 |
Механизм действия и патогенез отравлений.
|
|
|
|
МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА
для занятия по токсикологии экстремальных ситуаций
и медицинской защите от радиационных и химических поражений
ТЕМА № 4
Отравляющие и сильнодействующие ядовитые вещества кожно-нарывного (резорбтивного) действия. Клиника. Диагностика и лечение.
СПРАВОЧНЫЙ МАТЕРИАЛ
Отравляющие и сильнодействующие ядовитые вещества
Кожно-нарывного (резорбтивного) действия.
Клиника. Диагностика и лечение.
Введение.
Отравляющими веществами кожно-нарывного действия являются: иприт сернистый, иприт азотистый (трихлортриэтиламин) и люизит. Все эти вещества относятся к группе стойких ОВ. Характерной особенностью их действия на организм является способность вызывать местные воспалительно-некротические изменения кожи и слизистых оболочек. Однако, наряду с местным действием, отравляющие вещества этой группы способны оказывать выраженное резорбтивное действие, поэтому иногда их называют веществами кожно-резорбтивного действия.
Из этой группы ОВ в первую мировую войну в массовом масштабе применялся иприт. Он в больших количествах использовался итальянской армией в Абиссинии (Эфиопии) в 1936 г. В настоящее время эти ОВ уступили свое первое место более токсичным фосфорорганическим веществам, но и сейчас иприт состоит на вооружении иностранных армий как одно из вероятных табельных ОВ, а азотистый иприт и люизит – как запасные нетабельные ОВ. Д. Ротшильд (1966) пишет: Иприт обладает рядом свойств, которые делают его очень ценным ОВ. Среди них можно отметить следующие:
P способность действовать через кожу (в обход противогаза);
P возможность применения его как в жидком, так и в парообразном и аэрозольном состояниях;
|
|
|
P возможность длительного хранения;
P дешевизна производства.
Он относит иприт к ОВ, временно выводящим личный состав из строя, забывая, что иприт может вызвать и тяжелые смертельные поражения. В настоящее время известен ряд рецептур и разновидностей иприта.
Отравляющие вещества кожно-нарывного действия неоднородны по химическому строению: иприты относятся к галоидированным сульфидам и аминам, люизит - к алифатическим дихлорарсинам. Биологическая активность ипритов проявляется благодаря их способности вступать в реакции алкилирования, что позволило отнести их к так называемым алкилирующим агентам. (Алкилирующие агенты составляют большую группу веществ, используемых в терапии новообразований и в качестве иммунодепрессантов). Люизит избирательно блокирует сульфгидрильные группы, что позволило отнести его к тиоловым ядам.
Общая токсикологическая характеристика.
Токсические агенты вызывающие воспалительно-некротические изменения на путях проникновения в организм человека, в сочетании с выраженным резорбтивным действием - называются кожно-резорбтивными отравляющими веществами. К ним относятся: иприт (горчичный газ), люизит, азотистый иприт.
На вооружении армий стран НАТО стоит перегнанный иприт, представляющий собой бесцветную жидкость, со слабым запахом горчицы или касторового масла. Технические иприт имеет запах чеснока. Температура кипения 2170С,поэтому он испаряется медленно и является стойким отравляющим веществом. Стойкость его на местности летом до 1-1,5 суток, в лесу – до недели, в холодное время до 5 – 7 суток и более. Температура замерзания – 14,40С, плотность паров по воздуху 5,5. Иприт хорошо растворим в органических растворителях, в воде растворим плохо. Иприт дегазируется веществами содержащими активный хлор. Ввиду низкой летучести иприта, по мнению зарубежных военных специалистов, его будут широко применять в аэрозольном состоянии с помощью различных распылителей и генераторов аэрозолей.
|
|
|
Люизит является мышьяковистым соединением в состав которого входит трехвалентный мышьяк, люизит - бесцветная жидкость. Технический люизит имеет запах герани. Температура кипения 1900 С. Он хорошо растворим в органических соединениях и плохо в воде. Хорошо растворяется в органических растворителях, жирах и липидах. Быстро проникает через кожу. Водой гидролизуется быстрее иприта, но при этом образуется оксид, который содержит трехвалентный мышьяк и является сильно ядовитым веществом – употреблять такую воду нельзя. Под действием крепких растворов щелочей люизит разрушается с выделением ацетилена. Дегазируется как и иприт хлорактивными веществами.
Токсичность. ОВ кожно-нарывного действия могут проникать всеми возможными путями и вызывать поражения кожи, глаз, а также ингаляционные, пероральные и комбинированные поражения. Местные поражения кожи ипритом и люизитом с образованием пузыря, вызываются в дозе 0,1 мг/см2. Смертельная доза при попадании иприта на кожу - 50 мг/кг, люизита-30 мг/кг, азотистого иприта-20 мг/кг.Воздействие паров иприта в концентрации 0,001 мг/л приводит к поражению глаз. Смертельная концентрация паров иприта и люизита при 15 минутной экспозиции составляет 0,15 и 0,25 - мг/л соответственно.
Механизм действия и патогенез отравлений.
ОВ кожно-нарывного действия оказывают на организм местное и резорбтивное действие. Местное действие заключается в развитии некротического воспаления тканей на месте попадания и проникновения этих ОВ в организм. Резорбтивное действие, вызванное как всасыванием ОВ, так и воздействием продуктов воспаления и нервно-рефлекторными сдвигами, выражается сложным симптомокомплексом нарушения функций всего организма различной степени тяжести.
Отравляющие вещества кожно-нарывного действия обладают способностью алкилировать белки и нуклеиновые кислоты. Высокие концентрации ипритов приводят к денатурации белков и разрушению клеток. Особенно чувствительны к алкилируюшему действию иприта нуклеиновые кислоты. Их повреждения приводят к цитотоксическим и мутагенным последствиям. Люизит как и другие мышьяковистые яды, блокирует в организме тиоловые ферменты.
|
|
|
Рассмотрим подробнее механизм действия на организм ипритов. Иприт в организме реагирует по хлорэтильной связи, как алкилирующие агенты присоединяясь к – NH2, - SH, - OH группам белков, ферментов, нуклеопротеидов. На месте всасывания иприты алкилируют все белковые структуры клеток, вызывая полную денатурацию белков и гибель клеток. Часть ипритов всасывается в кровь алкилируя при этом азотистые основания нуклеиновых кислот: ДНК клеточного ядра и РНК цитоплазмы. Наиболее чувствительны к иприту атомы азота гуанина и аделина. Алкилирование приводит к нарушению структуры ДНК, сшивкам двухспиральной цепи. ДНК, повреждая при этом хромосомы и вызывая генетические изменения. Особенно повреждается те ткани и органы, где происходит усиленное размножение клеток: красный костный мозг, слизистая кишечника. Нарушение ДНК приводит к резкому нарушению и замедлению размножения клеток и характеризуется как цитостатическое действие ипритов.
Кроме того, отмечается гибель клеток в стадии митоза и появление в потомстве клеток с нарушенными генетическими признаками - мутагенное действие ипритов. При определенных условиях иприты обладают и бластомогенным действием. Цитостатическое и мутагенное действие характерно для азотистых ипритов, поэтому они получили название ядов лучеподобного действия, так как такие же изменения характерны при действии на организм ионизирующей радиации. Вследствие этого такие радиозащитные средства как цистамин и другие, способны уменьшить тяжесть поражения ипритом и азотистым ипритом.
Иприты способны также и угнетать ферменты. Особенно чувствителен к ним фермент - гексокиназа, обеспечивающая фосфорилирование глюкозы. Угнетение гексокиназы приводит к нарушению углеводного обмена. Азотистый иприт угнетает активность холинэстеразы и может вызвать судороги как при поражении ФОВ. Сернистый иприт угнетает также ЦНС, вызывая депрессию, безучастность, сонливость, а в больших дозах явления психоза и шокоподобное состояние.
|
|
|
Иприты обладают и тератогенным действием т.е. действием на развивающийся зародыш, вызывая его гибель или развитие различных уродств и дефекты развития головного мозга.
Люизит по механизму своего действия больше относится к тиоловым ядам, вступая во взаимодействие с тиоловыми ферментами. В организме более 100 тиоловых ферментов. К ним относятся например: пируватоксидаза, сукциндегидраза, уреаза, карбоксилаза и другие.
Способностью инактивировать тиоловые ферменты обладают также мышьяковистые соединения и соли тяжелых металлов – это позволило синтезировать антидоты люизита, такие как: БАЛ (британский антилюизит), дитиопропанол, унитиол. БАЛ и унитиол соединяясь с люизитом и солями тяжелых металлов образуют нетоксические соединения.
Клиника поражений.
Клиника поражений ОВ кожно-нарывного действия отличается сложностью и многообразием процессов, происходящих в организме и путей поступления яда в организм от их дозы, концентрации ОВ, экспозиции и т д.
В зависимости от поступления ОВ в организм различают:
кожную, глазную, легочную ижелудочно-кишечную форму поражения.
Поражения этими ОВ протекают в принципе однотипно с проявлением местного и резорбтивного действия, но имеются и существенные отличия.
Для поражения ипритом и азотистым ипритом характерны:
P отсутствие раздражающего действия и болезненности;
P медленное развитие клиники поражения, наличие скрытого периода от 1 до 10 часов;
P медленное, затяжное течение воспалительных процессов, трофические и иммунологические нарушения, склонность к инициированию и медленному заживлению ран.
При поражениях люизитом характерны:
P выраженное раздражающее действие, болезненность на месте попадания ОВ;
P быстрое развитие клиники поражения, без скрытого периода, уже через 15-20 мин появляются признаки поражения;
P сопровождение люизитных поражений выраженной отечностью тканей, вследствие их раздражения и нарушения сосудистой стенки;
P быстрое течение воспалительного процесса и быстрое заживление.
А) Поражения кожи.
Поражение кожи возникает при попадании ОВ на кожу и обмундирование при воздействии паров и аэрозолей ОВ. Поражение кожи ипритом зависит от дозы всосавшегося ОВ и могут быть: I, II, III степени.
При кожной форме поражения различают следующие периоды:
P скрытый;
P эритематозный;
P поверхностный буллезный;
P глубокий буллезный;
P язвенно-некротический;
P период рубцевания.
Скрытый период характеризуется тем, что иприт всасываясь в кожу не вызывает никаких ощущений и объективных изменений. Продолжительность его колеблется от 2 - 3 часов до 10-12 часов.
|
|
|
После скрытого периода развивается стадия эритемы. Эритематозное пятно бледно-розового цвета с размытыми, нечетко ограниченными краями. Обычно эритема плоская, малоотечная, не возвышается над здоровой кожей. Отмечается умеренная инфильтрация с утолщением кожной складки. Эритема малоболезненная, отмечается зуд, иногда интенсивный.
Везикулярно-буллезная стадия развивается через 12-24 часа и характеризуется усиливающейся экссудацией, в результате чего приподнимается эпидермис и по краю эритемы образуются мелкие пузырьки, везикулы, наполненные серозной жидкостью. В дальнейшем пузырьки увеличиваются, сливаются друг с другом и образуют большие пузыри. Размеры их различны и зависят от дозы ОВ и площади его растекания.
Пузыри напряжены, наполнены прозрачным экссудатом. Характерен их янтарно-желтый цвет. В окружности пузыря присутствует воспалительная эритема. Пузыри малоболезненны, ощущается лишь чувство напряжения, и ноющая боль. Пузыри бывают поверхностные и глубокие, захватывающие дерму, вплоть до подкожной жировой клетчатки.
Язвенно-некротическая стадия - характеризуется образованием эрозии после вскрытия пузыря. При поверхностных пузырях заживление эрозии идет путем эпителизации под струпом. При глубокой форме образуется некротическая язва. Причем, 5-10 дней продолжается увеличение язвы и отторжение некротических масс. Через 2 недели начинается медленное заживление с вялыми грануляциями.
Очень часто в этих условиях происходит инфицирование язв, замедляющее процесс заживления. Язвы заживают рубцеванием через 2-4 месяца, в окружности рубца наблюдается бурая пигментация.
Как уже отмечалось, поражения кожи ипритом и люизитом бывают – I, II, III степени.
Поражение первой степени - развивается при всасывании иприта в минимальных дозах. Скрытый период длится 10-12 час. После этого появляется эритема, сопровождающаяся зудом, пузыри не образуются. Через 3-5 суток эритема постепенно исчезает, оставляя пигментацию до 1-2 месяцев.
При поражении 2 степени - скрытый период длится 6-12 часов, после этого появляется эритема с инфильтрацией кожи, через сутки образуются мелкие везикулы или поверхностные пузыри наполненные серозным экссудатом. Через несколько суток пузыри спадаются и образуется сухой струп. Через 2-3 недели начинается эпителизация и отторжение струпа с периферии. Через 3-4 недели струп отпадает, обнажая новый эпителий розового цвета с зоной пигментации.
При поражениях 3 степени - глубокая буллезно-язвенная форма скрытый период длится 2 - 6 часов. Эритема более отечная, пузыри образуются быстро, на 2 - 3 сутки они вскрываются и образуются язвы, заживающие рубцеванием через 2-4 месяца.
Необходимо отметить и особенность ипритных поражений на различных участках кожи. Поражение лица сопровождается отеком рыхлой подкожной клетчатки, лицо становиться отечным и одутловатым. Пузыри на лице обычно небольшие. Поражения гениталии весьма болезненные, наблюдается резкий отек мошонки и пениса.
Поражение азотистым ипритом отличается от ипритного тем, что местное действие менее выражено, вследствие его быстрого всасывания в ткани и кровь.
Поражения люизитом отличаются резкой болезненностью, коротким скрытым периодом, резко выраженными явлениями отека тканей и более быстрым заживлением.
Б). Механизм резорбтивного действия ипритов на организм.
Поражения кожи, особенно множественные и обширные, протекают на фоне резорбтивного действия ОВ, что объясняется всасыванием их в кровь, а также всасыванием продуктов некроза и нервно-рефлекторным влиянием.
При легких поражениях общее состояние страдает незначительно. При средних и тяжелых формах поражения всегда развивается острая и подострая картина ипритной интоксикации различной степени тяжести со сложной картиной поражения органов и систем.
Наиболее характерны изменения со стороны нервной системы проявляющиеся угнетенным, депрессивным состоянием, сонливостью, вялостью, подавленным настроением. Пораженные замкнуты, молчаливы, апатичны, безучастны ко всему.
При тяжелых формах может развиться шокоподобное состояние, сопровождающееся возбуждением со спутанным сознанием, иногда судорогами. Почти всегда повышается температура тела. При легких формах она носит субфебрильный характер в течение 2-3 дней, при средней степени тяжести поднимается до 38-390 и держится 1-2 недели, а в тяжелых случаях поднимается до 39-400, постепенно снижаясь в течение 2-3 недель.
Органы пищеварения страдают в любых случаях поражения, даже при кожно-резорбтивных и ингаляционных поражениях. Пораженные отмечают боли в подложечной области, повышенную саливацию, тошноту, рвоту, понос. Это объясняется резорбтивным действием ипритов. В слизистой кишечника отмечаются явления застоя, гиперемии слизистой, точечные кровоизлияния, в тяжелых случаях очаги некроза слизистой. Аппетит у пораженных отсутствует.
Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается тахикардия, гипотензия, аритмия, в тяжелых случаях нитевидный пульс, коллапс, цианоз.
Со стороны крови: в первые дни наблюдается лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, некоторое сгущение крови. Затем развивается лимфопения и лейкопения с дегенеративными изменениями, вплоть до ипритной анемии в тяжелых случаях отравлений.
Иприт вызывает глубокие нарушения обмена веществ, прежде всего белкового. Тканевые белки распадаются увеличивая в моче содержание общего азота, аммиака, креатинина, фосфора. Нарушается углеводный и жировой обмен. Это приводит к прогрессирующему исхуданию пораженных и потере массы тела на 10-20%. В тяжелых случаях развивается ипритная кахексия. Описаны также случаи нефропатий и нефрозо-нефритов. При длительно незаживающих язвах развивается амилоидоз паренхиматозных органов. Снижаются также и иммунные свойства организма, что приводит к развитию инфекции, особенно опасны пневмонии. В тяжелых случаях при поражении ипритом, наступает в первые 2-3 суток смертельный исход при явлениях угнетения ЦНС и коллапса.
Резорбтивное действие азотистого иприта выражено сильнее чем иприта и вызывает более тяжелые поражения. При тяжелых случаях может угнетаться фермент холинэстераза, что приводит к развитию возбуждения и судорог, комы и смерти при параличе ЦНС. Резорбтивное действие люизита развивается более бурно и характеризуется резкими нарушениями со стороны ЦНС и сердечно-сосудистое системы. В тяжелых случаях в начале наблюдается возбуждение, слюнотечение, тахикардия, одышка, тошнота, рвота. Затем наступает угнетение ЦНС: вялость, апатия, коллапс. Часто развивается отек легких. Смерть в первые сутки от сердечно-сосудистой недостаточности и угнетения ЦНС.
|
|
|
