Узловые формы токсического зоба (функциональная автономия ЩЖ).

Функциональной автономией ЩЖ называется независимый от влияния ТТГ захват йода тиреоидной тканью и продукция тироксина тиреоцитами. Различают следующие формы узлового токсического зоба (в зависимости от распределения автономно функционирующих тиреоцитов):

1. Унифокальная функциональная автономия (ФА) ― автономная или тиреотоксическая аденома, болезнь Пламмера.

2. Мультифокальная ФА ― многоузловой токсический зоб.

3. Диссеминированная ФА ― диффузное распределение автономно функционирующих тиреоцитов в виде мелких узелков.

По отсутствию или наличию синдрома тиреотоксикоза ФА подразделяется на компенсированную и декомпенсированную.

По данным литературы различные формы ФА составляют 7 – 13 % от всех тиреотоксических заболеваний ЩЖ. Таким образом, ФА является второй по частоте, после ДТЗ, причиной развития синдрома тиреотоксикоза. В районах, эндемичных по зобу ФА выявляется у 15,5 % обследованных лиц, страдающих увеличением ЩЖ (Aghini-Lombardi F. et al., 1999). Авторы отмечают, что в йод-дефицитных регионах у людей с возрастом наблюдается прогрессирующее увеличение частоты ФА; тиреотоксикоз встречается примерно в два раза чаще по сравнению с регионами с достаточным содержанием йода и причиной его. Причиной тиреотоксикоза в эндемических районах в основном является токсическая аденома ЩЖ.

В норме в ЩЖ автономно функционирует не более 10 % тиреоцитов. В результате длительного дефицита йода происходит нарушение функционирования тиреоцитов, проявляющееся в приобретении ими способности автономного поглощения йода и продукции тироксина. В начальных стадиях ФА при сцинтиграфии в ЩЖ выявляются участки, избыточно поглощающие радиофармпрепарат (РФП), на фоне нормального его захвата окружающей тканью. При этом тиреотоксикоз отсутствует и определяется нормальный уровень ТТГ. Это стадия компенсированной ФА. По мере увеличения степени автономии и объема автономно функционирующей ткани происходит уменьшение захвата йода окружающей тканью, постепенное подавление секреции ТТГ и развивается клинически выраженный тиреотоксикоз – декомпенсированная ФА. В областях йодной эндемии ФА как правило не прогрессирует до стадии декомпенсации. Последняя в 80 % случаев связана с экзогенным поступлением избытка йода.

Исследованиями последних лет показано, что способность аденом к повышенной автономной функциональной активности связана с мутациями рецепторов ТТГ. Группа исследователей (Parma G. et al.1993) в 9 из 11 автономно функционирующих аденом щитовидной железы выявили мутации в 10-м экзоне гена рецептора ТТГ, который кодирует 7 трансмембранных фрагментов и С-терминальный домен рецептора. Такой поврежденный рецептор имеет нормальный механизм активирования аденилатциклазы и накопления цАМФ, но теряет способность нормального функционирования фосфолипазы С и соответственно гидролиза фосфатидил-инозитол-4,5-бифосфата. В эксперименте было показано, что перенос нормального рецептора ТТГ в другие клетки организма также повышает накопление цАМФ в них даже в отсутствие ТТГ. Эти данные частично объясняют возможность автономной функции аденомы ЩЖ. К настоящему времени идентифицировано 26 активных мутаций в 19 различных участках рецептора ТТГ (Dremier S. et al., 1996).

Способность отдельных участков (узлов) ЩЖ приобретать функциональную независимость связана с различными механизмами, включая наследственные, а также паракринные и аутокринные регуляторные процессы (Kraiem Z. Et al., 1987). Общепризнано, что для развития тиреотоксической аденомы и ее автономной деятельности требуется 3 - 8 лет. Определенный интерес представляет изучение степени риска гипертиреоза в зависимости от количества автономно функционирующей ткани. У пациентов, находящихся в состоянии эутиреоза, с известной тиреоидной автономией при длительном приеме йодидов в достаточном количестве в сыворотке крови концентрация как общего, так и свободного трийодтиронина повышается пропорционально объему автономного узла. Концентрация свободного Т₃ достигает значений, превышающих нормальные колебания, только у тех пациентов автономная ткань ЩЖ которых достигла объема от 4 до 6 мл. «Критическое» значение объема ФА соответствует аденоме диаметром 2 – 2,5 см (Цициашвили Б.Ш. и соавт., 1990).

При условии недостатка йода автономная ткань продуцирует лишь субнормальные количества гормонов, поэтому регулируемые ткани ЩЖ при ТТГ–стимуляции должны вносить свой вклад для нормального обеспечения гормонами организма. Таким образом, в условиях недостаточного поступления йода в организм ФА играет адаптационную роль, обеспечивая среднефизиологическую концентрацию тиреоидных гормонов. При избыточном поступлении в организм йодидов и объеме ФА, превышающем «критический», содержание тиреоидных гормонов, особенно Т₃, резко возрастает, что ведет к гипертиреозу.

Секреция ТТГ гипофизом регулируется по принципу отрицательной обратной связи и зависит от концентрации тиреоидных гормонов в крови. Важно отметить, что в ткани гипофиза Т₃ является единственным биологически активным тиреоидным гормоном, обладающим способностью связываться с ядерным рецептором и как следствие регулирующим секрецию ТТГ. В норме большая часть внутригипофизарного пула Т₃ образуется путем конверсии Т₄ в Т₃ под влиянием фермента дейодиназы II типа. Состояние, возникающее вследствие избирательной гиперсекреции ЩЖ трийодтиронина, называется Т₃-токсикоз. При этом отмечается снижение уровня ТТГ (менее 0,1 мЕД/л) при нормальной концентрации общего и свободного Т₄. Уровень общего Т₃ у таких больных повышен. ФА в 45 – 50 % случаев является причиной Т₃–токсикоза (Gerstien H., 1993).

Токсическая аденома, как правило, имеет гомогенное микрофолликулярное строение с признаками функциональной активности ― фолликулы покрыты цилиндрическим или высоким кубическим эпителием с папиллярными разрастаниями, коллоид значительно вакуолизирован; клетки фолликулов не имеют ни атипии ядер, ни митозов; существуют отечные зоны и очаги центрального некроза. Имеются сообщения о возможности перехода тиреотоксической аденомы в нефункционирующую кисту. Некроз в центре тиреоидных узлов, который определяет их кистозную дегенерацию, связан с прогрессивным увеличением интракапсулярного давления в аденоме (Хмельницкий О.К., 2000).

Клиническая картина заболевания определяется степенью компенсации ФА. При эутиреозе и субклиническом тиреотоксикозе (Т₃ и Т₄ в норме, секреция ТТГ снижена) ФА клинически может никак не проявляться и обнаруживается лишь при сцинтиграфии. Декомпенсированная ФА клинически проявляется синдромом тиреотоксикоза. В пожилом возрасте тиреотоксикоз часто протекает атипично, проявляясь порой каким-то одним симптомом: гиподинамией, похуданием, старческой депрессией, рефрактерностью сердечной недостаточности к терапии гликозидами с высокой фракцией выброса, аритмией при нормальной ЧСС, экстрасистолией, мерцанием предсердий (Кузьмичев А.С., 1997; Martin F., 1996). Среди клинических особенностей токсической аденомы ЩЖ следует назвать умеренную выраженность тиреотоксикоза с преобладанием сердечно-сосудистых нарушений. Заболевание наиболее часто обнаруживается в возрасте 30 – 40 лет. Многоузловой токсический зоб чаще выявляется в более старшей возрастной группе (50 – 70 лет), для него характерны тяжелые кардиальные расстройства. Пациенты молодого возраста устойчивы к увеличению концентрации тиреоидных гормонов (Trivalle C., 1995). Пожилые больные, ввиду более быстрой дезорганизации эндокринного гомеостаза и появления клинических признаков гипертиреоза, чаще обращаются к врачу, поэтому удельный вес пожилых пациентов среди больных узловым токсическим зобом преобладает (Bohlmann B., 1995).

В настоящее время разработаны скрининговые методики обследования больных с подозрением о гипертиреозе. На первом этапе диагностики приоритет отдается высокочувствительным методам определения уровня ТТГ ― иммуноферментными и радиоиммунологическими анализам. Уровень ТТГ ниже нормальных величин определяется практически при всех случаях гипертиреоза (за исключением случаев ТТГ-секретирующей аденомы гипофиза или резистентности гипофиза к тиреоидным гормонам), что позволяет обходиться без дополнительного теста с тиролиберином. Следующим диагностическим тестом обычно является определение уровня свободного Т₄. Если его уровень повышен, то диагноз гипертиреоза становиться несомненным. Если же уровень свободного Т₄ низкий, то более вероятен диагноз центрального гипотиреоза или нетиреоидной патологии. В случаях, когда концентрация свободного Т₄ в границах нормы, необходимо определение уровня общего Т₃ с целью диагностики Т₃-токсикоза. Если уровень общего Т₃ нормальный и нет данных о наличии нетиреоидной патологии или центрального гипотиреоза, то можно предположить у пациента «свободный Т₃-токсикоз» (Figge H.L. et al., 1994). Некоторые случаи «свободного Т₃-токсикоза» связаны с повышенной продукцией эндогенного Т₃ и не обусловлены нарушениями функции транспортных белков. При других формах этого синдрома отмечается снижение уровня тироксинсвязывающего глобулина, что объясняет, отсутствие повышения уровня общего Т₃.

Сцинтиграфия с ^99m Тс-пертехнетатом позволяет выявить участки с выраженной ФА, «горячие узлы», охарактеризовать функциональную активность окружающей ткани ЩЖ. Наиболее чувствительным методом диагностики ФА является сцинтиграфия на фоне приема тироксина («супрессионная сцинтиграфия»). Подавление тироксином секреции ТТГ приводит к тому, что в этих условиях захват РФП осуществляется преимущественно автономно функционирующими участками. L-тироксин назначается, как правило, в дозе 200 мкг на протяжении 10 дней. Если через 10 минут после введения РФП захват ^99mTc-пертехнетата превышает 3 %, это свидетельствует о наличии ФА и высоком риске развития тиреотоксикоза. «Критическим» в отношении развития тиреотоксикоза считается объем автономной области 15 мл (3 см в диаметре). При узловых образованиях более 1 см в диаметре возникают показания к пункционной тонкоигольной биопсии. Сцинтиграфия ЩЖ, с целью диагностики функциональной автономии, показана всем пациентам с тиреотоксикозом, когда в железе определяются узловые образования, а также всем пациентам в возрасте старше 45 - 50 лет с узловым (многоузловым) эутиреоидным зобом.

Дифференциальная диагностика токсической аденомы проводится со всеми заболеваниями, протекающими с синдромом тиреотоксикоза, в первую очередь с ДТЗ. Можно привести следующие дифференциально-диагностические критерии: для ДТЗ характерно развитие тиреотоксикоза в более молодом возрасте (< 50лет) и более короткий анамнез; ЩЖ при ДТЗ увеличена диффузно; при ДТЗ отмечается равномерное поглощение радиофармпрепарата при сцинтиграфии; для ДТЗ характерны офтальмопатия (в 30 – 50 % случаев) и в 70 – 80 % наблюдений высокий титр антител к рецепторам ТТГ, могут также определяться высокие титры антител к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину.

При эутиреозе или небольшом подавлении ТТГ при нормальном уровне Т₃ и Т₄, а также при отсутствии зоба, данных за тиреотоксикоз в прошлом, захвате ^99mTc-пертехнетата при супрессионной сцинтиграфии менее 2 %, показано наблюдение (ежегодная сцинтиграфия и исследование уровней ТТГ, Т₃, Т₄), без активного лечения, с исключением введения препаратов йода (Мельниченко Г.А. и соавт., 1997). Тиреостатики (тирозол, пропилтиоурацил) показаны только в качестве подготовки к операции и терапии радиоактивным йодом.

Операция показана при ФА с объемом автономной ткани более 3 см в диаметре, узловом или многоузловом токсическом зобе. Объем резекции ЩЖ зависит от вида ФА и изменений в прилежащей к автономному узлу паренхиме. При солитарной токсической аденоме большинство авторов рекомендуют гемитиреоидэктомию, при небольших размерах автономного узла вполне оправдано выполнение резекции доли (Нарычев А.А., 1967; Валдина Е.А. и соавт., 1993; Романчишен А.Ф., 1994). При многоузловом токсическом зобе хирургу приходится выполнять более обширные резекции ЩЖ, т.к. вся измененная ткань подлежит удалению. Частота выявления рака ЩЖ на фоне узлового токсического зоба колеблется от 3,2 % до 9,8 % (Правдин В.А., 1984; Наncock G., 1997). Наиболее часто карциномы, развивающиеся в токсических зобах, имеют фолликулярное или папиллярное строение. Минимальным объемом резекции, при подозрении на злокачественную трансформацию узла, является гемитиреоидэктомия (Камардин Л.Н. и соавт., 1980).

Необходимость назначения заместительной терапии L-тироксином пациентам после оперативного лечения по поводу узлового токсического зоба определяется объемом операции. Специфическое послеоперационное лечение не показано пациентам в состоянии эутиреоза при отсутствии йодного дефицита в месте их проживания. Заместительная терапия показана всем пациентам после операции по поводу диссеминированной автономии и большинству больных после оперативного лечения мультифокальной автономии. Начальная доза препарата определяется исходя из формулы 1,5 мкг/кг массы тела, при этом подавление уровня ТТГ ниже нормы не требуется. Из-за большего риска рецидива заболевания у больных в зоне йодного дефицита, терапия L-тироксином сочетается с назначением 100 - 200 мкг йода. После операции с оставлением функционально адекватного количества ткани ЩЖ (8 - 10 г), у пациентов должна проводиться только профилактика рецидива заболевания назначением 200 мкг йода. Эффективность операции должна быть подтверждена данными УЗИ спустя 3 месяца после лечения (Feldkamp G. et al., 1998).

Лечение радиоактивным йодом предпочтительно для пациентов пожилого возраста с «токсическими» узлами или даже с субклиническим гипертиреозом из-за его кардиальных эффектов, с использованием эмпирической дозы 25 - 29 мКи ¹³¹I (Rowell N., 1996). Большая часть дозы концентрируется в гиперфункционирующем узле, тогда как окружающая ткань ЩЖ препарат практически не накапливает, при этом пострадиационный гипотиреоз отмечается редко (Lazarus J., 1997). Многоузловой токсический зоб имеет тенденцию к конгломератному росту, и может приводить к сдавлению трахеи и пищевода. Таким пациентам рекомендуют оперативное лечение, несмотря на пожилой возраст.

В литературе имеются указания и об использовании этаноловой деструкции в лечении токсических аденом ЩЖ. Эффект подобного лечения объясняется тем, что 96 % этанол вызывает асептический некроз ткани токсической аденомы с последующим ее замещением соединительной тканью с достижением стойкого эутиреоза в 30 – 60 % наблюдений. Описанный метод лечения применяют у пациентов с солитарными гиперфункционирующими узлами и со стойкими противопоказаниями к хирургической операции (Селиверстов О.В. и соавт., 1999).