 |
Распространение в природе и значение
|
|
|
|
Входит в состав нуклеиновых кислот. Впервые был выделен из гуано, из-за чего и получил своё название.
Кислотные свойства мочевой кислоты, ее соли (ураты).
Мочевая кислота — бесцветные кристаллы, плохо растворимы в воде, этаноле, диэтиловом эфире, растворимы в растворах щелочей, горячей серной кислоте и глицерине.
Мочевая кислота была открыта Карлом Шееле (1776) в составе мочи (отсюда название).
Свойства
Является двухосновной кислотой (pK1 = 5.75, pK2 = 10.3), образует кислые и средние соли — ураты.
В водных растворах мочевая кислота существует в двух формах: лактамной (7,9-дигидро-1H-пурин-2,6,8(3H)-трион) и лактимной (2,6,8-тригидроксипурин) с преобладанием лактамной:
Легко алкилируется сначала по положению N-9, затем по N-3 и N-1, под действием POCl3 образует 2,6,8-трихлорпурин.
Азотной кислотой мочевая кислота окисляется до аллоксана, под действием перманганата калия в нейтральной и щелочной среде либо перекиси водорода из мочевой кислоты образуются сначала аллантоин, затем гидантоин и парабановая кислота.
Ураты — это соли мочевой кислоты. Различают средние ураты, легко растворимые в воде, и кислые ураты, или биураты, которые плохо растворяются в воде. При охлаждении концентрированной мочи на стенках сосуда выпадает кирпично-красный осадок биуратов К, Na, Са и Mg, легко растворяющийся при добавлении щелочей. Мочекислый аммоний (биурат аммония) может выпадать в щелочной моче в виде коричневатых шаров, покрытых иглами. При добавлении к моче уксусной илисоляной кислоты ураты переходят в мочевую кислоту (см.) и образуют ромбические кристаллы золотисто-желтого цвета.
Кислые ураты в виде кристаллов осаждаются в суставах, вызывая артриты, бурситы, а в виде песка и камней в мочевом пузыре и почках.
Выведение мочевой кислоты и ее солей повышается при некоторых заболеваниях, протекающих с распадом тканей (лейкемия, разрешающаяся пневмония и др.), а также при тяжелой почечной недостаточности.
|
|
|
Метилированные ксантины: кофеин, теофиллин, теобромин.
Кофеин, теофиллин, теобромин — метилированные производные диоксипурина — ксантина. Получают их из листьев чая, семян кофе, плодов какао. Эти вещества обладают широким спектром действия, и их используют по многим показаниям. Применение теофиллина рассмотрено выше, препарат теобромина — темисал. В данном разделе мы остановимся на применении теофиллина и кофеина у новорожденных и грудных детей с нарушениями дыхания.
Особое значение они имеют при лечении недоношенных детей с периодическим дыханием, идиопатическим апноэ и грудных детей с риском возникновения синдрома внезапной смерти. Детально применение теофиллина и кофеина у недоношенных детей рассмотрено в монографии «Клиническая фармакология новорожденных» [Маркова И. В., Шабалов Н. П., 1984]. Для устранения нарушений дыхания теофиллин назначают преимущественно внутривенно, хотя поддерживающую терапию можно проводить и путем приема через рот или назогастральный зонд.
Начинают обычно с насыщающей дозы 5,5 — 6,0 мг/кг (т. е. 6,6 — 7,2 мг/кг эуфиллина), создающей в плазме крови терапевтическую концентрацию, близкую к 10 мг/л [Aranda J. et al., 1980]. Поддерживают ее тоже внутривенным введением 1 мг/кг каждые 8 ч либо 2 мг/кг каждые 12 ч. Ряд авторов используют и меньшие дозы.
Так, Ph. Myers и соавт. (1980) назначают теофиллин через назогастральную трубку в начальной дозе 2,5 мг/кг, переходя затем на поддерживающую дозу 2 мг/кг в сутки, деля ее на 3 приема. В плазме крови при этом обнаруживают концентрацию 2,8 — 3,9 мг/л. N. Evans и соавтр. (1985) сообщили о применении теофиллина в виде специально приготовленной мази, наносимой на кожу живота.
|
|
|
Кофеин:
Кофеи́н (также называемый теин, матеин, гуаранин[1]) — алкалоид пуринового ряда, бесцветные горькие на вкус кристаллы.
Химическое строение и свойства
Химическое название кофеина — 1,3,7-триметилксантин. В щелочной среде (при рН>9), даёт кофеидин C7H12N4O. По строению ифармакологическим свойствам кофеин близок к теобромину и теофиллину; все три алкалоида относятся к группе метилксантинов. Кофеин лучше действует на ЦНС, а теофиллин и теобромин — в качестве стимуляторов сердечной деятельности и лёгких мочегонныхсредств.
Кофеин, как и другие пуриновые алкалоиды, даёт положительную мурексидную реакцию, при нагревании с реактивом Несслера кофеин образует красно-бурый осадок, в отличие от теобромина, дающего в таких условиях светло-коричневое окрашивание.
Физические свойства
Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок горьковатого вкуса, без запаха. Хорошо растворим в хлороформе, плохо растворим в холодной воде (1:60), легко — в горячей (1:2), трудно растворим в этаноле (1:50). Растворы имеют нейтральную реакцию; стерилизуют при +100 °C в течение 30 мин. Т пл. 234 °C
Получение
Кофеин экстрагируют из отходов чая, кофейных зерен. В промышленности кофеин синтезируют из мочевой кислоты и ксантина.
Синтез состоит из 2-х стадий:
1. Действие формамида на мочевую ксилоту, в результате чего образуется ксантин.
2. На 2-ой стадии ксантин подвергается метилированию диметилсульфатом, в зависимости от условий возможно получение кофеина и теобромина.
Кофеин получается в слабощелочной среде при pH = 8,0-9,0. Если же метилирование происходит в присутствии KOH и метанола при 60-70° С, то образуется теобромин. Выход кофеина достигает в среднем 65-70%[3].
Наибольшее распространение из полусинтетических методов получил метод, разработанный О.Ю.Магидсоном и Е.С.Головчинской[4], в котором исходным продуктом служит мочевая кислота. Метод сводится к нагреванию мочевой кислоты с уксусным ангидридом в присутствии катализатора (диметиланилин, пиридин) с образованием 8-метилксантина. Реакция протекает через промежуточное раскрытие имидазольного цикла в пуриновой системе, декарбоксилирование и отщепление уксусной кислоты по схеме:
|
|
|
Полученный 8-метилксантин метилируют, при этом в зависимости от условий проведения реакции могут быть получены 1,3,7,8-тетраметилксантин или 3,7,8-триметилксантин. При метилировании 8-метилксантина избытком диметилсульфата в слабощелочной среде, получается 1,3,7,8-тетраметилксантин, а при метилировании метиловым эфиром бензол(толуол)-сульфокислоты (220-230° С в присутствии CaO) получается 3,7,8-триметилксантин (8-метилтеобромин)[4]:
Порядок замещения в пуриновом ядре зависит от «кислотности» соответствующих атомов водорода. Атомы водорода в положениях 3,7 обладают близкой кислотностью, атом же водорода в 1-ом положении обладает более низкой кислотностью. В соответствии с этим при метилировании ксантина порядок замещения - 3,7 и 1. Для получения из 8-метилкофеина и 8-метилтеобромина, соответственно, кофеина и теобромина необходимо удалить метильную группу из положения-8. С этой целью полученные три и -тетраметилпроизводные ксантина подвергают хлорированию.
Направление процесса хлорирования зависит главным образом от температурного режима проведения реакции. При температуре ниже 8-10° С хлор замещает водород метильной группой при C8, а при температуре ~80° С хлорируется не только CH3-группа в положении 8, но одновременно замещается на хлор один атом водорода в метильной группе у С7. При последующем гидролизе соответствующих хлорпроизводных, получается кофеин и теобромин. Схематично все эти процессы можно представить следующим образом[4]:
Существует, также синтез из цианоуксусной кислоты и диалкилмочевины, разработанный Морицом Траубе. Этот способ является наиболее экономичным[3].
Теофиллин:
Теофилли́н (от лат. Thea — чайный куст и греч. phyllon — лист) — метилксантин, производное пурина, гетероциклический алкалоидрастительного происхождения, содержится в камелии китайской, из которого готовят чай, в падубе парагвайском (мате), в какао.
Внешний вид:
моноклинные кристаллы (растворитель перекристаллизации - вода) Брутто-формула (система Хилла): C7H8N4O2Молекулярная масса (в а.е.м.): 180,17 Температура плавления (в °C): 264 Растворимость (в г/100 г или характеристика): вода: 0,44 (15°C)
вода: 1,3 (37°C)
диэтиловый эфир: трудно растворим
этанол: 1,25 (20°C)
Дополнительная информация:
|
|
|
При нагревании с 30% щелочью распадается до 4-метиламино-5-N-метилкарбамоил-2-имидазолина (теофиллидина).
обывание теофиллина из чая и кофе едва ли имеет смысл, так как он содержится в этих природных продуктах в весьма незначительных количествах. По этой причине полный синтез теофиллина или его полусинтез из мочевой кислоты проводятся технически. Если к диметилмочевине и циануксусной кислоте (2) осторожно по каплям прибавлять оксихлорид фосфора в пиридиновом растворе, то при отщеплении воды через цианацетилдиметилмочевину (3) образуется 1,3-диметил-4-аминодиоксипиримидин (4). При осторожном нитрозировании этого пиримидинового производного, получают изонитрозосоединение (5), которое при восстановлении сернистым аммонием переходит в 1,3-диметил-4,5-диамино2,6-диоксипиримидин (6). При кипячении диамина с избытком концентрированной муравьиной кислоты из него получают формильное производное (7), из которого при нагревании на 250—260° добывают теофиллин. Последняя стадия этой реакции лучше проходит при непродолжительном нагревании формильного соединения с крепким раствором едкого натра, чем предотвращается осмоление и потемнение.
Обнаружение теофиллина.
1. Теофиллин дает мурексидную реакцию
2. Для отличия теофиллина от теобромина используют различное отношение их к диазореактиву. Теофиллин дает реакцию с диазотированной сульфаниловой кислотой. Теобромин не дает этой реакции.
Приготовление диазотированной сульфаниловой кислоты
3. Обнаружение теофиллина по УФ- и ИК-спектрам. Основание теофиллина в 0,1 н. растворе соляной кислоты имеет максимум поглощения при длине волны, равной 270 нм; в ИК-области спектра основание теофиллина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 1660, 1700, 1445 и 1560 см1.
4. Обнаружение теофиллина методом хроматографии. С этой целью используют методику, которая предложена для обнаружения кофеина. Пятна теофиллина на хроматограмме имеют фиолетовую окраску (Rf = 0,22 ± 0,02).
Теобромин:
Теобромин (3,7-диметилксантин) относится к числу алкалоидов, которые содержатся в плодах какао и листьях чая. Этот алкалоид получают и синтетическим путем. При окислении теобромина он распадается с образованием метилмочевины и метилаллоксана. Основание теобромина трудно растворяется в воде (1: 2000), этиловом спирте (1: 2500), хлороформе (1: 6000), еще труднее оно растворяется в диэтиловом эфире. Растворимость теобромина в воде повышается при нагревании.
|
|
|
Теобромин экстрагируется органическими растворителями из кислых водных растворов. Максимальные количества теобромина экстрагируются хлороформом при рН = 4...7. Небольшие количества теобромина экстрагируются и из щелочных растворов.
Применение. Действие на организм. По химическому строению и действию на организм теобромин близок к кофеину и теофиллину. Теобромин стимулирует сердечную деятельность, расширяет венечные сосуды сердца и мускулатуру бронхов, усиливает диурез. Теобромин слабее возбуждает центральную нервную систему, чем кофеин. В медицинской практике теобромин применяется главным образом при спазмах сосудов мозга, при хронической коронарной недостаточности.
Теобромин применяется в виде натриевой соли в.сочетании с салицилатом натрия (темисал) и с другими фармацевтическими препаратами. Он входит в состав таблеток темисал, теоверин, теодинал, тепалюсал, тесаминал, а также является составной частью ряда других сложных лекарственных форм.
Метаболизм. Теобромин хорошо всасывается из пищевого канала. В организме он подвергается метаболизму путем N-деметилирования и окисления. В результате этих превращений в качестве метаболитов теобромина образуются 3-метилксантин, 7-метилксантин и 7-метилмочевая кислота, которые выводятся из организма с мочой.
Обнаружение теобромина
1. Теобромин дает мурексидную реакцию (см. гл. V, § 20).
2. При нагревании теобромина с реактивом Несслера появляется слабо-коричневая окраска. Кофеин в этих условиях дает красно-бурый осадок.
3. Теобромин можно обнаружить при помощи микрокристаллоскопической реакции с реактивом Драгендорфа. С этой целью раствор исследуемого вещества в хлороформе наносят на предметное стекло и при комнатной температуре выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют каплю 10 %-го раствора соляной кислоты и каплю реактива Драгендорфа. При наличии теобромина в исследуемом растворе через 10-15 мин появляются темно-красные игольчатые кристаллы, собранные в пучки. Предел обнаружения: 19 мкг теобромина в пробе.
4. Обнаружение теобромина по УФ- и ИК-спектрам. Щелочные растворы теобромина (рН = 9,4) имеют максимум поглощения при длине волны, равной 273 нм. В ИК-области спектра (диск с бромидом калия) основание теобромина имеет основные пики при 1690, 1221 и 1550 см1.
5. Обнаружение теобромина методом хроматографии. Для этой цели используется метод, который был предложен для обнаружения кофеина (см. гл. V, § 21). При наличии теобромина в пробе пятна этого препарата на хроматограмме имеют фиолетовую окраску (Rf = 0,47 ± 0,01).
Качественные реакции метилированных ксантинов:
1.Электрофильное замещение после щелочного гидролиза. При значении pH свыше 9 происходит разложение кофеина до кофеиндикарбоновой кислоты, которая разлагается до кофеидина и соответствующего карбоната.
В сернокислой среде кофеин может разлогаться до муравьиной кислоты. Теофиллидин, полученный в такой же реакции с теофиллином, может быть идентифицирован по образованию азокрасителя.
2. Реакция с хлоридом ртути(II). Общая для кофеина, теобромина, теофиллина реакция с хлоридом ртути(II); образуется белый кристаллический осадок, представляющий собой комплексное соединение, включающее оба вещества в эквимолярном соотношении.
Кофеин:
1. Определяют Тпл. (234° - 239°С), ИК-спектральные характеристики.
2. Реакция с ацетилацетоном и диметиламинобензальдегидом. Раствор субстанции в смеси ацетилацетона и раствора натрия гидроксида разведенного нагревают на водяной бане, охлаждают и прибавляют раствор диметиламинобензальдегида и еще раз нагревают. Охлаждают и прибавляют воду - появляется интенсивное синее окрашивание:
3. Реакция с раствором калия йодида йодированным в присутствии кислоты хлористоводородной разведенной - появляется коричневый осадок, который растворяется при добавлении раствора натрия гидроксида.
4. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 0,5 % - в отличие от кофеина моногидрата.
Теобромин:
1. Реакция его натриевой соли, полученной при взаимодействии щелочи с избытком теобромина (используется фильтрат) с раствором CоCl2 - появляется быстро исчезающее интенсивное фиолетовое окрашивание и образуется осадок серовато - голубого цвета:
2. Реакция натриевой соли теобромина с раствором AgNО3 – образуется коричневая густая желатинообразная масса (серебрянная соль), которая разжижается при нагревании до 60-80°С и снова застывает при охлаждении.
Теофиллин:
1. Со щелочным раствором нитропруссида натрия - образуется зеленое
окрашивание, исчезающее при добавлении избытка кислоты.
2. С 2,6-дихлорхинонхлоримидом в боратном буферном растворе буферном растворе образует мероцианиновый краситель интенсивно-голубого цвета:
3. Реакция с CoCl2(см. теобромин)
|
|
|
