 |
Вопрос № 2. Антиадренергические средства
|
|
|
|
Лекция
«АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫК СРЕДСТВА»
ПЛАН:
| № п/п | Вопрос | Распределение времени, мин |
| 1. | Средства, снижающие активность РААС (ренин-ангиотензин-альдостероновой системы)
| |
| 2. | Антиадренергические средства
а) периферического действия
| |
| 3. | Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, амлодипин). | |
| 4. | Вазодилататоры миотропного действия (нитроглицерин, натрия нитропруссид, дибазол, магния сульфат). | |
| 5. | Диуретики (гидрохлортиазид, индапамид, фуросемид). | |
| 6. | Комбинированные антигипертензивные средства (эналаприл+гидрохлортиазид, гидрохлортиазид+лозартан). Особенности действия каждого средства, показания к применению, НПР |
РЕЦЕПТЫ:
- Enalaprilum – 0,005 в табл.
- Amlodipinum – 0,01 в табл.
- Indapamid – табл 0,0015 в табл
II. Выписать:
1. Антиадренергическое с анигипертензивным, антиангинальным, антиаритмическим дейстивем
Propranololum – 0,04 в табл.
2. Тиазидный диуретик, альтернативный индапамиду
Вопрос № 1. Средства, снижающие активность РААС (ренин-ангиотензин-альдостероновой системы)
· Ингибиторы АПФ (эналаприл и др.)
· Блокаторы АТ-рецепторов (лозартан)
· b-адреноблокаторы (пропранолол и др.)
· Антагонисты альдостерона (спиронолактон)
Три фактора определяют уровень АД – УО, ОПСС и ОЦК. Одним из самых мощных эндогенных веществ, обладающих вазопрессорной активностью, является ангиотензин II. Существуют несколько возможностей влиять на активность РААС.
|
|
|
Одно из направлений исследований связано с поиском веществ, снижающих содержание в плазме протеолитического фермента ренина (образующегося в почках юкстагломерулярными клетками). Ренин необходим для превращения ангиотензина в ангиотензин I, ни тот, ни другой активностью не обладают. Собственно вазопрессорным действием характеризуется ангиотензин II.
ЛС, угнетающие продукцию ренина, более эффективные при его избытке, что возникает:
· при снижении давления и уменьшении объема крови в афферентных артериолах почечных клубочков,
· при снижении содержания NaCl в дистальных канальцах почек (сигнал идет от эпителиальных клеток плотного пятна – macula densa- к юкстагломерулярным клеткам, с которыми они контактируют),
· при повышении тонуса адренергической иннервации,
· при повышении продукции простациклина и простагландина Е2.
Исходя из этих данных, продукцию ренина можно уменьшить, понижая тонус адренергической иннервации, - антиадренергическими средствами центрального типа действия, симпатолитиками, b-адреноблокаторами. В гипотензивном действии указанных нейротропных средств снижение выделения ренина хоть и имеет определенное значение, но оно не основное.
Снижение продукции ренина наблюдается при угнетении ЦОГ и уменьшении выработки простагландинов – простациклина и ПГЕ2. Этим эффектом обладают НПВС. Но АГ препаратами из группы НПВС никто лечить не будет, так как это малоэффективно.
Имеются препараты, которые оказывают прямое ингибирующее действие на ренин (эналкирен, ремикирен). Эти препараты пока мало изучены.
Основное значение в плане регуляции активности РААС имеют ингибиторы АПФ.
В конце 60-х гг. при изучении яда бразильской змеи, вызывающего коллапс у человека, были открыты пептиды, угнетающие АПФ и усиливавшие действие брадикинина. Эти исследования стали первым шагом на пути целенаправленного синтеза первого ингибитора АПФ - каптоприла, который был осуществлен американской компанией «Squibb». Вскоре был синтезирован второй препарат этой группы – эналаприл (MSD), в отличие от каптоприла не содержащий сульфгидрильную группу. А в настоящее время на фармацевтическом рынке есть и рамиприл (тритаце), и периндоприл (престариум), и фозиноприл (моноприл), и квинаприл (аккупро) и прочие препараты.
|
|
|
На центральную и вегетативную нервную систему ингибиторы АПФ не влияют. Основа их действия связана с уменьшением образования ангиотензина II. Это проявляется уменьшением стимуляции ангиотензиновых рецепторов сосудов и коры надпочечников, а также уменьшением адренергической стимуляции, как в ЦНС, так и на периферии. При этом тонус резистивных сосудов снижается. Может наблюдаться и некоторое расширение вен. Уменьшается высвобождение минералокортикоида альдостерона, что приводит к меньшей задержке в организме ионов натрия и ¯ ОЦК. Все это в целом приводит к снижению ОПСС. Сердечный выброс и ЧСС существенно не меняются.
Ингибируя АПФ, эти ЛС, замедляют инактивацию брадикинина, вызывающего сосудорасширяющий эффект. Брадикинин способствует высвобождению простациклина, простагландина Е2 и других веществ, оказывающих сосудорасширяющее действие. Если на фоне действия ингибиторов АПФ назначить НПВС, то гипотензивное действие их ослабляется, так как тормозится выработка простагландинов. Однако это имеет второстепенное значение, главное – ингибирование синтеза АПФ.
Ингибиторы АПФ в настоящее время – наиболее эффективные антигипертензивные средства. При длительном применении ингибиторов АПФ у больных с АГ наблюдаются уменьшение гипертрофии миокарда и улучшение его сократимости.
Ингибиторы АПФ назначают при различных стадиях и различном течении АГ: ГБ любой стадии и тяжести, симптоматических АГ, АГ злокачественного течения, АГ на фоне почечной, сердечной недостаточности, а также при легочной гипертонии и АГ в сочетании с СД, в том числе при диабетической нефропатии. Более того ингибиторы АПФ применяют при острых неотложных ситуациях – для купирования гипертонического криза, эналаприл есть и в растворе для инъекций.
|
|
|
Антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ при ГБ средней тяжести наблюдается при острой ситуации в 60-80%, при хроническом лечении – у 50-70% больных.
Различают острый и хронический антигипертензивный эффект. Острый эффект препаратов связан с падением уровня АГ II в циркуляторном русле и накоплением брадикинина в эндотелии вследствие замедления его деградации. Брадикинин непосредственно вызывает снижение тонуса гладких мышц сосудистой стенки, а также способствует высвобождению эндотелийрелаксирующих факторов – окиси азота и простагландина Е2. Это может привести к падению перфузионного давления в почках и увеличению образования ренина с феноменом ускользания – уменьшением гипотензивного действия препаратов в течение 7-10 дней. При дальнейшем применении ингибиторов АПФ уменьшается образование альдостерона, усиливается выведение натрия и воды, что стабилизирует антигипертензивное действие.
Хронический антигипертензивный эффект препаратов возникает при их длительном (несколько мес или лет) использовании и обусловлен способностью снижать выраженность гипертрофии (в основном за счет соединительнотканных компонентов) мышечного слоя сосудистой стенки и миокарда. Торможение роста и пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов в медии артерий приводит к увеличению их просвета, а также восстанавливает или улучшает эластичность артериальной стенки. Восстановление структуры миокарда, с одной стороны, способствует нормализации центральной гемодинамики, а с другой – снижает ОПСС в результате включения рефлекторных механизмов.
Каптоприл, первый ингибитор АПФ, выпускают в таб по 25 и 50 мг, назначают обычно с 12.5 мг 2-3 раза в день, доводя макс дозу до 150 мг. Из ЖКТ всасывается хорошо. Гипотензивный эффект развивается через 30-60 мин и сохраняется 4-8 ч. Каптоприл быстро метаболизируется. В ЦНС не проникает. Выделяется каптоприл и его метаболиты почками.
Другим ингибитором АПФ, широко применяемым для лечения АГ, является эналаприл (ренитек, энап, эднит и пр). Эналаприла малеат является пролекарством, в печени из него образуется активный метаболит - эналаприлат, который действует 11 ч. Хорошо всасывается из ЖКТ. Препарат и его метаболиты выводятся почками. Эналаприл выпускают по 5, 10 и 20 мг. Начальная доза может быть 2,5 мг, а мак суточная 40 мг. Очень важно запомнить, что при длительном лечении ингибиторами АПФ (до 3 мес и более) наблюдаются улучшение показателей сократительной функции ЛЖ с улучшением его диастолического наполнения наряду со снижением массы миокарда ЛЖ. Поэтому вторым важным показанием для назначения ингибиторов АПФ является хроническая ССН.
|
|
|
При длительном применении ингибиторов АПФ существенно снижается (примерно на 8% в год) риск развития инфаркта миокарда и смерти. Поэтому ингибиторы АПФ применяют и при ИБС (для снижения инфарктной зоны, для дилатации коронарных сосудов, для снижения дисфункции при реперфузии, для снижения риска развития повторного инфаркта миокарда).
НПР.: Ингибиторы АПФ остаются одними из наиболее безопасных средств для лечения больных с ГБ. Мужчины лучше переносят длительную терапию препаратами, чем женщины.
Наиболее часто (от 1 до 48% при лечении разными ингибиторами АПФ) является сухой кашель, что в ряде случаев требует отмены препарата. Механизм его возникновения связывают с повышением концентрации брадикинина в бронхиальной ткани. Как правило, кашель не зависит от дозы ЛС.
Второй по частоте (от 1 до 10-15% при ХСН) побочный эффект – развитие ортостатической гипотензии, или так называемый эффект первой дозы, особенно часто встречаемый у пациентов с высокой активностью РААС.
Могут также отмечаться: снижение клубочковой фильтрации, развитие гиперкалиемии, ангионевротический отек, цитопения, в т.ч. лейкопения, тромбоцитопения, головокружение, головная боль, утомляемость, слабость, тошнота, диарея, нарушение вкусовых ощущений, кожные высыпания и др.
Применение ингибиторов АПФ во 2 и 3 триместрах беременности приводит к развитию гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, обратимой и необратимой почечной недостаточности и смерти плода. Кроме этого, возможны уменьшение околоплодной жидкости, развитие контрактур суставов, черепно-лицевых деформаций и гипоплазии легких.
Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ:
· абсолютные – непереносимость препаратов, аллергические реакции, беременность и лактация, двусторонний стеноз почечных артерий, тяжелая хроническая почечная недостаточность, выраженная гиперкалиемия, гипертрофическая кардиомиопатия, констриктивный перикардит, трансплантация внутренних органов.
|
|
|
· Относительные – гипотензия, гиперкалиемия, подагрическая почка, цирроз печени, ХАГ, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, тяжелая ХОБЛ.
Ингибиторы АПФ активно конкурируют на рынке антигипертензивных средств, тем не менее, каждый из препаратов действительно имеет свою изюминку, приведем некоторые из них – лизиноприл имеет самый короткий латентный период и быстро снижает АД при гипертоническом кризе, периндоприл наиболее действенно восстанавливает нормальную геометрию сердца, фозиноприл имеет 2 пути элиминации, причем при ХПН путь выведения с желчью становится основным.
· Блокаторы АТ-рецепторов (лозартан)
Важно учитывать, что ингибиторы АПФ полностью не блокируют биосинтез АГ II. Это связано с тем, что во многих тканях обнаружены все компоненты РААС – от ренина до ангиотензиновых рецепторов. Однако образование ангиотензина II в тканях регулируется и другими ферментами. Так, в сердце переход ангиотензина I в ангиотензин II в значительной степени связан с ферментом химазой (сериновая протеаза) и рядом других ферментов. Поэтому для более полного выключения РААС созданы блокаторы ангиотензиновых рецепторов.
В настоящее время широкое применение находят непептидные конкурентные блокаторы рецепторов АГ II – лозартан, кандесартан, ирбесатран и конкурентный антагонист валсартан.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают очень высоким аффинитетом и селективностью к первому подтипу рецепторов АГ, через которые и реализуются ОФЭ АГ II. Они блокируют отрицательные эффекты АГ II, лежащие в основе АГ, высвобождения альдостерона, вазопрессина и НА, развитие ГТ миокарда ЛЖ и гладких мышц сосудов.
Основными показаниями для блокаторов ангиотензиновых рецепторов АГ II служат АГ и ХСН. По своей активности значительно уступают ингибиторам АПФ.
Наиболее изученный препарат этой группы – лозартан.
Препарат хорошо реабсорбируется при приеме внутрь. Биодоступность препарата 33%, с альбуминами связывается 92%, мак концентрация регистрируется в плазме через 1 ч, 90% лозартана выводится печенью.
В сравнительных исследованиях у пожилых пациентов лозартан снижал риск смерти на 46% больше, чем каптоприл.
У больных с почечной недостаточностью препарат снижает выраженность протеинурии, поддерживает приемлемую скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток.
Лозартан повышает экскрецию мочевой кислоты почками (вследствие угнетения канальцевой реабсорбции), снижая ее содержание в крови и тканях.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов являются одними из наиболее безопасных антигипертензивных средств. НПР очень редки (головная боль, головокружение, астения, сухой кашель) и сравнимы с таковыми у плацебо. Синдрома отмены не наблюдается. Пр/пок: непереносимость и беременность.
Вопрос № 2. Антиадренергические средства
|
|
|
