Синдромы множественных эндокринных неоплазий и РЩЖ.

К синдромам множественных эндокринных неоплазий (МЭН) относят заболевания наследственной природы, при которых в двух и более эндокринных органах развиваются диффузные или узловые гиперплазии, доброкачественные или злокачественные опухоли. В литературе также можно встретить термины «эндокринный полиаденоматоз», «синдромы множественных эндокринных опухолей (СМЭО)», «плюригландулярные синдромы». Эти заболевания передаются аутосомно-доминантным путем с очень высокой пенетрантностью и различной экспрессией. В настоящее время различают два основных синдрома: МЭН I типа (синдром Вермера) и МЭН II типа. Вероятность развития заболевания у ближайших родственников больных составляет около 50 %. Синдромы МЭН иногда могут наблюдаться спорадически, без семейной истории. В состав синдрома Вермера (МЭН I типа) входят гормонально активные опухоли паращитовидных желез, островкового аппарата поджелудочной железы и аденогипофиза. В редких случаях с синдромом Вермера могут быть ассоциированы другие новообразования, и, в частности, РЩЖ. Описаны редкие необычные варианты синдромов МЭН, включающие ряд опухолей неэктодермального происхождения — рака яичников, опухолей тимуса, коры надпочечников, фолликулярного и папиллярного РЩЖ, опухолей почки и экзокринного аппарата поджелудочной железы (Sizemore G. et al., 1992). Часто синдромы МЭН рассматриваются в свете концепции о нервном гребешке, поскольку большинство опухолей составляющих эти заболевания имеют нейроэктодермальное происхождение. Однако, в составе всех синдромов наблюдается патология паращитовидных желез, которые, как известно, не имеют отношения к нервному гребешку.

Синдром множественной эндокринной неоплазии (МЭН) IIа типа или синдром Сиппла включает в себя сочетание медуллярного РЩЖ, феохромоцитомы и гиперпаратиреоза. Впервые сочетание феохромоцитомы надпочечника и рака щитовидной железы необычного строения описали Eisenberg A. и Wallenstein H. в 1932г. Позже J. DeCourcy и C. DeCourcy (1952) высказали предположение о повышенной заболеваемости узловым зобом и РЩЖ при феохромоцитоме. Однако, медуллярный РЩЖ был выделен в отдельную гистологическую форму и тщательно изучен позже J. Hazard и соавт. в 1959 г. Через два года John Sipple (1961) доказал, что у больных феохромоцитомой заболеваемость РЩЖ в 14 раз превышает ожидаемую. В дальнейшем этот синдром стали называть его именем. Позже фундаментальные исследования нескольких семей со случаями синдрома, проведенные P. Cushman (1962), R. Schimke с соавт. (1965) и A. Steiner с соавт. (1968) установили наследственную природу этого сочетания и путь передачи (последние предложили разделение синдромов МЭН на I и II типы). В 1975 г. G. Chong и соавт. выделили IIa и IIb типы синдрома. Помимо медуллярного РЩЖ и феохромоцитомы в состав синдрома Сиппла включают гиперплазию или опухоли паращитовидных желез. Половых различий в частоте проявления опухолей не обнаруживают (Калинин А.П. и соавт., 1984; Minnopoli M. et al., 1983). В ряде случаев при синдроме Сиппла отмечаются кожные проявления — амилоидный лихен на верхней части спины (notalgia parestetica) с зудом, болевыми ощущениями, пигментацией, гиперэстезией — это является отражением нейропатии дорсальных спинномозговых корешков (Andry G. et al., 1993). В последние два десятилетия активно изучаются генетические причины синдромов МЭН. Наибольшее число исследователей обнаруживают патологию в области центромеры 10 хромосомы — мутации протоонкогена RET (участок 10q.11.2) (Donis-Keller H. et al., 1993). Считается, что данный участок кодирует рецепторы тирозинкиназы (Mulligan L. et al., 1993). В настоящее время генетический анализ лимфоцитов периферической крови предлагается в качестве метода скрининга для доклинической диагностики опухолей, входящих в синдромы МЭН II типа.

С наибольшим постоянством (до 97 - 100 % случаев) в составе синдрома Сиппла выявляется медуллярный РЩЖ. Семейные формы составляют до 25 - 60 % наблюдений медуллярного РЩЖ. Клетки медуллярного РЩЖ продуцируют большое количество тиреокальцитонина, определение уровня которого является важнейшим диагностическим тестом при данной опухоли (Лиснянский И.Е. и соавт., 1987). Кроме того, в медуллярных опухолях (как и во многих других апудомах) могут синтезироваться самые разные гормоны, нейромедиаторы и гормоноподобные субстанции. Описан синтез клетками медуллярного РЩЖ хромогранина А, раково-эмбрионального антигена, соматостатина, вазоинтестинального пептида, субстанции Р, β-эндорфина, катехоламинов, серотонина, простагландинов, меланина, меланоцит-стимулирующего гормона. Семейный медуллярный РЩЖ обычно диагностируется легче по сравнению со спорадическим благодаря данным семейного анамнеза. С-клеточные семейные раки в отличие от спорадических часто мультицентрические, более склонны к лимфогематогенному распространению.

Феохромоцитомы надпочечников при синдроме МЭН IIа типа обнаруживаются у 40 - 60 % больных, как правило, позже медуллярного РЩЖ (Ветшев П.С. и соавт., 1996). В отличие от спорадических эти опухоли часто двухсторонние и злокачественные. Помимо катехоламинов феохромоцитомы при синдромах МЭН могут продуцировать в большом количестве меланоцит-специфический антиген, β-меланоцит-стимулирующий гормон, АКТГ. Так же как и в случае спорадических форм, ранняя диагностика семейных феохромоцитом основывается на определении суточной экскреции катехоламинов с мочой. Важным диагностическим тестом также является сканирование с метайодобензилгуанидином (Yamamoto Y. et al., 1998).

Поражение паращитовидных желез отмечается у 20 - 60 % больных (Gagel R. et al., 1988; Thakker R., 1998). Патогенез гиперпаратиреоза при синдроме Сиппла вызывает споры — существуют аргументы в пользу как первичного, так и вторичного его характера. Среди клинических проявлений гиперпаратиреоза преобладает мочекаменная болезнь, реже встречаются фиброзно-кистозный остеит и нефрокальциноз. Наиболее эффективно определение локализации пораженных желез путем сканирования с таллием-201/технецием-99m, определения градиента концентрации парат-гормона при раздельной селективной катетеризации сосудов шеи, сканирования с Tc^99m - метоксизол-бутил-изонитрилом. Хирургическое лечение гиперпаратиреоза при синдроме Сиппла является весьма эффективным. При этом рекомендуют удалять лишь аденоматозно измененные околощитовидные железы, в отличие от синдрома МЭН I типа, при котором необходимо идентифицировать во время операции все паращитовидные железы и произвести субтотальную резекцию.

В случае синхронного обнаружения медуллярного РЩЖ и феохромоцитомы ряд авторов выполняют симультанное вмешательство — тиреоидэктомию и адреналэктомию (Казеев КН. и соавт., 1983). Если же такое вмешательство непереносимо, рекомендуют в первую очередь выполнять адреналэктомию. Следует отметить, что во всех случаях медуллярного РЩЖ следует тщательно обследовать больного с целью исключения других опухолей нейроэктодермального происхождения.

Синдром Сиппла, так же как и другие МЭН является чрезвычайно редким заболеванием. На сегодняшний день в отечественной литературе описано около двух десятков наблюдений синдрома МЭН IIа типа. Приводим собственное наблюдение:

Больной С.А., 25 лет обратился в клинику с жалобами на приступы головной боли с дрожью, чувством страха. После приступа возникали слабость, сонливость. Указанные явления беспокоили в течение месяца. Во время приступов измерялось артериальное давление, которое достигало 170 - 175/90 - 100 мм рт. ст. Из анамнеза известно, что два года назад пациент оперирован в клинике по поводу мультицентрического медуллярного рака щитовидной железы, выполнена тиреоидэктомия. Больной получает заместительную терапию в дозе 150 мг L-тироксина ежедневно. Младший брат пациента оперирован в возрасте 19 лет по поводу медуллярного рака щитовидной железы. Отец также оперирован по поводу заболевания щитовидной железы — объем операции и характер заболевания неизвестны. Кроме того, отец несколько лет страдает приступами артериальной гипертензии, от обследования и лечения отказывается. Родственники по материнской линии здоровы.

При осмотре: Пациент С.А. пониженного питания, астенического телосложения, отмечается некоторая гиперемия лица. Пульс 82 уд/мин, ритмичный, артериальное давление 130/80 мм рт. ст. Область операционного рубца на шее без особенностей, шейные лимфатические узлы пальпаторно не увеличены. В биохимическом анализе крови отмечается незначительное повышение уровня глюкозы (до 7,6 ммоль/л). Содержание кальция в крови — 2,56 ммоль/л. Секреция тиреотропного гормона — 1,3 мМЕ/л. При ультразвуковом исследовании в области левого надпочечника обнаружено жидкостно-солидное образование диаметром 3,5 см. При компьютерной томографии в области левого надпочечника также выявлялось образование округлой формы, с четкими контурами, неоднородной плотности, диаметром 3,3 см. Суточная экскреция катехоламинов значительно превышала нормальные показатели. Содержание адреналина в суточной моче составляло 351 нмоль (при норме 0 - 70,45 нмоль), норадреналина — 607,8 нмоль (при норме 0 - 195 нмоль), ванилилминдальной кислоты — 14,4 мг/сут (при норме 1- 8 мг/сут) при объеме выделенной мочи равном 1,5 л в сутки.

Таким образом, диагностирована феохромоцитома левого надпочечника. Подготовка к операции заключалась в пероральном приеме празозина в дозе от 0,5 мг в сутки с постепенным повышением ее до 1,5 мг в сутки, в течение 6 дней. Оперативное вмешательство выполнено под эндотрахеальным наркозом с управляемым дыханием. В качестве операционного доступа избрана левосторонняя боковая торакотомия в X межреберье, френолюмботомия. Выявлена опухоль левого надпочечника диаметром около 5 см, эластической консистенции, в капсуле, на которой были распластаны остатки коркового слоя. Опухоль удалена, на разрезе она была темно-вишневого цвета, с кровоизлияниями и участками фиброза. В течение наркоза не возникало необходимости в интенсивных мероприятиях. На протяжении операции не отмечалось выраженных нарушений сердечного ритма, резких подъемов и падений артериального давления. В качестве антигипертензивных средств использовались ганглиоблокаторы и нитроглицерин.

Послеоперационный период протекал гладко, рана зажила первичным натяжением. Препараты глюкокортикоидных гормонов не применялись. Пациент выписан из клиники на 10-е сутки после операции. Гистологическое заключение: феохромоцитома.

Отец пациента, много лет страдавший приступами артериальной гипертензии и отказывавшийся от обследования и лечения в клинике, умер в начале февраля 2000 г. При аутопсии обнаружена опухоль надпочечника массой 1 кг с массивным кровоизлиянием и очагами некрозов. Гистологическое заключение: феохромоцитома.

Младший брат больного С.Ю. также оперирован в клинике в возрасте 16 лет по поводу медуллярного РЩЖ T₄N₁aM₀, выполнена тиреоидэктомия, шейная лимфаденэктомия слева. На момент лечения старшего брата, младшему был 21 год. Пациенту настоятельно рекомендовано обследование. Была обнаружена высокая экскреция катехоламинов с суточной мочой ¾ содержание адреналина составляло 397 нмоль/сут, норадреналина - 540,1 нмоль/сут. Больной С.Ю. госпитализирован в клинику (2.04.2000). При расспросе выяснилось, что в течение последнего месяца дважды отмечал приступы сердцебиения в ночное время, но не придал этому значения. Из анамнеза известно, что в возрасте 1 года 10 месяцев больной оперирован по поводу врожденного гидронефроза, произведена правосторонняя нефрэктомия. При поступлении в клинику состояние пациента удовлетворительное, пульс ритмичный, 78 уд/мин, артериальное давление 120/70 мм рт. ст.

Ультразвуковое исследование органов живота обнаружило два округлых образования неоднородной структуры, с ровными контурами диаметрами 42 и 15 мм в верхней части ложа правой почки. При компьютерной томографии выявлено одно округлое образование в области правого надпочечника диаметром 4,3 см, с четкими контурами. Содержание кальция (0,96 ммоль/л) и неорганического фосфора (1,2 ммоль/л) в крови в пределах нормы. Для уточнения локализации феохромоцитомы, а также для исключения рецидива и метастазов медуллярного рака щитовидной железы произведено радиоизотопное сканирование с метайодобензилгуанидином (J¹²³- MIBG). На серии сцинтиграмм обнаружен единственный очаг патологической гиперфиксации препарата в проекции правого надпочечника.

Медикаментозная подготовка к операции не проводилась. Больной оперирован 14.04.2000. под эндотрахеальным наркозом. Произведена правосторонняя торакофренолюмботомия, адреналэктомия. В верхней части ложа правой почки, в окружении рубцово-измененных тканей располагалась опухоль, состоящая из двух узлов 4,5 и 1,5 см в диаметре. Послеоперационный период гладкий, больной выписан на 10-е сутки в удовлетворительном состоянии. Гистологическое заключение - феохромоцитома. Оба пациента наблюдаются в течение 2 лет – самочувствие хорошее, жалоб не предъявляют.

Синдром МЭН IIb типа помимо медуллярного РЩЖ и феохромоцитом включает в себя ряд специфических проявлений: марфаноидное строение тела, множественные невромы слизистых оболочек полости рта, век (болезнь Реклингхаузена), различные глазные проявления (фиброзное перерождение роговицы, гипоплазия радужки, глаукома, сухой кератоконъюнктивит, подвывих хрусталика), костно-суставные нарушения. Кроме того, часто при этом синдроме отмечается интестинальный ганглионейроматоз — дивертикулы толстой кишки и мегаколон (болезнь Гиршпрунга). Исследования пациентов с болезнью Гиршпрунга обнаружили генетический дефект, сходный с таковым при МЭН IIb. Поражение паращитовидных желез наблюдается редко. Синдром IIb типа встречается реже синдрома Сиппла и составляет около 5 % в структуре МЭН II. Путь передачи синдрома IIb типа тоже аутосомно-доминантный. Генетический дефект близок к таковому при синдроме Сиппла — он заключается в мутации в области 918 кодона RET-протоонкогена, кроме того, могут обнаруживаться нарушения в длинном плече 10 хромосомы (Jackson C. et al., 1992). Характер генетического дефекта — замена метионина на треонин в указанном кодоне, вследствие чего происходит конверсия RET-протоонкогена в активную форму. Опухоли, входящие в состав синдрома МЭН 2b протекают крайне агрессивно, проявляя себя в раннем возрасте. Невромы слизистых оболочек обычно появляются до 5 лет. Наличие фенотипических признаков — невром слизистых оболочек — в 100 % случаев позволяет установить диагноз синдрома. В некоторых случаях в составе синдрома IIb типа встречаются другие опухоли, например, юкста-гломерулярная ренин-секретирующая опухоль почки; различные «неэндокринные» компоненты, например, болезнь Гиппеля-Ландау.