 |
Патология обмена жёлчных пигментов
|
|
|
|
В судьбе билирубина можно выделить три стадии: до-, печёночная, постпечёночная. Альтерации того или иного этапа сопровождаются обычно гипербилирубинемией. Причём следует заметить, что это соединение обладает высоким сродством к различным белкам, особенно коллагену, а также к ГАГам, поэтому при движении по кровяному руслу билирубин легко взаимодействует с ними и отсюда задерживается в соединительно-тканных образованиях, в кожных покровах. Если содержание билирубина в крови достигает 40-50 мкмоль/л, опытные врачи регистрируют пожелтение склер. Если же его уровень превышает 50-80 мкмоль/л, кожа ярко окрашена. Подобное изменение цвета за счёт накопления билирубина носит название «желтуха» ( icterus).
Таким образом, желтуха – это состояние, характеризующееся избыточным содержанием в крови и интерстициальной жидкости компонентов желчи (в первую очередь, жёлчных пигментов), а также специфическим окрашиванием кожи (от лимонно-жёлтого до оранжево-жёлтого), слизистых оболочек и мочи.
Причин, которые бы вызывали подобный синдром, великое множество.
ВИДЫ ЖЕЛТУХ
Были предложены самые разные классификации, но чаще всего используется следующая:
1) гемолитическая (надпечёночная),
2) паренхиматозная (печёночная),
3) механическая (обтурационная, постпечёночная) желтухи (табл.2).
Причём среди них обычно выделяют наследственные, врождённые, приобретённые варианты.
ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА
ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА – данный синдром развивается при усиленном эритродиэрезе (разрушении) эритроцитов. Это происходит, когда вместо обычных 100-120 суток продолжительность жизни эритроцитов сокращается до 40-50, а иногда – до 9-12 суток. Общим следствием данного процесса будет развитие гемолитической анемии.
|
|
|
Классической причиной врождённой гемолитической желтухи может служить Rh-конфликтная ситуация матери и плода. Сюда же можно отнести единственную icterus, которая встречается у здорового человека. При рождении ребёнок резко меняет свою среду обитания, начинает дышать, парциальное давление кислорода в его лёгких сильно возрастает – всё это требует совершенно другого гемоглобина, обладающего меньшим сродством к О2. Поэтому после родов в организме происходит массовый гемолиз эритроцитов, содержащих гемоглобин F, и мощный выброс из костного мозга красных кровяных телец с гемоглобином А. Естественно, это проявляется в виде желтухи, длящейся обычно с четвёртых по 12-14-е сутки после рождения. В крови регистрируется гипербилирубинемия (85-100 мкмоль/л) в основном за счёт свободной формы.
Следует остановиться на особенностях метаболизма жёлчных пигментов у недоношенных. У детей, родившихся раньше времени, многие системы еще не готовы к функционированию, в том числе преобладают эритроциты, содержащие фетальный гемоглобин, не созрел сурфактант в лёгких, что не даёт расправляться альвеолам и в достаточной мере дышать. Последнее явление благоприятствует инфицированию, что заставляет неонатологов (микропедиатров) назначать новорождённым различные лекарственные препараты. Среди последних много амфифилов, что вынуждает их при поступлении в кровоток комплексироваться с белками плазмы, конкурируя тем самым с билирубином. Данный жёлчный пигмент обладает высоким сродством к липидам, поэтому, не находя доступных свободных протеинов, образует мицеллы с липидами, которые довольно легко преодолевают гемато-энцефалический барьер и оседают в ядрах головного мозга, где билирубин вмешивается во взаимоотношения между биологическим окислением и окислительным фосфорилированием, нарушая энергетические процессы и функционирование митохондрий нейронов. Возникающая ядерная желтуха сопровождается энцефалопатией.
|
|
|
Причины наследственных гемолитических желтух можно разделить на
1) следствие генетических повреждений мембран эритроцитов;
2) результат генетических дефектов структуры гемоглобина;
3) Итог генетических альтераций цитозольных белков, чаще ферментов
эритроцитов
К первой группе эндоэритроцитарных наследственных гемолитических анемий принадлежит относительно часто встречающаяся болезнь Минковского-Шаффара. Обычно поражает европейцев Скандинаво-балтийском регионе (до 20 случаев на 100 тысяч населения), наследуется аутосомно-доминантно. В основе – дефект примембранных белков цитоскелета эритроцита. Чаще всего снижено содержание спектрина, который, как отмечено выше, обеспечивает каркас двояковогнутой цитолеммы красных кровяных телец. Подобный дефект повреждает крепление к спектрину других протеинов – анкирина, белка полосы 4.2 и т.д., что подавляет способность мембраны удерживать форму, изменяет ионный баланс, уменьшает осмотическую стойкость эритроцитов. Усиленное при этом поступление в клетку ионов натрия и кальция превращает эритроцит в сфероцит (отсюда другое название недуга – наследственный микросфероцитоз).
Ко второй группе принадлежат все болезни, обозначаемые термином гемоглобинопатии, т.е. страдания, являющиеся результатом точечных мутаций в гене глобина (серповидно-клеточная анемия и другие гемоглобинозы), следствием дефицита синтеза полной цепи белка (талассемии) плюс наследственные заболевания, в основе которых лежат повреждения в генезе гема (порфирии).
Последнюю группу наследственных гемолитических желтух часто относят к ферментопатиям, так как их причиной служат точечные мутации, обусловливающие изменения в структуре того или иного энзима. Чаще всего обнаруживается блок глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Зона распространения этой патологии: Средиземноморье, Азербайджан, Грузия; в США среди афро-американцев встречается до 10-13% больных недостаточностью Г-6-Ф ДГ. По данным ВОЗ, в мире насчитывается более 200 млн человек, являющихся гемизиготами по гену Г-6-Ф ДГ-недостаточности, преимущественно – мужчины. В обычной ситуации они практически здоровы, но при определённых обстоятельствах (употребление в пищу бобов, гороха, папоротника, крыжовника, черной смородины; лечение аспирином, амидо-пирином, фенацетином, парацетамолом, левомецитином, стрепто-мицином, сульфаниламидами, ПАСК, нитрофуранами, противомалярийными средствами, анальгетиками, ГАМК и др.; вдыхание паров нафталина) у них развиваются следующие сдвиги. Г-6-фДГ – фермент антиоксидантной защиты. Нарушение активности последней способствует генезу радикалов, которые связывают HS-группы гемоглобина, что вызывает его преципитацию, повреждает цитоскелет, усиливает гемолиз, провоцирует симптомы анемии, увеличивает количество гемоглобина в плазме крови, вероятность развития гемоглобинурии.
|
|
|
К этой же группе принадлежат болезни дефицита ферментов гликолиза – пируваткиназы, гексокиназы, глюкозо-6-фосфатизомеразы, фосфофруктоки-назы, альдолазы и др. Блок первого энзима вызывает повреждения в синтезе АТФ путём субстратного фосфорилирования, что, естественно, уменьшает жизнеспособность эритроцита. Другие патологические состояния тоже характеризуются нарушением резистентности красных кровяных телец, так как все недуги имеют следствием повреждение скорости единственного энерге-тического процесса – гликолиза. Такие эритроциты страдают от сниженной производительности калий-натриевого насоса и других градиент-создающих систем, раньше экспрессируют антиген стареющих клеток и имеют уко-роченный жизненный цикл. Обращает на себя внимание то, что при всех вышеперечисленных патологиях усиливается скорость ПОЛ и снижается количество восстановленного глутатиона.
Среди приобретённых гемолитических желтух самые частые - аутоиммунные, а также развивающиеся после переливания несовместимой группы крови.
В эту же группу относят желтухи, формирующиеся после действия гемолитических агентов. Последние могут иметь растительное, микробное или животное происхождение. К ним относятся яды грибов, змей, пчёл, включающие в свой состав протеазы, фосфолипазы, разрушающие плазмолеммы эритроцитов. Гемолиз может усилиться после отравления нитробензолом, фенилгидразином, уксусной, муравьиной кислотами, соединениями меди, свинца, фосфора, мышьяка, некоторыми лекарственными средствами (сульфаниламидами, фенацетином, противомалярийными препаратами, нитрофуранами и др.), быть следствием дефицита витамина Е. Вообще, причины данного вида желтух очень разнообразны. Среди них – ожоговая болезнь, различные инфекции (сепсис, грипп, лейшманиоз, малярия, крупозная пневмония), обширные кровоизлияния во внутренние органы, протезирование сосудов и сердечных клапанов, «маршевая» гемолитическая анемия, синдром сдавления. В последних случаях распад эритроцитов усилен из-за их механических повреждений.
|
|
|
Но несмотря на такое разнообразие причин, основные клинико-биохимические признаки данного вида желтух довольно общие: эритроцитопения, гипербилирубинемия за счёт, в первую очередь, свободной фракции (80% и больше от всего содержания); повышение количества l-уробилина, возможно появление его i-изомера (если очень силен гемолиз, а печень слаба функционально), увеличение содержания в плазме крови свободного гемоглобина, ионов железа (табл 2).
У таких больных интенсивно окрашен кал за счёт избытка l-уробилина (стеркобилина); подобные изменения претерпевает моча, причём в ней может появиться гемоглобин (гемоглобинурия). Особенно часто последний симптом развивается у детей, так как у них многие функции печени еще довольно слабо развиты, поэтому она не способна в данной ситуации синтезировать гаптоглобин в необходимых количествах. Если гемолиз носит хронический характер (например, при различных наследственных желтухах), то формируется тканевый гемосидероз (отложение железа).
Остро развивающийся гемолиз клинически проявляет себя гемолити-ческим кризом: резким подъемом температуры, потерей сознания, острой почечной недостаточностью с гемоглобинурией, тромбогеморрагическим синдромом.
ПАРЕНХИМАТОЗНАЯ ЖЕЛТУХА
ПАРЕНХИМАТОЗНАЯ ЖЕЛТУХА – патологическое состояние, которое возникает при нарушении пигментного обмена в гепатоцитах; может носить наследственный и приобретённый характер. Крайне редко регистрируются врождённые формы, одной из которых является врождённый гигантоклеточный гепатит.
Gilbert*s disease (синдром Жильбера) – одна из довольно часто встречающихся наследственных паренхиматозных желтух, названных так по имени французского терапевта. Причина – генетические повреждения в белках-лигандинах Y или Z гепатоцитов. Это доброкачественно протекающая семейная желтуха, характеризующаяся пароксизмальным развитием гипербили-рубинемии (например, при голодании). Подъём уровня жёлчного пигмента в плазме крови не очень высок, обычно не превышает 80-90 мкмоль/л за счёт свободной фракции. Частота встречаемости заболевания 2-5%, страдают в основном мужчины. После 35 лет характерно самоизлечение (табл.2).
|
|
|
Crigler-Najjar*s syndrom (синдром Криглера-Найяра) – тяжёлое наследственное повреждение обмена билирубина. Вследствие блока фермента УДФГ-трансферазы билирубин, попав в гепатоцит, не способен к конъюгированию и обезвреживанию. Потеряв связь с альбумином, он для своего транспорта вынужден взаимодействовать с липидами. Такой комплекс, как отмечено выше, легко преодолевает гемато-энцефалический барьер и, откладываясь в ядрах головного мозга, нарушает их функционирование. Заболевание злокачественное, дети погибают до года. Продлевают жизнь за счёт терапевтических средств: воздействием световых волн разрушают накапливающийся в коже билирубин, Но выздоровления можно достичь хирургическим способом с помощью трансплантации печени (табл.2).
Dubin-Jonson*s syndrom (синдром Дабина-Джонсона) – хроническое доброкачественное заболевание, характеризующееся непостоянной желтухой, возникающей при накоплении в плазме крови связанного билирубина с последующим развитием билирубинурии. Наиболее часто диагностируется среди иранских евреев. В его основе лежит генетическое нарушение выделения в жёлчь многих органических ионов (в том числе билирубинглюкуронида) из-за дефекта АТФ-зависимой транспортной системы. Других биохимических повреждений в крови обычно не регистрируется (активность ЩФ, ГГТП и других ферментов сохраняется в норме, количество солей жёлчных кислот в этой биологической жидкости остаётся на минимуме). (табл.2).
Rotor*s syndrom – сходное по патогенезу страдание, даже клинически ничем не разница, его отличают лишь морфологические признаки (отсутствие коричневых пигментов в гепатоцитах).
Нередки и приобретённые паренхиматозные желтухи. Часто они являются следствием действия на печень различных ядов (хлороформа, четыреххлористого углерода, фосфора, алкоголя, хлороформа, мышьяка, ядовитых грибов или токсинов вирусов (все варианты гепатитов А, В, С и др.) и других микроорганизмов (брюшного, возвратного тифа, сифилиса, сепсиса, токсоплазмоза). Опасно применение грудничкам тетрациклина, эритромицина, так как может сказаться на функционировании печени.
В результате в гепатоцитах нарушается не только метаболизм билирубина, но и многие другие функции, за которые ответственен данный орган. Так как считают, что печень выполняет около 500 различных функций, а яды повреждают отдельные из них, то клинико-биохимические симптомы, сопровождающие различные приобретённые паренхиматозные желтухи, самые разнообразные.
Среди общих признаков можно отметить: оранжевый оттенок кожных покровов, слабость, лёгкую утомляемость, нарушение генеза белковых факторов свёртывания крови (кровоподтёки). Врачи обращают внимание на рост активности в плазме крови аминотрансфераз, в первую очередь, АсАТ. Если процесс хронический, то страдает синтетическая функция печени, поэтому в плазме крови уменьшается уровень альбуминов.
МЕХАНИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА
МЕХАНИЧЕСКАЯ (обтурационная) желтуха называется так потому, что в её основе лежит нарушение транспорта жёлчи из печени в 12-пёрстную кишку. Она может носить врождённый характер вследствие внутриутробных дефектов жёлче-выводящих путей (атрезии, гипоплазии). Но чаще симптомы механической желтухи проявляются как следствие заболеваний близлежащих органов (например, опухолей головки поджелудочной железы, фатерова сосочка, различных стриктур (рубцов), панкреатита, увеличения лимфоузлов и т.д.), в результате происходит сдавливание ductus choledochus communis.
Следует заметить, что наиболее распространённым является синдром холестаза (stasis – остановка) при закупорке жёлчевыводящих путей различными камнями (жёлчнокаменная болезнь), реже гельминтами (клубком аскарид, пузырём эхинококка).
Патогенез развивающихся при этом симптомов однотипен: постоянно образующаяся в печени жёлчь не находит выхода, накапливается в жёлчевыводящих путях и в конечном итоге из-за близкого анатомического расположения кровеносных сосудов оказывается в них. Иными словами, в общем кровотоке регистрируются все компоненты жёлчи (холемия). Наблюдающаяся при этом гипербилирубинемия очень высока, причём увеличение идёт за счёт связанной фракции (50 и более % от общего количества), отсутствует уробилин. Оказываются заинтересованными показатели липидов: регистрируется гиперхолестеринемия, растет количество глицерофосфатидов (последний симптом крайне редко встречается при других недугах).
Что касается солей жёлчных кислот, их обычно не стремятся выявить биохимическими методами, так как они обнаруживают себя клинически: эти вещества активируют парасимпатическую нервную систему, что сказывается на функционировании сердечно-сосудистой системы (развитием гипотонии, брадикардии). Мало того, они раздражают афферентные нервные окончания в коже, вызывая зуд, а выделяясь с мочой, провоцируют образование пены.
Повышенное гидростатическое давление жёлчи в капиллярах вызывает слущивание поверхностных участков мембран холангиоцитов. Это выявляется в крови путём обнаружения повышенной активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутаминилтранспептидазы (ГГТП), 5’-нуклеотидазы, локали-зующихся обычно в плазмолеммах.
Из-за отсутствия компонентов жёлчи в кишечнике кал не приобретает окраски (бесцветный). Мало того, дефицит солей жёлчных кислот препятствует эмульгированию липидов и активации липаз – отсюда не перевариваются и не всасываются липиды, что обусловливает жирную консистенцию фекалий. Вышеописанные нарушения в переваривании мешают абсорбции липовитаминов (A, D, E, K, F), что проявляется соответствующими симптомами их недостатка.
В отличие от кала, который при механической желтухе теряет цвет, моча сохраняет окраску, но несколько с изменёнными оттенком и интенсивностью, так как они обусловлены не уробилином, а конъюгированным билирубином. (табл.2).
Таблица 2
|
|
|
