Диффузный токсический зоб.

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩЖ.

Иммунодефицитные состояния с локальным поражением ЩЖ включают две нозологические формы, различающиеся клиническими проявлениями, характером морфологических и иммунологических изменений:

- аутоиммунный тиреоидит;

- диффузный токсический зоб.

ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ.

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) – это заболевание, характеризующееся гиперпродукцией тиреоидных гормонов и стойким повышением их содержания в сыворотке крови в сочетании с равномерным, диффузным увеличением всех отделов ЩЖ. ДТЗ является наиболее частой причиной синдрома тиреотоксикоза (80%).

Первое описание клинического наблюдения этого заболевания опубликовано C.H. Parry в 1825 г. Пациентов с тахикардией и экзофтальмом описывали также G. Flajani (1802) и R.Graves (1802). Немецкий офтальмолог K. Basedow из Мерзенбурга в 1840 г. опубликовал сообщение о трех устойчивых признаках (зоб, тахикардия, экзофтальм) у подобных больных. Предположение о связи заболевания с ЩЖ впервые высказал P.J. Möbius (1886). Большой вклад в разработку хирургического лечения больных тиреотоксикозом внесли Th. Kocher и А.В.Мартынов. Введение в предоперационную подготовку больных тиреотоксикозом препаратов йода H.S.Plummer в 1923 г. позволило значительно снизить частоту тиреотоксического криза и кровотечений в послеоперационном периоде. Важное значение для диагностики и лечения больных ДТЗ имеет использование радиоактивного йода, впервые реализованное S.A.Hertz и A.Roberts (1942), J.Hamilton (1942), применение тиреостатических препаратов (Astwood Е.В., 1943).

Эпидемиология ДТЗ зависит от многих факторов и условий: геохимических, демографических, социальных, экологических, климатических и пр. В наибольшей степени на частоту тиреоидной патологии влияет потребление йода. Частота ДТЗ и других аутоиммунных тиреопатий больше в местах с высоким содержанием и потреблением йода. В силу многочисленных и не всегда понятных влияний на заболеваемость зобом данные разных авторов о частоте ДТЗ значительно отличаются. Заболеваемость в среднем составляет около 5 - 6 случаев на 100 000 населения в год.

По этиологии ДТЗ является классическим органоспецифическим заболеванием с отчетливой семейной предрасположенностью и полигенным типом наследования, с участием генов главной системы гистосовместимости (Gill G., 1995). Установлена положительная взаимосвязь между частотой выявления антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA-A1, 10,11; B5, 8, 17,21; CW4; DR5, 7 и наличием ДТЗ. Наибольшая частота экспрессии HLA-A1 и B17 обнаружена у больных с тяжелым тиреотоксикозом, выраженными нарушениями клеточного и гуморального иммунитета (снижение количества Т-лимфоцитов, увеличение концентрации IgG, IgA) (Дедов И.И. и соавт., 1991; Schifferdecker E. et al., 1991). У всех больных–«носителей» HLA-B8 имеет место эндокринная офтальмопатия II - III степени. Снижение частоты экспрессии антигенов А24, CW5 среди больных ДТЗ свидетельствует об их протективной роли.

Как было указано выше, ДТЗ вместе с тиреоидитом Хашимото и первичной тиреоидной недостаточностью (микседемой) входят в группу так называемых аутоиммунных тиреоидных синдромов. Многочисленные варианты этих синдромов включают: транзиторный гипертиреоз, развивающийся независимо от течения беременности у 5 – 6 % женщин в послеродовом периоде; неонатальный гипертиреоз, а также гипотиреоз новорожденных. Указанные синдромы имеют сходную клинику, близкие иммунные механизмы этиопатогенеза, часто встречаются в семьях. У некоторых пациентов аутоиммунные заболевания ЩЖ ассоциированы с другими органоспецифичными аутоиммунными синдромами: пернициозной анемией, витилиго, миастенией, первичной аутоиммунной надпочечниковой недостаточностью, яичниковой недостаточностью, аллопецией, иногда ― с синдром Шегрена или ревматоидным артритом, системной красной волчанкой.

Начало исследования иммунных нарушений при ДТЗ относится к 1956 году, когда P.Adams с соавт. открыли сывороточный фактор, который, подобно тиреотропному гормону, стимулирует тиреоциты, однако эта стимуляция развивается медленнее, чем при действии ТТГ, но сохраняется более длительно. Обнаруженный фактор был назван Long Acting Thyroid Stimulator (LATS), что означает длительно действующий тиреоидный стимулятор. Первоначально предполагалась связь между LATS и ТТГ, считалось даже, что он вырабатывается гипофизом и представляет собой соединение ТТГ с сывороточным белком или служит ингибитором гипотетического инактиватора ТТГ. Однако в дальнейшем эти предположения не подтвердились. Установлено, что LATS принадлежит к иммуноглобулинам (IgG) и не имеет видовой специфичности.

В 1967 году P.Adams и соавт. сообщили о выявленном ими в крови больных ДТЗ еще одном факторе ― LATS-протекторе (LATS-Р). Он, в отличие от LATS, обладает видовой специфичностью, т.е. выявляется только у человека и при ДТЗ определяется в 90 % случаев. Было предложено назвать LATS и LATS-P тиреостимулирующими антителами (ТСА). Исследования показали, что связывание ТСА с рецепторами ТТГ тиреоцитов блокирует функцию меченого ТТГ, т.е. эти антитела непосредственно реагируют с рецептором. ТТГ и ТСА конкурируют друг с другом за одни и те же места связывания на рецепторе, а в дальнейшем они так же, как и ТТГ, активируют аденилатциклазную систему тиреоцитов, запуская в них специфические биохимические процессы.

Выявление уровня ТСА при лечении ДТЗ имеет значение для определения прогноза течения заболевания и эффективности его лечения. Однако при этом нужно учитывать, что начальный уровень ТСА не коррелирует ни с клинической картиной заболевания, ни с уровнем сывороточных Т₃ и Т₄. Но он значительно повышен у впервые заболевших ДТЗ, особенно в начале заболевания. Уровень ТСА снижается в процессе лечения. Три наиболее важных антигена, участвующих в развитии аутоиммунных заболеваний ЩЖ, на сегодняшний день определены точно. Первым был выявлен тиреоглобулин (ТГ) ― протеин, синтезируемый тиреоцитами. Несмотря на то, что он является уникальным белком, недавно стало известно, что ТГ, продуцируемый ЩЖ разных индивидуумов, особенно больных ДТЗ, по-разному реагирует с поливалентной кроличьей анти-ТГ сывороткой. Это указывает на то, что структура ТГ неоднородна у разных людей. Второй антиген является мембранным рецептором ТТГ. Антитела к рецепторам ТТГ вызывают заболевания посредством стимуляции или ингибирования деятельности тиреоцитов. Третий тиреоидный антиген был описан как «микросомальный антиген» более трех десятилетий назад. Доказано, что человеческая антисыворотка к этому антигену преципитирует тиреоидную пероксидазу в ткани ЩЖ, взятой от больных ДТЗ. Микросомальный антиген экспрессируется на поверхности тиреоцитов так же хорошо, как и в цитоплазме, и может представлять собой поверхностный антиген.

При аутоиммунных заболеваниях ЩЖ обнаруживаются антитела и к другим компонентам тиреоцитов: к Т₃, Т₄, тубулину, кальмодулину, ДНК, ДНК-ассоциированным белкам и некоторым другим составляющим (Кондор И.В. и соавт., 1997; Gossage A. et al., 1985). Многочисленные работы доказывают наличие антител к ТГ и микросомальному антигену (МК-АГ) при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ. Типичные антитела к ТГ выявляются у 80 – 90 % пациентов с тиреоидитом Хашимото и у 50 – 60 % больных ДТЗ. Антитела к МК-АГ обнаруживаются у 90 % больных обеих групп. У некоторых пациентов уровень антител может повышаться до чрезвычайно высоких цифр. Титр антител обычно низок у детей и высок у пациентов с первичной микседемой.

Чрезвычайно важным является вопрос о причинах аутоагрессии к тканям ЩЖ. К настоящему времени большинство исследователей пришли к концепции, согласно которой не существует единой причины, а имеется множество факторов, приводящих к формированию клинических проявлений ДТЗ. Ниже представлены предлагаемые в настоящее время теории и гипотезы этиологии ДТЗ:

- Перекрестные иммунные реакции поверхностных детерминант тиреоцитов с мембранными бактериальными антигенами энтеропатогенной Yersinia Enterocolitica. Это подтверждается тем, что пациенты с ДТЗ часто имеют положительную реакцию торможения миграции лейкоцитов с иерсиниозными антигенами.

- Вирусные инфекции. В данном случае деструкция клеток вирусом приводит к высвобождению различных антигенов. Подтверждением служит увеличение титра антитиреоидных антител при подостром тиреоидите, который считают вирус-ассоциированным заболеванием.

- Существует мнение, что мутации генов В-лимфоцитов или рецепторных генов Т-клеток могут играть роль в патогенезе ДТЗ за счет формирования клеточных клонов, продуцирующих аутоантитела.

- В публикациях последних лет имеются многочисленные указания на уменьшение пула Т-супрессорных клеток у больных ДТЗ с тиреотоксикозом.

- Различные экзогенные факторы, нарушающие нормальный иммунный контроль (стрессовая или стероидная альтерация иммуннокомпетентных клеток).

Микроскопическое исследование ЩЖ у больных ДТЗ часто обнаруживает лимфоидную инфильтрацию органа, что расценивается как признак аутоиммунного процесса. Аутоиммунное поражение ЩЖ при ДТЗ имеет специфические морфологические проявления: усиленная пролиферация тиреоцитов, которая приводит к диффузной гиперплазии и гипертрофии железы с одновременным повышением функциональной активности тиреоцитов. Микроскопически для ДТЗ характерны также новообразования фолликулов, усиленная пролиферация фолликулярных клеток с образованием многочисленных сосочковых выростов, придающих фолликулам звездчатый вид (Бомаш Н.Ю., 1981). В просвете фолликулов обнаруживается жидкий интенсивно резорбирующийся коллоид, в ряде случаев он отсутствует. Лимфоидная инфильтрация стромы железы носит очаговый характер и нередко сопровождается трансформацией фолликулярного эпителия в В-клетки (Ашкенази-Гюртля). Можно выделить следующую характерную триаду морфологических признаков ДТЗ:

· Неровность очертания фолликулов фестончатой, звездообразной формы, образование эпителиальных выступов и складок, симулирующих сосочки.

· Эпителий фолликулов принимает вид высоких сочных цилиндрических клеток с размытыми апикальными краями. Может иметь место полиморфизм эпителиальных клеток и их ядер, образование многослойных подушек.

· В межуточной ткани при ДТЗ очень часто наблюдаются скопления лимфоидных инфильтратов и нередко образование лимфоидных фолликулов с центрами размножения.

Обычно не удается провести параллель между морфологическими признаками и клиническим течением ДТЗ. В зависимости от преобладания пролиферативных изменений фолликулярного эпителия, изменения кубической формы клеток на цилиндрическую, накопление и выделение коллоида, степени и выраженности лимфоидной инфильтрации и степени развития соединительной ткани выделяют три гистологических варианта строения ЩЖ при ДТЗ:

- Первый, встречающийся наиболее часто (классический), описанный более ста лет назад. Для него характерны пролиферативные изменения со стороны тиреоидного эпителия. Фолликулярные клетки имеют низко-цилиндрическую или кубическую форму. Коллоид жидкий, интенсивно резорбирующийся, часть фолликулов лишена коллоида. Характерно наличие клеток Ашкенази. Строма обычно рыхлая, богата капиллярами. Типична лимфоидная инфильтрация и формирование лимфоидных фолликулов.

- Второй вариант, более редкий, когда гиперплазия тиреоидного эпителия выражается в появлении мелких фолликулов, выстланных низким цилиндрическим эпителием. Отмечается резорбция коллоида в мелких фолликулах. Прослойки соединительной ткани тонкие, богато васкуляризированы. Лимфоидная инфильтрация крайне скудна или отсутствует. Ни ТСА, ни антитиреоидные антитела у больных с таким строением ЩЖ, как правило, не обнаруживаются;

- Третий вариант, так называемый коллоидный, пролифелирующий зоб, который в отличие от обычного эндемического коллоидного зоба характеризуется усиленной пролиферацией тиреоидного эпителия с образованием псевдопапиллярных выростов. Эпителий чаще кубический. Характерна лимфоидная инфильтрация стромы, сочетающаяся с трансформацией тиреоидного эпителия в В-клетки.

Пунктаты ЩЖ при ДТЗ обычно представлены большим количеством скоплений тиреоцитов с признаками пролиферации. Коллоид в пунктате, как правило, отсутствует. В отличие от аутоиммунного тиреоидита эпителиальный компонент в пунктате преобладает над лимфоидным, либо они находятся в количественном равновесии.

В типичных случаях диагностика ДТЗ не вызывает трудностей. Более 75 % больных самостоятельно обращаются за медицинской помощью в сроки, не превышающие 1,5 месяца от начала заболевания. Во многих наблюдениях пусковым фактором, вслед за которым разворачивается клиническая картина тиреотоксикоза, является сильное эмоциональное потрясение. Установлено, что ЩЖ играет важную роль в защите организма против стресса. Тиреоидные гормоны поддерживают повышенную чувствительность тканевых рецепторов к катехоламинам и активируют пути катаболизма липидов и протеинов, что повышает запас энергии. Однако ДТЗ развивается далеко не у всех лиц, перенесших психо-эмоциональную травму. Можно предположить, что эмоциональное напряжение является лишь условием, облегчающим развитие гипертиреоидизма.

Клиническая картина ДТЗ весьма характерна. Начальными симптомами заболевания нередко бывают мышечная слабость, быстрая утомляемость, раздражительность, рассеянность, бессонница, сердцебиение, одышка, дрожание рук, чувство жара, потливость, похудание, частый стул. Ряд больных обращают внимание на увеличение ЩЖ или экзофтальм. Зоб и экзофтальм являются классическими признаками ДТЗ, но они не всегда возникают в первый период заболевания. В настоящее время патологические изменения органа зрения, клинически характеризующиеся в разной степени выраженными экзофтальмом и ограничением подвижности глазных яблок, рассматриваются как самостоятельная нозологическая единица и называется эндокринной офтальмопатией (ЭОП). В литературе обсуждается патогенетическая связь ЭОП с патологическими изменениями в ЩЖ. На это указывают частое сочетание двух заболеваний (В 90 – 91 % случаев ЭОП диагностируют у больных ДТЗ), наличие утолщения и отека мышц орбиты у всех больных ДТЗ, спонтанные ремиссии офтальмопатии при достижении эутиреоза. Маркером ЭОП служат антитела к мембранам глазодвигательных мышц (антитела к белкам с молекулярной массой 35 и 64 кД, антитела, стимулирующие рост миобластов). Однако у многих больных ЭОП антитела к глазодвигательным мышцам не выявляются. На современном этапе единой концепции, отражающей этиологию и патогенез ЭОП, не выработано. В основе одних гипотез лежит представление о перекрестном реагировании ТСА с мышцами орбиты, что объясняет корреляцию между тяжестью гипертиреоза и поражением глаз. По мнению других авторов, офтальмопатия является самостоятельным аутоиммунным заболеванием с преимущественным поражением ретробульбарной клетчатки и глазодвигательных мышц. Большую роль в развитии аутоиммунной агрессии играют, по-видимому, антигенные детерминанты фибробластов соединительной ткани орбиты и эндотелия сосудов. Не исключается генетическая предрасположенность к развитию ЭОП.

Отек ретробульбарной клетчатки и экстраокулярных мышц вызывает протрузию глазного яблока, что может приводить к недостаточному смыканию глазных щелей с утратой защитной функции век. Возникают боль, слезотечение, светобоязнь. По мере прогрессирования процесса нарушается венозный отток, что приводит к хемозу и периорбитальному отеку. При сдавлении зрительного нерва возникают нечеткость изображения, нарушение восприятия цвета, изменение полей зрения. В дальнейшем развивается фиброз экстраокулярных мышц, который проявляется диплопией (Бурса Т.Р., 1998). Важно отметить, что при ЭОП может быть как двусторонний, так и односторонний экзофтальм, хотя последний встречается значительно реже.

В настоящее время общепринятой стала классификация ЭОП, впервые предложенная в 1969 году Вернером и усовершенствованная в 1997 году. Классификация NOSPECS наиболее полно отражает состояние глазного яблока и не требует инвазивных методов диагностики (табл. 7).

Таблица 7

Классификация (NOSPECS) эндокринной офтальмопатии.

Класс	Стадия	Клинические проявления
0 (N)	Отсутствие патологических изменений со стороны глаз
1 (O)	Ретракция верхнего века
A	Незначтельно выражена
B	Умеренно выражена
C	Резко выражена
2 (S)	Изменения мягких тканей орбиты (отек, инъекция конъюнктивы)
A	Незначительно выражены
B	Умеренно выражены
C	Резко выражены
3 (P)	Экзофтальм
A	Незначительно выражен (3 – 4 мм более нормы)
B	Умеренно выражен (5 – 7 мм)
C	Резко выражен (8 мм и более)
4 (E)	Поражение мышц орбиты
A	Диплопия без ограничения движений глазных яблок
B	Ограничение движений глазных яблок
C	Фиксированное глазное яблоко
5 (C)	Поражение роговицы
A	Сухость
B	Изъязвление
C	Помутнение, некроз, перфорация
6 (S)	Поражение зрительного нерва
A	Незначительно выражено (острота зрения 1,0 – 0,3)
B	Умеренно выражено (0,3 – 0,1)
c	Резко выражено (менее 0,1)

 

В клинической практике традиционно используется оценка наличия следующих глазных симптомов:

- Окуло-пальпебральная асинергия ― отставание верхнего века от радужной оболочки при медленном перемещении взора вниз, при этом между верхним веком и радужной оболочкой остается белая полоска склеры (симптом Грефе), можно также отметить появление белой полоски склеры между верхним веком и радужной оболочкой при перемещении взора вверх (симптом Кохера);

- Симптом Мебиуса ― слабость конвергенции;

- Симптом Штельвага ― редкое (при норме 6 – 8 раз в минуту) и неполное мигание;

- Симптом Дальримпля ― широкое раскрытие глазных щелей;

- Симптом Елинека ― гиперпигментация век.

При осмотре больного ДТЗ обращает на себя внимание равномерное увеличение ЩЖ. Железа может быть различной плотности, безболезненна. Иногда можно наблюдать пульсацию железы и прослушать сосудистые шумы над ней. Следует подчеркнуть, что тяжесть тиреотоксикоза не зависит от величины зоба, и не редко небольшой зоб вызывает тяжелый тиреотоксикоз. Увеличение размеров железы обыкновенно наступает позднее, когда полностью развилась клиническая картина заболевания.

Клиническое течение ДТЗ у лиц пожилого и старческого возраста имеет свои особенности: более чем у трети пациентов на фоне диффузно увеличенной ЩЖ определяются узлы; отмечается тяжелое течение тиреотоксикоза с преобладанием патологии сердечно-сосудистой системы и высоким риском развития тромбоэмболии; более редкое, чем у молодых, сочетание тиреотоксикоза и офтальмопатии; частое развитие компрессии трахеи. В России до настоящего времени наиболее часто используется классификации увеличения ЩЖ (зоба) по О.В. Николаеву (1955). Согласно этой классификации выделяют пять степеней увеличения железы (табл. 8).

Таблица 8

Классификация зоба по О.В. Николаеву

Степень увеличения ЩЖ	Физикальная характеристика
	ЩЖ не видна и не пальпируется
I	ЩЖ не видна, но пальпируется, при глотании виден перешеек
II	ЩЖ видна при глотании и пальпируется, форма шеи не изменена
III	ЩЖ видна, изменяет контуры шеи («толстая шея»)
IV	Большой зоб, нарушающий конфигурацию шеи
V	Зоб огромных размеров, сдавление органов шеи

 

Примерно у 10 % больных ДТЗ уже при пальпации ЩЖ на фоне её диффузного увеличения определяются узлы. Частота обнаружения узлов в ЩЖ прямо пропорциональна возрасту больного и длительности заболевания. Образование узлов на фоне диффузной пролиферации тиреоидного эпителия объясняется неравномерностью гиперпластических процессов в железе. Гистологически выделяют: коллоидные узлы, папиллярные и цистопапиллярные аденомы, фолликулярные аденомы, фолликулярные аденомы из клеток Ашкенази – Гюртля. Необходимо отметить, что частота карциномы ЩЖ на фоне ДТЗ, по данным различных авторов колеблется от 0,4 % до 18 %. Наиболее часто на фоне ДТЗ развиваются фолликулярные и папиллярные карциномы. Мнение о редком возникновении РЩЖ на фоне токсического зоба в последнее время изменилось.

Симптомы поражения нервной системы при ДТЗ (дрожание рук, ног, губ и языка) были описаны более ста лет назад Шарко, а затем Мари, как четвертый признак, дополняющий триаду Базедова. Нередко больные жалуются на ослабление памяти, замечают, что им трудно сосредоточить свои мысли, но при этом нередко отмечается повышенная работоспособность, инициативность. Гиперсимпатикотония может проявляться раздражительностью, плаксивостью, эмоциональной лабильностью, неуравновешенностью. Характерны также блеск глаз, головные боли, головокружение. В некоторых случаях возможно развитие депрессивных состояний вплоть до маниакально-депрессивного психоза (Дривотинов Б.В. и соавт., 1989). В неврологическом статусе могут отмечаться снижение мышечного тонуса, миастенический компонент, ослабление или усиление рефлексов и анизорефлексия, другая рассеяная неврологическая симптоматика. Возможны легкие мозжечковые расстройства ― статическая атаксия, интенционный тремор (мелкое дрожание пальцев вытянутых рук, закрытых век, иногда всего тела ― симптом «телеграфного столба»).

Из симптомов поражения сердечно-сосудистой системы наиболее характерно учащение пульса. Тахикардия при ДТЗ характеризует тяжесть заболевания. У пациентов нередко появляется мерцательная аритмия (от 4,4 % до 10,7 %). Наиболее часто мерцательная аритмия обнаруживается у больных в возрасте 50 - 70 лет с большой продолжительностью тиреотоксикоза. Устранение тиреотоксикоза у таких больных сопровождается стойким восстановлением нормального сердечного ритма. В патогенезе аритмии при ДТЗ ведущую роль играет изменение функционального состояния проводящей системы предсердий в результате тиреотоксической дистрофии миокарда, описанной Г.Ф. Лангом (1936).

Среди других проявлений тиреотоксикоза следует назвать катаболический синдром (прогрессивное снижение массы тела при повышенном аппетите). В редких случаях наблюдается повышение массы тела («жирный Базедов»). Кожа пациентов эластичная, горячая на ощупь, наблюдаются сухость и ломкость волос, расслоение и ломкость ногтей. Со стороны пищеварительной системы отмечаются диспепсические расстройства, рвота, учащенный стул, нарушение функции печени. Может быть нарушение толерантности к глюкозе и гипергликемия. Характерной реакцией костной системы является остеопороз. В результате нарушения обмена гликопротеидов может возникать уплотнение багрово-синюшного цвета на передне-медиальных поверхностях голеней (претибиальная микседема). Со стороны репродуктивной системы у женщин возможны нарушения менструального цикла вплоть до аменореи, снижение либидо, развитие фиброзно-кистозной мастопатии, галакторея.

Ниже приводится классификация степеней тяжести тиреотксикоза, предложенная В.Г. Барановым в 50-е годы (табл. 9).

Таблица 9

Степени тяжести тиреотоксикоза

Степень	Физикальные критерии
Легкая	Частота сердечных сокращений 80 – 100 в мин, мерцательной аритмии нет, незначительные похудание и снижение работоспособности, небольшой тремор рук
Средняя	Чсс 100 – 120 в мин, увеличено пульсовое давление, мерцательной аритмии нет, похудание до 10 кг, работоспособность снижена
Тяжелая	ЧСС более 120 в мин, мерцательная аритмия, психические нарушения, дистрофические изменения в паренхиматозных органах, резкое снижение массы тела, утрата трудоспособности

 

Классификация заболевания, разработанная румынским эндокринологом Штефаном Милку (S. Milcu) предусматривает четыре стадии тиреотоксикоза:

- I стадия, невротическая, ― имеются начальные симптомы тиреотоксикоза, увеличение ЩЖ малозаметно;

- II стадия, нейро-гормональная, ― выраженные явления тиреотоксикоза, заметное увеличение ЩЖ;

- III стадия, висцеропатическая, ― наблюдается органическое поражение внутренних органов;

- IV стадия, дистрофическая, или кахексическая ― наступают необратимые изменения в организме.

Отмечено, что у больных ДТЗ имеется снижение объемной плотности костной ткани, что обусловлено повышением костного обмена с преобладанием костной резорбции за счет воздействия тиреоидных гормонов. При этом наибольшие изменения претерпевает костная ткань у женщин в возрасте старше 45 лет. У данной категории больных этот факт объясняется тем, что помимо воздействия избытка тиреоидных гормонов на метаболизм костной ткани, имеет место и недостаток эстрогенов в постменопаузе, который в свою очередь также приводит к остеопении и остеопорозу.

Диагностике ДТЗ помогают лабораторные методы исследований. В настоящее время в «золотой стандарт» обследования больного ДТЗ входят: ультразвуковое исследование ЩЖ (УЗИ); определение уровня ТТГ, свободного тироксина (Т₄) и трийодтиронина (Т₃) в плазме крови; радионуклидная сцинтиграфия ЩЖ. По специальным показаниям используют дополнительные методы обследования: определение ТСА, тонкоигольную пункционную биопсию и тест с тиролиберином (ТРГ-тест).

Ультразвуковое сканирование является широко доступным и высокоспецифичным методом исследования. Диагностическая точность при выявлении узлов на фоне диффузно гиперплазированной железы приближается, по данным литературы, к 90 %.

Высокая чувствительность и возможность использования в качестве экспресс–анализа сделали гормонодиагностику одним из важнейших методов обследования больных ДТЗ. С помощью радиоиммунологического или иммуноферментного методов можно с высокой точностью определить содержание в крови любых веществ, связанных с функцией ЩЖ. Характерным для ДТЗ является более выраженный прирост Т₃ и снижение соотношения Т₄/T₃ (менее 20). При ДТЗ тиреотропная функция гипофиза ослабевает не всегда и содержание ТТГ может сохраняться в пределах возрастной нормы (1,5-3,0мкМЕ/мл). При незначительном повышении уровней Т₃ и Т₄ в крови могут возникать показания к проведению ТРГ-теста: после внутривенной дачи тиреолиберина у здоровых лиц уровень ТТГ повышается на 300 – 1000 % в течение 20 - 30 минут. При подозрении на гипертиреоз, при нормальной базальной концентрации ТТГ в крови, отрицательный ответ на введение ТРГ подтверждает диагноз тиреотоксикоза, указывая на блокаду гипофиза избыточной концентрацией тиреоидных гормонов.

Примерно в 5 % тиреотоксикоз при ДТЗ протекает на фоне нормального содержания в крови тироксина, но при повышении уровня трийодтиронина. Это так называемый трийодтирониновый токсикоз (Т₃–токсикоз). Одной из причин нарушения соотношения Т₃ /Т₄ в ЩЖ может являться недостаток йода, ведущий к компенсаторному синтезу наиболее активного гормона. Другой причиной изолированного повышения уровня Т₃ может быть ускоренный периферический переход Т₄ в Т₃. Клиническая картина этой формы тиреотоксикоза не имеет каких-либо особенностей.

Тесты на гуморальную иммунологическую активность остаются недостаточно специфичными, т.к. одновременно с определением уровня тиреостимулирующих иммуноглобулинов выявляются блокирующие антитела, что ограничивает клиническую значимость результатов этого анализа. Антитела к рецептору ТТГ определяются у 90 % больных с впервые диагностированным ДТЗ, у 45,5 % больных ― после 12 месяцев лечения и у 16 % пациентов ― с клинической ремиссией более 3 лет.

Радиоизотопное сканирование ЩЖ позволяет выявить расположение, форму, размеры функционально активной тиреоидной ткани, а также наличие в ней узлов. Для исследования ЩЖ применяются тиреотропные радиофармпрепараты, главным образом Na¹³¹I и ^99mTc-пертехнат. В случае подозрения на развитие карциномы на фоне ДТЗ целесообразно двухнуклидное исследование с применением ⁷⁵Se-метионина, который является туморотропным препаратом. Для ДТЗ характерно увеличение размеров изображения ЩЖ, равномерное повышение захвата изотопа.

Целями лечения ДТЗ являются ликвидация тиреотоксикоза, купирование клинических проявлений заболевания, нормализация лабораторных показателей, в том числе достижение иммунологической ремиссии (Solomon B. et al., 1990). Существует три самостоятельных метода лечения тиреотоксикоза: комплексная медикаментозная терапия, хирургическое вмешательство и лечение радиоактивным йодом.

Медикаментозная тиреостатическая терапия может быть использована в качестве самостоятельного лечения либо как подготовка к хирургическому лечению или к радиойодтерапии. Консервативная терапия гипертиреоза в первую очередь направлена на снижение избыточной продукции тиреоидных гормонов путем торможения их синтеза и секреции. К этим препаратам, так называемым тиреостатикам, относятся тионамиды (мерказолил, метимазол, карбимазол, пропилтиоурацил), йодиды (раствор Люголя, насыщенный раствор КJ), йодированные контрастные соединения, перхлорат калия.

Йодиды ― одни из первых лекарственных веществ, которые стали использовать для лечения ДТЗ много десятков лет назад. Установлено, что дозы йодидов более чем 0,1 мг на 1кг массы тела угнетают внутритиреоидный транспорт йода и биосинтез тиронинов, а также снижают скорость высвобождения тиреоидных гормонов из ЩЖ. Это сопровождается быстрым снижением их уровня в сыворотке крови. Однако по достижении терапевтического эффекта, который сохраняется в течение 10 - 14 дней, в дальнейшем, несмотря на продолжение приема йодидов, ЩЖ «ускользает» из-под блокады биосинтеза тиреоидных гормонов, поэтому препараты йода нельзя длительно применять в качестве самостоятельного средства терапии. В настоящее время йодиды используют для предоперационной подготовки больных с ДТЗ, а также вместе с антитиреоидными препаратами для лечения тиреотоксического криза.

Основными средствами консервативной терапии ДТЗ являются производные имидазола и тиоурацила, которые ввел в клиническую практику Е. Аstwood в 1943 году. Их действие заключается в угнетении синтеза тиреоидных гормонов путем торможения реакций, катализируемых пероксидазой (Allen E. et al., 1987). Поскольку в организме карбимазол почти полностью превращается в метимазол (тирозол, мерказолил), то их эффекты совпадают. Пропилтиоурацил обладает дополнительным эффектом, тормозя конверсию Т₄ в Т₃ в периферических тканях. Однако, несмотря на это преимущество, мерказолил быстрее нормализует уровень тиреоидных гормонов в сыворотке крови, что объясняется более выраженной активностью и большей продолжительностью действия. Поскольку тионамиды не блокируют транспорт йода и не тормозят освобождение гормонов из их депо, компенсация тиреотоксикоза требует времени и, в большинстве случаев, на это уходит от двух до шести недель.

Мерказолил назначают в дозе 30 - 60 мг/сут, суточную дозу разделяют на четыре приема, учитывая относительно короткий период полувыведения этих веществ из крови. По достижении клинического эутиреоза дозы препарата снижают до поддерживающих ― 5 - 10 мг/сут (Bencker G., 1996). С целью предотвращения рецидивов тиреотоксикоза рекомендовано применять поддерживающие дозы в течение 1 - 1,5 лет. В последние годы появились сообщения о том, что антитиреоидные препараты ингибируют интратиреидное образование свободных радикалов на антигенпредставляющих клетках и, таким образом, снижает активность иммунных процессов. Наряду с этим описан эффект угнетения антитиреоидными препаратами высвобождения простагландина Е₂, интерлейкина-1 и интерлекина-6 из тиреоидных клеток. Снижение содержания медиаторов воспаления уменьшает лимфатическую инфильтрацию железы и последующее образование антитиреоидных антител.

Частота возникновения опасных побочных эффектов (агранулоцитоз, тяжелый васкулит, холестатическая желтуха, токсический гепатит, апластическая анемия, тромбоцитопения) при лечении мерказолилом не превышает 1 %. Незначительные побочные эффекты (сыпь, кожный зуд, крапивница, лихорадка, артралгии, желудочно-кишечные расстройства, потеря вкуса) возникают примерно в 10 % случаев (Macia M., 1997). У ряда больных на фоне длительного приема тиреостатических препаратов вследствие длительного снижения уровня тиреоидных гормонов в крови усиливается секреция ТТГ, что приводит к стимуляции функции ЩЖ и увеличению размеров зоба (струмогенное действие). Для предупреждения подобного эффекта рекомендуется назначать тироксин в дозе 50 -100 мкг/сут, дозу препарата подбирают с таким расчетом, чтобы состояние больного оставалось эутиреоидным.

Несмотря на более чем 60-летний опыт медикаментозной терапии ДТЗ известно, что последняя обеспечивает стойкое излечение заболевания лишь в 20 – 25 % случаев. У большинства больных через 2 - 5 лет после прекращения приема тиреостатиков развивается рецидив. Есть мнение, что риск рецидива при консервативной терапии выше у лиц молодого возраста с большими размерами зоба, исходно высоким уровнем тиреоидных гормонов, при ассоциации с НLA-DR₃ и DRW₃ , высоким уровнем ТСА на фоне лечения. В связи с этим в США и ряде стран Западной Европы большинство врачей считают целесообразным начинать терапию ДТЗ радиоактивным йодом. Достоинством этого подхода является отсутствие необходимости госпитализации пациента, что экономически выгодно (Rowell N., 1996).

Препаратом выбора для лечения радиоактивным йодом является изотоп ¹³¹I. Используемый в терапевтических дозах (10 - 20 мКи) изотоп вызывает воспалительную реакцию в тиреоидной ткани, которая сопровождается клеточным некрозом. Ионизирующий эффект выделяемых ¹³¹I b-частиц, длина пробега которых составляет менее 2 мм, позволяет проводить локальное облучение тканей, практически не воздействуя на окружающие ЩЖ органы.

Неблагоприятным последствием радиойодтерапии является развитие у абсолютного большинства (более 90 %) пациентов гипотиреоза с необходимостью пожизненной заместительной терапии. Женщинам детородного возраста лечение радиоактивным йодом не следует назначать ранее, чем через 10 дней после окончания предшествующей менструации (это снижает риск облучения при зачатии или ранней беременности). Беременность является абсолютным противопоказанием к терапии ¹³¹I. Начиная с десятой недели внутриутробного развития в ЩЖ плода активизируются механизмы поглощения и концентрирования йода, и накопление ¹³¹I связано с риском развития фетального и неонатального гипотиреоза. Другим абсолютным противопоказанием к назначению ¹³¹I является период лактации, что связано с накоплением изотопа в молочных железах и переход его в грудное молоко. Относительными противопоказаниями к проведению радиойодтерапии являются выраженная офтальмопатия, значительное увеличение ЩЖ, нарушения гемопоэза, молодой возраст пациентов (Аметов А.С. и соавт., 1988). Необходимо отметить, что традиционные представления о том, что тиреотоксический криз является исключительно осложнением хирургического метода лечения, себя не оправдывают. Имеются сообщения о развитии тиреотоксического криза у пациентов с ДТЗ, получавших радиоактивный йод.

Непременным условием успешного лечения ЭОП при ДТЗ является достижение эутиреоидного состояния. После этого проявления ЭОП в большинстве случаев постепенно исчезают. В норме трийодтиронин, вырабатываемый ЩЖ, ингибирует продукцию гликозаминогликанов ретробульбарными фибробластами. При гипотиреозе ингибирующий эффект Т₃ уменьшается, что проявляется клинически прогрессированием ЭОП. К наиболее распространенным метод

12Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: