 |
А) периферического действия
|
|
|
|
- b-адреноблокаторы (пропранолол, метапролол, атенолол)
- прочие
- a-адреноблокаторы (празозин)
- ганглиоблокаторы (пентамин)
- симпатолитики (резерпин)
Б) центрального действия
Клонидин, метилдофа
Блокада адренергических влияний на различном уровне приводит к снижению АД – от ЦНС и головного мозга, через симпатические ганглии и адренорецепторы. Соответственно, созданы и используются антигипертензивные средства центрального действия (клонидин, метилдофа), ганглиоблокаторы (пентамин) и симпатолитики (резерпин), адреноблокаторы a и b (празозин и пропранолол). Наибольшее распространение и признание для лечения больных с АГ получили b-адреноблокаторы.
Гипотензивное действие b-адреноблокаторов включает ряд компонентов - ¯ УО (сердечного выброса), при систематическом применении ¯ ОПСС, угнетают пресинаптические b2 – адренорецепторы (устраняют стимулирующее влияние на высвобождение НА) и уменьшают выделение ренина, о чем мы сказали выше. Кроме того, есть и собственно угнетающее влияние на ЦНС.
Кроме того, b-адреноблокаторы имеют, как вы изучали в 1–м семестре антиаритмический и антиангинальный эффекты.
Риск возникновения побочных эффектов зависит от так называемого индекса селективности. Неселективные b-адреноблокаторы – пропранолол имеют этот индекс очень низкий, не более 5, поэтому действуют на b1-адренорецепторы и b2-адренорецепторы. Блокада b2-адренорецепторов бронхов приводит к повышению тонуса бронхов и к риску ухудшения течения ХОБЛ, блокада этих же рецепторов лежит в основе повышения тонуса матки, особенно беременной в 1 триместре, гипогликемии, расстройствам функции периферических сосудов (похолоданию конечностей, обострению синдрома Рейно, перемежающейся хромоте), дислипопротеинемии. Следствием блокады и b1, и b2 – адренорецепторов является нарушение перистальтики кишечника, импотенция, чувство усталости, бессонница, депрессия, а также риск прогрессирования ССН, ухудшения проводимости возникновения АВ-блока.
|
|
|
Создание кардиоселективных препаратов привело к революционным новациям в сфере их практического использования. Атенолол имеет индекс селективности - 20, метопролол - 60, бисапролол (конкор) – 480, а небиволол (небилет) – 960! Такая избирательность привела, естественно, к меньшему риску возникновения НПР.
В клинической фармакологии b-адреноблокаторы классифицируются по липофильности и степени проникновения на территорию ЦНС, по наличию внутренней симпатомиметической активности (возможности меньшего влияния на ритм и ЧСС), выраженности мембраностабилизирующего действия, наличию дополнительных свойств (вазодилатирующих, например, у небивалола). Об этом мы с Вами поговорим на 6 курсе.
- a-адреноблокаторы (празозин)
a- адреноблокаторы имеют меньшее значение как антигипертензивные средства, но до сих пор используются. В частности, празозин, блокирующий преимущественно постсинаптические a2- адренорецепторы. При действии празозина в адренергических синапсах сохраняется механизм обратной отрицательной связи и не происходит избыточного высвобождения НА (выраженной тахикардии не возникает). Гипотензивный эффект празозина связан со снижением ОПСС, обусловленным расширением резистивных сосудов (он меньше влияет на емкостные сосуды). Секрецию ренина он не повышает. Празозин хорошо всасывается из кишечника. Мак эффект развивается через 4-5 ч и сохраняется 10 ч. Иногда развитие гипотензивного эффекта задерживается. Празозин выводится в основном кишечником в виде метаболитов.
Применяют празозин при ГБ, ХСН, а также при гиперплазии предстательной железы. НПР: головная боль, сердцебиение, сонливость, ортостатическая гипотензия, головкружение, может задерживать втканях воду.
|
|
|
К - a1-адреноблокаторам относят доксазозин (кардура), превосходящий празозин по продолжительности гипотензивного эффекта (t1/2 у празозина 2-3 ч, у доксазозина – 22 ч).
- ганглиоблокаторы (пентамин)
утратили свое значение ввиду неспецифического отключения иннервации как в области симпатических, так и парасимпатических ганглиев. Часто вызывают ортостатическую гипотензию. Иногда применяют и в настоящее время, в частности, для купирования гипертонического криза, для создания управляемой гипотензии при проведении оперативных вмешательств, в комплексной терапии отека легких и мозга.
- симпатолитики (резерпин)
Симпатолитики более избирательно выключают адренергическую иннервацию, только в области периферических адренергических окончаний, истощая в них запасы НА. Наиболее часто применяли резерпин, входящий в состав таких некогда популярных средств как адельфан и кристепин. Однако заложенность носа, ульцерогенный эффект, депрессия, импотенция, а также значительный латентный период в реализации гипотензивного эффекта привели на фоне создания более эффективных средств к уменьшению значимости этих препаратов в лечении больных с АГ.
Б) центрального действия
Клонидин, метилдофа
До сих пор довольно часто назначаются ввиду выраженного антигипертензивного эффекта.
Производное имидазолина – клофелин (клонидин). Является миметиком тормозных постсинаптических a2-адренорецепторов и имидазолиновых нейронов головного мозга. Возбуждая эти тормозные структуры, клонидин снижает адренергические влияния на вазомоторный центр продолговатого мозга и тонус симпатической иннервации, в целом. Выраженная и стойкая гипотензия связана со снижением работы сердца (возникает брадикардия), так и ОПСС. В связи со снижением тонуса симпатических нервов сокращается высвобождение ренина. Результатом угнетающего влияния клонидина на ЦНС являются также седативный и снотворный эффекты, понижение температуры тела.
Клонидин хорошо всасывается из ЖКТ. Мак эффект развивается через 2-4 ч. ПД 6-12 ч. Выделяется преимущественно почками.
|
|
|
Применяют клонидин при гипертонической болезни, при тяжелом течении - хронически, при гипертоническом кризе – сублингвально и парентерально однократно. Угнетающие эффекты в отношении ЦНС используют в практике для лечения больных с наркотической зависимостью. Клонидин следует с осторожностью назначать совместно со снотворными препаратами наркотического типа, психотропными средствами угнетающего типа действия, этиловым спиртом, так как возможно потенцирование их центральных эффектов. Клонидин повышает аппетит, снижает секреторную активность слюнных желез – вызывает сухость во рту и желез желудка. Возможен запор. Клонидин способен задерживать в организме ионы натрия и воду, поэтому его часто комбинируют с мочегонными средствами. При прекращении лечения клонидином возможен синдром отмены (гипертонический криз, бессонница и пр.).
Метилдофа (метилдопа, допегит) еще один препарат из группы антиадренергических средств центрального типа действия. Метилдофа также стимулирует постсинаптические тормозные a2-адренорецепторы, вызывая снижение адренергической стимуляции, ¯ ОПСС, сонливость, седацию. Вызывает также умеренное уменьшение сердечного выброса и ЧСС. Увеличивает скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток, снижает уровень ренина в плазме крови. Может вызвать задержку натрия и воды в организме. Применяется для лечения АГ у беременных (гестоз, преэклампсия). НПР аналогичны таковым у клонидина.
Вопрос № 3. Антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин).
Антагонисты кальция, или блокаторы медленных кальциевых каналов – ЛС, которые, блокируя мембранные каналы клеток, препятствуют току ионов кальция.
Ионы кальция играют особую роль в поддержании функциональной активности клеток. Они регулируют сокращение мышечных волокон, выделение медиаторов нервными клетками, секрецию ферментов и гормонов. Значение внеклеточного и внутриклеточного кальция в сокращении мышц различного типа неодинаково. Так, для сокращения скелетной мышцы расходуется только кальций, находящийся в саркоплазматическом ретикулуме. Сокращение сердечной мышцы на 95% обеспечивается кальцием из саркоплазматического ретикулума, а на 5% внеклеточным заправочным кальцием. В клетках гладких мышц сосудов саркоплазматический ретикулум практически не развит, поэтому сокращение зависит от внеклеточного кальция. Для поступления кальция в клетку используются ионные каналы: потенциалзависимые и рецепторзависимые. Потенциалзависимые каналы открываются при изменении мембранного потенциала. Различают несколько типов потенциалзависимых кальциевых каналов: L, T, N, P, R.
|
|
|
Существует несколько классификаций блокаторов кальциевых каналов. Выделяют антагонисты кальция, применяемые в кардиологии для лечения сердечно-сосудистых заболеваний:
· фенилалкиламины (группа верапамила),
· дигидропиридины (группа нифедипина)
· бензотиазепины (дилтиазем)
и антагонисты кальция, применяемые в неврологии для лечения неврологических расстройств, так называемого сосудистого генеза
· дифенилпиперазины (циннаризин)
Для лечения больных с ГБ применяют дигидропиридины и бензотиазепины, так как фенилалкиламины действуют преимущественно на активность проводящей системы сердца и, в меньшей степени, на артериальные сосуды. Бензотиазепины действуют и на сердце, и на сосуды примерно в равной степени. А дигидропиридины тканевая избирательность отмечена именно к сосудам и антигипертензивный эффект для этих препаратов является самым значимым. Дифенилпиперазины избирательно влияют на сосуды головного мозга.
Кроме того, блокаторы кальциевых каналов по продолжительности действия подразделяют на препараты короткого действия (верапамил, нифедипин, дилтиазем) и длительного действия (изоптин SR, алтиазем РР, адалат SR, амлодипин и др.).
Длительно действующие препараты представлены 2-мя подгруппами:
- специальные лекарственные формы с замедленным высвобождением короткодействующего ЛС ®
· ретард-формы в виде таблеток или капсул с медленным выходом препарата изоптин SR, алтиазем РР,
· рапид-ретард-формы с 2-хфазным высвобождением препарата (адалат CL),
· лекартвенные терапевтические системы 24-часового действия (адалат GITS)
- новые производные дигидропиридинов: нитрендипин, амлодипин и др.
Нифедипин – производное дигидропиридина. Расслабляет коронарные и периферические сосуды и снижает АД, увеличивает коронарный кровоток. Оказывает отрицательное инотропное действие, не влияет на проводимость в миокраде, не имеет антиаритмических свойств. При длительном применении снижает частоту образования новых атеросклеротических бляшек, блокирует агрегацию тромбоцитов. У пожилых больных t1/2 вдвое больше, чем у молодых. При сублингвальном применении действие начинается через 5-10 мин, достигая максимума через 15-30 мин. Препарат менее липофилен по сравнению с верапамилом, поэтому меньше проникает в ткани. Нифедипин метаболизируется в печени, неактивные метаболиты выводятся с мочой.
|
|
|
Применение короткодействующих форм нифедипина приводит к тахикардии и увеличению потребности миокарда в кислороде, что существенно ограничивает его применение при АГ и ИБС. Недостаток нифедипина заключается и в малой длительности действия с необходимостью многократного применения, что не только создает неудобства для больных, но и служит причиной значительного суточного колебания АД. Для длительного лечения АГ показано применение ретард-форм нифедипина или других дигидропиридинов.
Амлодипин выпускают в таб по 10 мг под разными торговыми названиями (амлотоп, аронар, калчек, норваск и др.).
Блокатор «медленных» кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Ингибирует трансмембранный переход кальция внутрь клеток гладкой мышцы сердца и сосудов (в большей степени – в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает антигипертензивный и антиангинальный эффекты.
Амлодипин – длительно действующий антагонист кальция. Хорошо всасывается в ЖКТ. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание препарата. Биодоступность 60-80%. Мак концентрация достигается в крови через 6-8 ч, стабильная равновесная концентрация через 7-8 дней. Выводится преимущественно почками.
П.П.: АГ и стенокардия, в т.ч. Принцметаловская.
НПР: периферические отеки, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, ощущение жара и «приливов» крови к коже лица, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, тошнота, боль в животе.
|
|
|
