцией, остеопериоститами. Очаги некроза на слизистой оболочке ротовой полости распространяются вплоть до кости. Язвенно-некротические поражения слизистой оболочки полости рта в области мягкого неба, спинки и кончика языка. Язвенно-некротический стоматит, гингивит, гипертрофический хейлит, заеды. Язык часто покрыт темно-бурым налетом, зубы подвижны, после удаления зубов - длительные кровотечения.
Лабораторная диагностика
1. Для диагностики вариантов лейкоза и дифф. диагностики с другими заболеваниями необходимы следующие исследования: полный анализ крови, ОАМ, коагулограмма.
2. Биохимия крови: общий белок и фракции, билирубин, сахар, АЛТ, АСТ, ЛДГ, мочевина, креатинин
3. ОАК:
· появление бластных клеток
· зрелые гранулоциты в виде единичных палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов
· между бластными и зрелыми клетками миелоидного ряда почти нет промежуточных форм - лейкемический провал
· угнетение нормального кроветворения - анемия нормо- или гиперхромная
· тромбоцитопения
· СОЭ ускоренное
4. Миелограмма
Молодые клетки со значительным уменьшением клеточных элементов гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков.
Цитохимическое исследование: реакция на пероксидазу положительна в клетках миелоидного ряда (от миелобластов до зрелых нейтрофилов); реакция на липиды положительна в клетках миелоидного ряда и моноцитах; ШИК-реакция (на гликоген) в клетках миелоидного ряда имеет диффузный вид, в моноцитах диффузный или диффузно-гранулярный, в клетках лимфоидного ряда – гранулярный; реакция на неспецифическую α – нафтилацетатэстеразу в клетках моноцитарного ряда.
Иммунологическое фенотипирование проводят для подтверждения диагноза, установления варианта острого лейкоза в случаях, когда морфологический метод оказывается недостаточно информативным, для определения бифенотипических вариантов и определения прогноза. На поверхности и в цитоплазме гемопоэтических клеток выявлено более 150 специфических антигенов, сгруппированных в кластеры дифференцировки (СД). Совокупность СД позволяет определить их линейную принадлежность и этап дифференцировки.
Цитогенетическое исследование. У больных острыми лейкозами в 90% случаев выявляют различные дефекты хромосом- транслокации, делеции, инверсии, исчезновение одной из пар хромосом. Например, t(15, 17) – маркер варианта М3, t(8;21) вариант М2.
5. ЭКГ, рентгенография грудной клетки и костей.
6. Консультации невропатолога, окулиста, стоматолога, лор–врача, гинеколога и других специалистов.
Лечение
Основная цель лечения острых лейкозов заключается в эрадикации лейкозного клона, восстановление нормального кроветворения и достижение длительной безрецидивной выживаемости больных и практически выздоровления.
При всех острых лейкозах терапия включает несколько основных этапов – индукция ремиссии (максимально быстрое и существенное уменьшение массы опухоли); консолидация ремиссии (закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта); период поддерживающего лечения, которая различна для вариантов лейкоза; этап профилактики.
Комплексная терапия включает назначение цитостатических препаратов, кортикостероиодов, гемостатических средств, антибиотиков.
Цитостатики:
· Антиметаболиты: 6–меркаптопурин 0.05 мг, тиогуанин 0.04, метотрексат 2.5 мг, цитозин-арабинозид 40 мг, флударабин 25 мг/м2
· Растительные алкалоиды: винкристин 0.5 мг, винбластин 5 мг
· Алкилирующие соединения: циклофосфан 0.05 мг
· производные нитрозомочевины: BCNU (карисцетин) 0.1 г, CCNU (ломустин) 0.1 г
· противоопухолевые антибиотики: рубомицин 20 мг, карминомицин 5 мг,
· ферменты: l-аспарагиназа 3000 ме, тенипозид 5 мл 2%.
Вышеперечисленные препараты назначаются в виде различных комбинаций и схем лечения.
Для лечения промиелоцитарного варианта лейкоза используется АТРА - ретиноевая кислота.
Лечение лимфобластного лейкоза включает назначение винкристина, преднизолона и даунорубицина, а также включают метотрексат, аспарагиназу, циклофосфамид, меркаптопурин, цитарабин.
Лечение нелимфобластных лейкозов заключается в использовании схемы «7+3» - ежедневное введение цитарабина в течении 7 дней и даунорубицина в течении первых 3 дней.
В комплекс лечения входят:
1. гемотерапевтические мероприятия (переливание эритроцитарной массы.)
2. антибиотики широкого спектра действия
3. кровеостанавливающие средства (переливание тромбоцитарной массы)
4. Пересадка костного мозга, облучение крови.
5. При ОЛЛ производится профилактика нейролейкемии.
ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) это неопластический процесс первично возникающий в костном мозге в результате опухолевой трансформации клетки - предшественницы лимфопоэза. Морфологическим субстратом заболевания являются клетки внешне напоминающие зрелые лимфоциты.
По среднегодовым показателям заболеваемости ХЛЛ занимает втрое место после острых лейкозов. Болеют в основном лица старше 50 лет, мужчины болеют в два раза чаще чем женщины. В Иркутской области состоит на учете 250 больных ХЛЛ. В детском и юношеском возрасте заболевание не встречается.
Большинство случаев ХЛЛ составляет В – клеточная форма. На долю Т - клеточной формы приходится около 15% от всех случаев ХЛЛ. ХЛЛ относится к медленно прогрессирующим опухолям. Постепенно колонизируя костный мозг опухоль вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, что со временем приводит к развитию недостаточности костномозгового кроветворения. Кроме того, при ХЛЛ нередко наблюдаются аутоиммунные цитопении, связанные с образованием антител к кроветворным клеткам. Увеличение лимфатических узлов при ХЛЛ обычно происходит медленно, но со временем их увеличение может приводить к сдавлению близлежащих органов и нарушению функции этих органов.
Диагностика
На протяжении нескольких лет заболевание может протекать бессимптомно. Лишь выявление лимфоцитоза при исследовании клеточного состава периферической крови может привлечь внимание врача.
Лимфатические узлы увеличиваются постепенно. Обычно в первую очередь увеличиваются шейные и аксилярные лимфоузлы. В последующем процесс может распространится практически на любую группу лимфоузлов.
По мере увеличения опухолевой массы возникают общие для многих неоплазий неспецифические явления: слабость, быстрая утомляемость, снижение массы тела, потливость. Нередко у больных ХЛЛ имеется "лимфопролиферативная триада": немотивированный кожный зуд повышенная потливость, плохая переносимость укусов кровососущих насекомых.
Для больных ХЛЛ характерна повышенная восприимчивость к инфекции. Инфекционные осложнения являются одним из основных факторов, ухудшающих качество жизни больных, а зачастую именно инфекционные осложнения лимитируют продолжительность жизни больных ХЛЛ. Бактериальные агенты чаще всего поражают дыхательную систему и мочевыводящие пути. Для ХЛЛ, так же как и для других В-клеточных злокачественных опухолей, характерно присоединение инфекции вызванной вирусами герпеса. Герпетическая инфекция достаточно часто сопровождается выраженным болевым синдромом, доставляющим тяжелые страдания больному.
Дефект противоопухолевого иммунитета является причиной повышенной склонности больных ХЛЛ к развитию второй опухоли. Поэтому диспансеризация больных ХЛЛ требует повышенного внимания в плане появления дополнительных неоплазий.
Картина периферической крови при ХЛЛ на начальном этапе заболевания обычно представлена только лимфоцитозом. Абсолютное количество лимфоцитов с течением времени увеличивается. На более поздних этапах заболевания появляется нормохромная анемия и/или тромбоцитопения. Развитие аутоиммунной анемии или тромбоцитопении проявляется быстрым снижением количества соответствующих клеток в периферической крови.
Как уже отмечалось, зачастую первое представление о ХЛЛ складывается на основании случайно выполненного исследования состава периферической крови. Также часто отправной точкой для диагностического поиска является обнаружение увеличенных лимфатических узлов. Подход к правильному диагнозу облегчается сочетанием лимфоаденопатии с лимфоцитозом периферической крови. Морфологическое исследование костного мозга разрешает диагностическую задачу.
Диагностическими критериями ХЛЛ является сочетание двух признаков:
1) количество лимфоцитов в периферической крови равно или более 15.0х109/л
2) количество лимфоцитов в костном мозге равно или более 40%.
Разграничение В и Т вариантов ХЛЛ возможно на основании данных иммунофенотипирования опухолевых клеток или данных реаранжировки генов иммуноглобулинов и генов рецепторов Т-клеток.
В течение ХЛЛ выделяют три стадии (Binet et al., 1981). Стадии обозначаются буквами А, В и С.
А. Анемия и тромбоцитопения отсутствуют (гемоглобин равен или более 100 г/л; количество тромбоцитов равно или более 100.0 х 109/л). Процесс захватывает менее трех из пяти зон: печень, селезенка, шея, подмышечные впадины, пах. Одностороннее или двухстороннее увеличение лимфатических узлов в любой из трех последних зон засчитывается как распространение процесса в пределах одной зоны.
В. Анемия и тромбоцитопения отсутствуют. Процесс распространяется на три и более зоны.
С. Анемия (гемоглобин ниже 100 г/л) и/или тромбоцитопения (ниже 100.0 х 109/л) независимо от распространения процесса по зонам.
Наиболее часто приходится дифференцировать ХЛЛ от других зрелоклеточных лимфопролиферативных заболеваний (лимфом) с лейкемизацией. При отсутствии лейкемизации костный мозг у больных лимфомой интактен и не отличается по клеточному составу от нормального. В ряде случаев у больных зрелоклеточной лимфомой в костном мозге может быть реактивный лимфоцитоз, однако последний не достигает диагностического уровня для ХЛЛ. В сложных случаях гистологическое исследование костного мозга позволяет выявить характер роста опухолевых клеток в костном мозге присущий только ХЛЛ и не встречающийся при лимфомах.
Нет необходимости обсуждать дифференциальный диагноз ХЛЛ и других неоплазий и метастатических поражений лимфоузлов поскольку морфологические методы исследования костного мозга и лимфатических узлов, а также цитологическое и иммуногистохимическое исследования позволяют снять возникающие вопросы.
Лечение
Лечение больных ХЛЛ будет непосредственно зависеть от стадии заболевания. На стадии А больные не нуждаются в проведении специальной химиотерапии. В этот период больным, как правило, проводится профилактика и лечение инфекционных осложнений и другая симптоматическая терапия.
Показанием к началу химиотерапии является переход заболевания на стадию В или наступление любого из следующих событий:
Признаки недостаточности костного мозга - анемия, нейтропения или тромбоцитопения.
Развитие аутоиммунной гемолитической анемии или аутоиммунной тромбоцитопении.
Наличие спленомегалии, вызывающей клиническую симптоматику или сопровождающуюся гиперспленизмом.
4. Симптомы поражения лимфатических узлов, кожи или других тканей.
В этот период может быть использована монотерапия хлорбутином_в дозе 0.1 - 0.2 мг/кг один раз в неделю. Следует учесть, что доза и кратность приема препарата часто зависит от индивидуальных особенностей больного. Присоединение глюкокортикоидов целесообразно в случае развития аутоиммунных процессов. Также используется флударабин – фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина (ара-А) в дозе 25 мг/м2 и ритуксимаб (мабтера) - химерические моноклональные антитела мыши/человека, которые специфически связываются с трансмембранным антигеном CD20 в дозе 375 мг/м² поверхности тела. Мабтера вводится путем внутривенной инфузии один раз в неделю на протяжении 4 недель.
На стадии С проводится полихимиотерапия включающая комбинацию как правило трех препаратов - циклофосфана, винкристина и преднизолона (СОР).
ХЛЛ является достаточно медленнотекущим заболеванием. Длительность жизни больных может варьировать от 1 - 2 лет до нескольких десятков лет. Средняя продолжительность жизни составляет около 10 лет.
ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – миелопролиферативное заболевание, развивающееся из единственной патологической гемопоэтической стволовой клетки. Постепенно кроветворение больного становится представленным полностью лейкемическими клетками, которые, однако, функционируют почти как нормальные.
Распространенность ХМЛ в Европе составляет 1 на 100 тыс. населения в год (около 700 новых случаев ежегодно). Пик приходится на возраст 40–60 лет; у детей ХМЛ встречается крайне редко. В Иркутской области на учете состоит 88 человек имеющих данное заболевание, а в Иркутске – 24 человека. Единственный известный предрасполагающий фактор – радиоактивное облучение. В клиническом течении ХМЛ выделяют три фазы: хроническую, развивающегося обострения и бластную. Хроническая фаза болезни длится примерно 4-5 лет.
Все лейкемические клетки при ХМЛ содержат филадельфийскую хромосому - продукт транслокации между 9 и 22 хромосомами. В результате образуется ген BCR - ABL, продукт которого (белок р210) стимулирует репликацию клеток опухолевого клона с чрезвычайно повышенной активностью тирозинкиназы.
Диагностика
Характерные клинические проявления: слабость снижение массы тела потливость, анемия, кровотечения, выраженная спленомегалия, иногда – гепатомегалия, инфаркты селезенки, лейкостаз (повышение вязкости крови вследствие гиперлейкоцитоза), подагра, кровоизлияния в сетчатку, приапизм, лихорадка. Однако у каждого пятого больного какие-либо симптомы отсутствуют, и заболевание выявляется случайно при исследовании крови.
В периферической крови обнаруживаются следующие изменения: высокое содержание лейкоцитов (30–400х109/л); гранулоциты на всех стадиях созревания (миелоциты, промиелоциты, метамиелоциты); бластные клетки - до 10 %; концентрация гемоглобина может быть снижена; морфология эритроцитов обычно нормальная, иногда обнаруживаются незрелые эритроциты; возможно повышение содержания тромбоцитов (300–6000х109/л). В костном мозге: повышение клеточности за счет лейкоцитов, находящихся на разных стадиях созревания; содержание предшественников эритроцитов относительно снижено; мегакариоциты (предшественники тромбоцитов) многочисленны, но уменьшены в размерах; в делящихся клетках – филадельфийская хромосома.
Лечение
По установлении диагноза необходимо провести беседу с пациентом о течении и прогнозе заболевания. Важно, что ХМЛ не является показанием для прерывания беременности. Мужчинам молодого возраста может
|
|
|
