В зависимости от типа эпилептического припадка назначают следующие АЭП.

I. Парциальные припадки (ПП). Базисными для больных с этим типом припадков являются пять АЭП: карбамазепин, дифенин, вальпроат натрия, фенобарбитал, гексамидин. Большинст­во исследователей рекомендует в качестве первого препарата для пациентов со впервые выявленной эпилепсией карбамазе­пин. Данный препарат имеет высокую терапевтическую эффективность при всех типах ПП, обладая при этом значительно меньшей токсичностью по сравнению с АЭП других групп.

Если терапевтическая эффективность карбамазепина низка (отсутствует) и (или) к нему имеется индивидуальная неперено­симость, для лечения следует выбрать другой из четырех АЭП. Здесь мнения эпилептологов расходятся: одни (Бадалян Л.О. и др., 1990, Громов С.А., Лобзин В.С., 1993) предлагают в этих случаях переходить на фенобарбитал или гексамидин, другие (Hauser W.А., 1992) — на дифенин или вальпроат нат­рия. Исследования последних лет свидетельствуют об отсутст­вии существенных различий в способности всех этих АЭП кон­тролировать ПП, хотя W.A. Hauser (1992) относит фенобарби­тал и гексамидин к препаратам второй очереди при ПП (после карбамазепина, дифенина, вальпроата натрия).

В последние годы на лекарственном рынке России появи­лись два новых АЭП — вигабатрин и ламотриджин. За рубе­жом их довольно широко и с успехом назначают уже в начале лечения как в качестве монотерапии, так и в комбинации с дру­гими базисными АЭП при различных типах ПП. В качестве дополнительной терапии при ПП используются также габапентин, клобазам, прогабид, зонизамид, фелбамат. В Рос­сии эти препараты можно рассматривать лишь как АЭП резер­ва из-за их довольно высокой стоимости и ограниченной до­ступности, назначая их лишь при ПП, резистентных к базисным АЭП.

II. Генерализованные тонико-клонические припадки (ГТКП). Базисными для больных с этим типом припадков также явля­ются пять вышеперечисленных АЭП: фенобарбитал, дифенин, карбамазепин, гексамидин, вальпроат натрия. В литературе отсутствует единое мнение о первом АЭП у больного с ГТКП, Так, во Франции и Канаде чаще начинают лечение фенобарбиталом, в США и Великобритании — дифенином, в Германии и Скандинавии — карбамазепином (Карлов В.А., 1996) Подобное обстоятельство, по-видимому, объясняется тем, что по данным последних лет, у этих АЭП отсутствуют существенные различия в терапевтической эффективности при ГТКГ (Murphy J.V., 1992, Chadwick D., 1994).

В одном из последних зарубежных руководств по медикаментозному лечению эпилепсии авторы рекомендуют использовать три критерия для выбора первого АЭП (Janz D. Christe W., 1992).

1. Фокальное или нефокальное начало припадка. Вальпроат натрия и дифенин предпочтительней в качестве первых АЭП при первично генерализованных припадках, а карбамазепин — при ПП со вторичной генерализацией.

2. Отношение ГТКП к циклу сон-бодрствование. По дан­ным авторов дифенин предпочтительней фенобарбитала и гексамидина при ГТКП сна. Фенобарбитал, в свою очередь, более показан, чем дифенин и гексамидин, при ГТКП после пробуж­дения. Гексамидину отдается предпочтение при наличии у па­циента как ГТКП во сне, так и после пробуждения.

3. Возраст пациента и возможные побочные эффекты. Авто­ры рекомендуют назначать в первую очередь вальпроат натрия или дифенин детям и подросткам с идиопатической эпилепси­ей, поскольку, по их данным, эти АЭП имеют большую терапе­втическую эффективность при ГТКП идиопатической природы. Кроме того, они подчеркивают, что при длительном примене­нии фенобарбитала и гексамидина у детей и подростков часто развиваются нежелательные симптомы хронической интокси­кации — отрицательное влияние на когнитивные функции, поведенческие расстройства, гепатотоксичность и т. п.

III. Абсансы, миоклонические, атонические припадки. Бази­сными для лечения абсансов являются четыре АЭП: этосуксимид, вальпроат натрия, клоназепам, триметин. Этосуксимид рекомендуется в качестве первого АЭП у лиц с эпилепсией, протекающей только по типу абсансов. Если же абсансы соче­таются с ГТКП, то препаратом выбора становится вальпроат натрия, поскольку этосуксимид может провоцировать развитие ГТКП (Бурд Г.С., 1995, Murphy J.V., 1992). В случаях, когда абсансы рефрактерны к монотерапии этосуксимидом или вальпроатом натрия, терапевтический эффект может быть достиг­нут либо при их совместном применении, либо при переходе на клоназепам.

Препаратом выбора для лечения миоклонических и атониче­ских припадков является вальпроат натрия. На второе место может быть поставлен клоназепам, который в настоящее время широко используется в виде монотерапии для лечения ювенильной миоклонической эпилепсии (Мухин К.Ю. и др., 1995). Фенобарбитал и дифенин чаще всего безуспешны для лечения этих типов припадков; более того, они могут даже усиливать их.

В последние годы эпилептологи обращают внимание на це­лесообразность выбора АЭП с учетом не только типа эпилепти­ческого припадка, но и формы эпилепсии. Так, препаратом выбора для лечения синдрома Веста являются АКТГ и стероидная терапия (Касумян Б.О., 1996, Dehkharghani Г., 1992). Ламотриджин оказался высокоэффективным АЭП при варианте синдрома Леннокса-Гасто, протекающем преимущественно с атоническими припадками. В терапии прогрессирующей миоклонической эпилепсии с определенным успехом используются большие дозы пирацетама, а при синдроме Веста — большие дозы витамина В6 или перидоксальфосфата (Карлов В.А., 1996).

После выбора препарата перед врачем встает не менее важ­ный вопрос: какое количество АЭП назначать в начале лече­ния? Еще до начала 1970-х гг. он решался в большинстве слу­чаев однозначно — пациенту назначали сразу несколько препа­ратов в таблетках или смесях (Воробьева, Серейского и т. п.). С появлением новых высокоэффективных АЭП, а также благодаря внедрению в клиническую практику фармакокинетического мониторинга (см. ниже) эпилептологи стали вначале призывать, а в последние 10 - 15 лет настоятельно рекомендовать проведение антиэпилептической терапии одним препаратом. В ре­зультате на сегодняшний день в эпилептологии постулировано следующее положение: врач должен стремиться в тех случаях, где это возможно, к назначению одного АЭП, т. е. к монотера­пии (Гусель В.А., 1990, Громов С.А., Лобзин В.С., 1993, Kutt H., 1992). Данное положение актуально, в первую оче­редь, по отношению к началу лечения, когда первичное назна­чение сразу нескольких АЭП имеет гораздо больше недостат­ков, чем достоинств. Это объясняется следующими причинами.

Лечащий врач теряет при политерапии возможность оценить терапевтический' эффект каждого из препаратов в отдельности. При этом высока вероятность назначения для конкретного больного бесполезного, “неработающего” химического соедине­ния (Гусель В.А., 1990).

Назначение двух и более АЭП довольно часто приводит к тому, что в силу их фармакокинетического взаимодействия терапевтическая эффективность лечения существенно снижается. В результате добиться контроля над припадками не удается и врач идет на их замену либо добавляет еще один препарат, хотя терапевтический эффект мог бы быть достигнут одним из использовавшихся АЭП.

Назначение двух и более АЭП, особенно при их неправиль­ных комбинациях, часто приводит к развитию острой интокси­кации на один из АЭП, что обусловлено фармакокинетическим или фармакодинамическим взаимодействием двух и более АЭП.

Все вышеизложенное отнюдь не означает, что врач должен во всех случаях придерживаться ортодоксальной позиции, ста­раясь во что бы то ни стало лечить больного с эпилепсией только одним АЭП. Такая позиция обычно неприемлема для больных с полиморфными припадками, а также при некоторых формах эпилепсии, резистентных к монотерапии. Тем не менее и здесь целесообразно вначале назначить один из двух АЭП. ориентированный на преобладающий тип припадков. Подобрав дозу и убедившись в терапевтической эффективности данного препарата по отношению к соответствующему ему типу при­падка, назначают терапию вторым АЭП. В начале терапии вторым АЭП прежде всего обращают внимание на возможные от­рицательные изменения терапевтической эффективности перво­го АЭП, а также на возможные токсические реакции, которые могут возникнуть при взаимодействии этих АЭП между собой.

 

ПОДБОР ДОЗЫ, ЗАМЕНА, КОМБИНАЦИИ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ

ПРЕПАРАТОВ

Современные подходы к подбору дозы, замене, комбинации АЭП при лечении эпилепсии могут быть систематизированы в виде следующих положений.

1. Перед началом лечения одним препаратом следует опре­делить его первую суточную дозу, которая в литературе обозна­чается как “средняя”, “стандартная”, “рутинная”. Средняя суточная доза — это дозировка препарата, которая часто дает терапевтический эффект, но при этом у большинства пациентов не вызывает побочных эффектов в виде симптомов острой ин­токсикации. Средняя суточная доза рассчитывается для каждо­го пациента в соответствии с его возрастом и весом. Распреде­ление средней суточной дозы на количество приемов в день устанавливается в соответствии с особенностями фармакокинетики АЭП таким образом, чтобы концентрация этого препарата оставалась достаточно стабильной в течение суток. Если припад­ки возникают у пациента примерно в одно и то же время суток, основную часть средней суточной дозы назначают с таким рас­четом, чтобы на этот период суток “приходилась” максималь­ная концентрация препарата в крови.

2. Начальная доза должна составлять примерно 1/3 средней суточной дозы с ее повышением на 1/3 каждые 3-7 дней (в зависимости от периода полувыведения АЭП) до выхода на всю среднюю суточную дозу. С. А. Громов и В. С. Лобзин (1993) указывают, что подобное назначение средней суточной дозы позволяет больному лучше адаптироваться к АЭП. В слу­чаях появления побочных эффектов уже на этапе достижения средней суточной дозы авторы рекомендуют не отменять и даже не снижать дозу АЭП, а для начала ограничиться “разбросом” этой дозы на большее количество приемов — 4 - 6 раз в день. Кроме того, они отмечают желательность назначения в этих случаях дезинтоксикационной терапии (глюкоза внутривенно капельно или струйно, гемодез и т. п.). Побочные эффекты при этом обычно исчезают, и наступает адаптация к АЭП без возоб­новления симптомов интоксикации. Если же симптомы инток­сикации не регрессируют даже после дезинтоксикационной терапии и (или) уменьшения дозы АЭП, препарат нужно заме­нять на другой АЭП из этой группы.

В отдельных случаях возможна индивидуальная неперено­симость препарата, которая может проявляться аллергически­ми реакциями (вплоть до анафилактического шока), угнетени­ем кроветворения и рядом других симптомов (см. п. 6.6.). Ин­дивидуальная непереносимость является показанием к незаме­длительной отмене АЭП, а также к проведению соответствую­щих лечебных мероприятий. Для предупреждения тяжелых реакций индивидуальной непереносимости желательно наблю­дение за больным с периодическим выполнением ряда исследо­ваний (общеклинический анализ крови, кровь на печеночные ферменты, протромбин и коагулограмму и т. п.); их необходи­мо проводить как в процессе достижения средней суточной до­зы, так и в течение первых месяцев терапии препаратом с час­тотой 1 раз в 2 - 4 недели.

 

3. После достижения всей средней суточной дозы врач дол­жен выждать срок, соответствующий установлению стабильной концентрации препарата в крови. Она обычно устанавливается на фоне достижения равновесия в поступлении и выведении препарата; в количественном отношении время достижения равновесия обычно соответствует пяти периодам полувыведения принимаемого препарата. Так, стабильная концентрация фенобарбитала в крови наступает лишь через 500 ч после его регу­лярного приема в одной дозе, поскольку период полувыведения фенобарбитала составляет около 100 ч. Показатели периода полувыведения и времени достижения равновесия со стабили­зацией концентрации препарата в крови широко варьируют для различных АЭП.

Только после наступления равновесия между поступлением и выведением препарата, в течение которого больной регулярно принимает всю среднюю суточную дозу, можно делать первые выводы о его терапевтической эффективности в данной дозе. При этом следует учитывать, что для достоверной оценки эф­фективности препарата при частых припадках требуется даль­нейшее наблюдение в течение нескольких недель, а при редких — от нескольких месяцев до года. Если в течение этого периода припадки прекратились, есть все основания говорить о терапев­тической эффективности препарата в данной дозе у конкретно­го больного, а саму дозу в дальнейшем не повышать.

4. Отсутствие контроля над припадками при терапии сред­ней суточной дозой является показанием для дальнейшего по­вышения дозировок препарата. Дозу в этих случаях можно повышать не более чем на 1/3 - 1/4 предшествовавшей; после этого необходимо вновь выждать срок достижения равновесия поступления и выведения уже для новой дозы препарата.

В случаях, когда после первого наращивания средней суточ­ной дозы удается достичь ремиссии припадков или их сущест­венного урежения (более чем на 50% при формах эпилепсии, плохо поддающихся лечению АЭП), последнюю дозу можно считать адекватной для данного больного. Если же подобного терапевтического эффекта не удается добиться при первом на­ращивании дозы, то при отсутствии признаков острой интокси­кации целесообразно по вышеописанной схеме проводить ее пов­торные наращивания до достижения контроля над припадками.

Во многих руководствах и справочниках приводятся дозы, которые определяются для различных АЭП в качестве высших. Многие врачи считают, что эти дозы ни в коем случае нельзя превышать. Подобная точка зрения по отношению к большинс­тву АЭП не соответствует действительности. Многочисленные исследования последних лет показали, что доза АЭП должна подбираться индивидуально для каждого больного, причем у ряда пациентов терапевтически эффективная доза может и превышать высшую. Основным показателем, ограничиваю­щим повышение дозы АЭП в процессе ее индивидуального подбо­ра, являются первые признаки острой интоксикации на применя­емый препарат. В этом случае следует уменьшить дозу до пре­дыдущей, которая не давала побочных эффектов. Монотерапия максимально переносимыми дозами АЭП позволяет добиться прекращения или существенного урежения припадков у 40-50% больных, тогда как монотерапия средними дозами — лишь у 1/3 больных (Громов С. А., Лобзин В. С., 1993).

Следует учитывать, что при всех несомненных достоинствах монотерапии максимально переносимыми дозами, она имеет и ряд ограничений. Последнее, прежде всего, касается ряда АЭП (дифенин, для детей и подростков — фенобарбитал, вальпроат натрия), которые при длительном применении в высо­ких дозах довольно часто дают выраженные симптомы хрони­ческой интоксикации и (или) существенно влияют на когнитив­ные функции. В этом отношении значительно меньшую опас­ность имеют карбамазепин и этосуксимид, однако и их приме­нение в максимально переносимых дозах может быть опасным для лиц с определенной соматической патологией в анамнезе.

5. Основными показаниями к замене АЭП являются: отсут­ствие терапевтического аффекта у данного препарата; незначи­тельное урежение припадков при формах эпилепсии, которые обычно хорошо поддаются антиэпилептической терапии одним препаратом; индивидуальная непереносимость данного препа­рата; проявление острой или хронической интоксикации на данный препарат, когда даже постепенное уменьшение его дозы не дает регресса побочных эффектов; декомпенсация сома­тической патологии, обусловленная данным препаратом с нево­зможностью проводить им дальнейшую терапию даже в низких дозах; тератогенный эффект данного препарата у женщины, желающей сохранить беременность. Не следует заменять пре­парат, дающий урежение припадков на 50-70%, особенно при формах эпилепсии, характеризующихся резистентностыо к медикаментозному лечению. В этих случаях предпочтительней назначение второго АЭП, потенцирующего действие первого препарата (Бадалян Л. О. и др., 1990).

Замена АЭП предусматривает выбор другого препарата из этой же группы, пока не будет подобран препарат, эффектив­ный для данного пациента. Замена производится постепенно: сначала вечерняя доза первого препарата меняется на вечер­нюю дозу нового; затем через 3-7 дней дневная доза первого препарата меняется на дневную дозу нового АЭП; и лишь еще через 3-7 дней осуществляется полный переход на новый пре­парат. Если второй АЭП из этой группы также оказывается не­эффективным, то переходят на третий АЭП из этой группы и так далее. Большинство исследователей (Бруни Дж., Уилдер Б. Дж., 1984, Карлов В. А.. 1990, Громов С. А., Лобзин В. С., 1993, Воронина Т. А., 1994) подчеркивают, что тщательный и педан­тичный подбор одного АЭП позволяет с помощью монотерапии добиться значительного улучшения у половины больных эпи­лепсией.

6. Комбинации антиэпилептических препаратов. Показания­ми к применению двух АЭП при лечении эпилепсии являются:

формы эпилепсии, характеризующиеся сочетанием нескольких типов припадков с неэффективностью монотерапии; формы эпилепсии, отличающиеся высокой резистентностью к анти­эпилептической терапии одним препаратом; эпилепсия с одним типом припадков, который не удается контролировать ни од­ним из АЭП этой группы.

При лечении эпилепсии с полиморфными припадками двумя АЭП вначале целесообразно назначить один из них, ориентиро­ванный на преобладающий тип припадков. Подобрав дозу и убедившись в терапевтической эффективности данного препа­рата по отношению к соответствующему ему типу припадков, начинают терапию вторым АЭП. Дозу второго препарата также повышают постепенно, обращая, прежде всего, внимание на отсутствие отрицательных изменений терапевтического эффекта первого препарата.

Следует учитывать, что при назначении двух АЭП происхо­дит их взаимодействие. Оно может возникать на различных этапах фармакокинетики этих препаратов — при всасывании, биотрансформации, выведении. Наиболее изучены кинетичес­кие взаимодействия АЭП, влияющие на их концентрацию в крови. В их основе лежат следующие процессы: индукция или угнетение метаболизма одного препарата другим; вытесне­ние одного препарата другим из его связей с белками плазмы; изменение выведения одного из препаратов под действием дру­гого; изменения в уровне метаболитов у одного из АЭП под действием другого. В результате у одного или обоих АЭП изме­няется уровень свободной фракции в крови и (или) фракции, связанной с белками плазмы, что может приводить к изменению терапевтической эффективности одного или обоих препаратов.

К настоящему времени определен ряд комбинаций АЭП для лечения больных с одним типом припадков, который является резистентным к монотерапии препаратами первой, второй оче­реди, резерва. В зависимости от типа припадка используются следующие комбинации.

Парциальные припадки: карбамазепин и дифенин; карбамазепин и фенобарбитал; карбамазепин и гексамидин; вигабатрин и ламотриджин; карбамазепин и сультиам; дифенин и сультиам; фенобарбитал и сультиам; карбамазепин и вальпроат натрия; карбамазепин и габапептин; карбамазепин и фелбамат; карбама­зепин и габапентин (Бурд Г. С., 1995). Дж. Бруни и Б. Дж. Уилдер (1984) отдают предпочтение при простых парциальных припадках комбинациям двух базисных АЭП этой группы: ди­фенин и карбамазепин; дифенин и фенобарбитал; дифенин и гек­самидин; карбамазепин и фенобарбитал; карбамазепин и гек­самидин. В случаях сложных парциальных припадков авторы рекомендуют комбинации карбамазепина с другим АЭП.

Генерализованные тонико-клонические припадки: карбама­зепин (или дифенин) и вальпроат натрия; карбамазепин (или дифенин) и гексамидин; вигабатрин и ламотриджин; карбама­зепин (или дифенин, или вальпроат натрия) и фелбамат; габа­пентин и ламотриджин (Бурд Г. С., 1995). Возможны также комбинации пяти базисных АЭП, аналогичные политерапии простых парциальных припадков (Бруни Дж., Уилдер Б. Дж., 1984).

Абсансы: при неэффективности монотерапии этосуксимидом или вальпроатом натрия с успехом применяется их комбина­ция (Мухин К. Ю. и др., 1996, Janz D., Christe W., 1992).

Как уже было сказано выше, политерапия таит в себе две опасности фармакокинетического взаимодействия двух препа­ратов: падение терапевтического эффекта или развитие симп­томов острой интоксикации на один из этих препаратов, кото­рый ранее хорошо переносился в виде монотерапии. Первое фармакокинетическое взаимодействие характеризуется сниже­нием, а второе — повышением концентрации одного из этих АЭП в плазме крови. Существует и третья опасность политера­пии — фармакодинамическое взаимодействие двух АЭП. Оно отличается от фармакокинетического тем, что один препарат воздействует на другой в области рецепторов. Уровень обоих АЭП в крови существенно не меняется, однако за счет совмест­ного рецепторного воздействия они потенцируют действие друг друга. Так, часто фармакодинамическое взаимодействие наблюдается при комбинации дифенина и карбамазепина, дифенина и фенобарбитала. В этих случаях развиваются достаточно вы­раженные нейротоксические симптомы: атаксия, дизартрия, количественные расстройства сознания и т.п. Появление подоб­ной нейротоксической симптоматики является показанием для незамедлительной отмены одного из АЭП, что в большинстве случаев приводит к регрессу данной неврологической симпто­матики. Все вышеизложенное еще раз подтверждает важность положения, согласно которому политерапия должна проводить­ся лишь в тех случаях, когда монотерапия оказывается неэф­фективной или невозможной у конкретного больного.

7. Контроль уровня антиэпилептических препаратов в плаз­ме крови. Постоянный контроль (мониторинг) уровня АЭП в плазме крови сегодня широко применяется за рубежом на различных этапах лечения больных эпилепсией. Многие эпилептологи подчеркивают, что благодаря контролю за уровнем препарата в крови удается более рационально и адекватно под­бирать дозу АЭП, добиваться увеличения их терапевтической эффективности, существенно снижать риск возникновения побоч­ных эффектов у конкретного больного (Эди М., Тайрер Дж. X., 1983, Бруни Дж., Уилдер Б. Дж., 1984, Громов С. А., Лобзин В. С., 1993. Porter R. J., 1992).

В настоящее время известно, что клинический эффект боль­шинства АЭП прямо пропорционален их концентрации в крови. При этом обнаружена выраженная индивидуальная вариабель­ность между дозой препарата и его концентрацией в крови. В целях адекватной клинической интерпретации были предло­жены такие среднестатистические показатели, как “терапевти­ческая концентрация” и “токсическая концентрация” препарата в крови. К настоящему времени они установлены для большин­ства АЭП на основании многочисленных клинико-фармакологических исследований.

Терапевтическая концентрация препарата в крови представ­ляет собой интегральный показатель терапевтической эффек­тивности препарата. Достижение диапазона терапевтической концентрации препарата при условии его адекватности типу припадков позволяет добиться у большинства больных купиро­вания или существенного урежения припадков с низким рис­ком возникновения признаков острой интоксикации на данный препарат. Если достигнута верхняя граница терапевтической концентрации, а припадки не контролируются, можно с боль­шой долей вероятности говорить, что препарат у данного боль­ного “не работает” — неправильно подобран или к нему низка индивидуальная чувствительность. Концентрация препарата в крови ниже уровня его терапевтической концентрации обыч­но не позволяет достичь значимого и стойкого терапевтического эффекта, тогда как при достижении диапазона токсической концентрации существенно возрастает риск развития острой интоксикации на препарат.

Дозы АЭП, определяющие его терапевтическую и токсичес­кую концентрацию в крови, индивидуальны для каждого паци­ента. Это объясняется индивидуальными различиями во всасы­ваемости препарата, его циркуляции в крови, утилизации пе­ченочными ферментами, различной скоростью выведения препарата из организма. Ряд эпилептологов предпочитает сегодня говорить не о дозе препарата (высокая, средняя, низкая), а о его высокой, средней или низкой концентрации в крови на опреде­ленной дозе для конкретного больного. Естественно, что с по­вышением дозы препарата его концентрация в крови должна увеличиваться, однако и здесь существуют довольно выражен­ные индивидуальные различия. Кроме того, метаболизм препа­рата и его концентрация в плазме крови существенно изменя­ются при несоблюдении пациентом режима приема АЭП, сома­тической патологии (заболевания печени, желудочно-кишечного тракта, почек, инфекции), приеме других лекарственных средств, в препубертатном и пубертатном периоде, при бере­менности.

Все вышеперечисленное определяет следующие показания к мониторингу АЭП в крови:

1) в начале лечения — чтобы определить, достигнут ли удов­летворительный уровень препарата в плазме;

2) когда изменилась доза препарата и достигнуто его устой­чивое равновесие между поступлением и выведением;

3) когда не удается добиться контроля над припадками — для того, чтобы определить, связано ли это с несоблюдением режима приема препарата, его быстрым метаболизмом или же с тем, что эпилепсия устойчива к действию данного препарата;

4) во время развития таких интеркуррентных заболеваний, как гипопротеинемия, болезни желудочно-кишечного тракта, печени, почек;

5) при возникновении симптомов интоксикации или легких изменениях поведения, которые могут быть связаны с приемом препарата;

6) когда возникает предположение о возможном взаимодейст­вии препарата;

7) во время беременности, когда изменение характера про­цессов всасывания и метаболизма АЭП приводит к необходимо­сти коррекции дозы;

8) когда имеются факторы, изменяющие чувствительность к АЭП в местах локализации рецепторов (например, электро­литные нарушения кислотно-щелочного равновесия);

9) во время предпубертатного и пубертатного периода, когда изменение метаболизма препарата требует коррекции дозы.

Для правильной клинической оценки уровня концентрации АЭП в крови важно учитывать следующие обстоятельства (Вольф П., 1998):

1) при достижении значительного улучшения (урежения припадков на 75-100%) не следует во что бы то ни стало стре­миться достигать максимального уровня терапевтической кон­центрации препарата в крови;

2) признаки острой интоксикации могут возникать и при те­рапевтической концентрации АЭП в крови, поскольку некоторые препараты (карбамазепин, вальпроат натрия) имеют выра­женные колебания концентрации в крови в течение суток;

3) наиболее ценным является определение уровня концент­рации АЭП в крови сразу после припадка; концентрация пре­парата в межприступном периоде является на самом деле сли­шком низкой, какой бы высокой она не казалась; если ее не удается повысить без появления признаков интоксикации, зна­чит препарат неэффективен для данного больного и его следует заменить;

4) для препаратов с коротким периодом полувыведения и значительными суточными колебаниями в крови важно срав­нивать его концентрацию в разное время суток для определе­ния инициальной кинетики;

5) при появлении симптомов интоксикации необходимо оп­ределять концентрацию как самого препарата, так и продуктов его распада, а также активных метаболитов;

6) у препаратов, имеющих высокую связь с белками плазмы (дифенин, вальпроат натрия), желательно определение как его свободной фракции, так и фракции, связанной с белками;

7) при лечении пациента двумя АЭП необходимо определять концентрацию в крови обоих препаратов, учитывая их возмож­ное взаимодействие.

 

ПОКАЗАНИЯ К ОКОНЧАНИЮ ТЕРАПИИ

АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ

Вопрос о продолжительности лечения АЭП и их отмене у больных эпилепсией остается во многом открытым. Отечест­венные и зарубежные эпилептологи считают необходимым про­должать терапию АЭП и после прекращения припадков. Вместе с тем в литературе приводятся различные сведения о сроках антиэпилептической терапии после прекращения эпилептичес­ких припадков, показаниях к отмене АЭП, риске рецедива припадков.

Так, ряд зарубежных исследователей (Эди М. Ж., Тайрер Дж. X., 1983, Бруни Дж., Уилдер В. Дж., 1984, Chadwick D., Reynolds E. H., 1992) предлагают отменять препарат уже через 2 года после ремиссии эпилептических припадков, не придавая особого значения сохранению эпилептической активности на ЭЭГ. Л. О. Бадалян и др. (1990) приводят данные из ряда работ зарубежных эпилептологов, согласно которым через 2-3 года после полного купирования приступов препарат рекомендуется снижать еженедельно на 1/4 дозы до его полной отмены; у лиц с очаговой' неврологической симптоматикой и (или) грубыми морфологическими изменениями в мозге препарат вообще не рекомендуется отменять.

Более рациональной и взвешенной нам представляется пози­ция, согласно которой вопрос об отмене АЭП должен основы­ваться на диагностике ремиссии эпилептических припадков и эпилепсии (Громов С. А., 1987, Федотенкова Т. Н., 1990, Громов С. А. и др., 1995). Ремиссия эпилептических припадков представляет собой только первый этап ремиссии эпилепсии, когда еще нет оснований говорить о компенсации болезненного процесса. Только при сохранении стойкой ремиссии припадков в течение 3-5 лет обычно появляются признаки ремиссии эпи­лепсии, базирующиеся на данных электроэнцефалографического и нейропсихологического исследования. При этом положи­тельная динамика на ЭЭГ обычно “отстает” от ремиссии эпиле­птических припадков, поскольку эпилептическая активность и диффузные изменения на ЭЭГ начинают регрессировать лишь через 2-3 года после прекращения припадков. По мере удлине­ния ремиссии припадков отмечаются дальнейшая положитель­ная динамика на ЭЭГ и уменьшение личностных изменений, однако полная нормализация этих показателей наблюдается далеко не всегда. Даже спустя 5—6 лет после прекращения припадков еще могут сохраняться незначительные пароксизмальные изменения при ЭЭГ с функциональными нагрузками, а также диффузные изменения при ЭЭГ покоя. Все это свиде­тельствует о том, что вопрос о степени и глубине ремиссии эпилепсии, определяющий возможность снижения дозы АЭП и его отмены, должен решаться на основании комплексного клинического, электроэнцефалографического, нейропсихологи­ческого исследований.

При решении вопроса о прекращении лечения АЭП нам представляется целесообразным опираться на классификацию ремиссий эпилепсии, разработанную в НИИ им. В. М. Бехтере­ва.

1. Ремиссия эпилептических припадков. Она может быть не­стойкая (до 1 года) и стойкая (более 1 года). Стойкой ремиссии припадков удается добиться уже в течение первого года более чем у половины больных, получавших адекватную терапию АЭП с начала заболевания. Если же пациенты проводили тера­пию нерегулярно или начинали ее лишь спустя 1-2 года после начала заболевания, то частота достижения стойкой ремиссии припадков значительно снижается, а сроки ее достижения су­щественно удлиняются (до 9-12 лет). На данном этапе заболе­вания, несмотря на купирование эпилептических припадков, необходимо дальнейшее лечение АЭП в прежних дозировках. Снижение (тем более отмена) АЭП здесь недопустимо, посколь­ку это очень часто приводит к срыву ремиссии эпилептических припадков.

2. Неполная ремиссия эпилепсии. Достигается пример­но у 1/3 пациентов, получавших адекватную и регулярную терапию в процессе лечения заболевания, включая предшество­вавший этап ремиссии эпилептических припадков. В этих слу­чаях первые признаки ремиссии эпилепсии появляются через 2—3 года после ремиссии эпилептических припадков, хотя при менее благоприятных формах заболевания сроки ее возникно­вения обычно больше. Для лиц с длительной неполной ремис­сией эпилепсии (4—5 лет) можно рассматривать вопрос о части­чном (на 1/3) снижении суточной дозы. Контроль ЭЭГ в данной ситуации особенно актуален, поскольку у этих лиц довольно часто отмечается отрицательная динамика в виде усиления или по­явления пароксизмальной активности при снижении дозы; это диктует необходимость возвращения к прежним дозировкам пре­парата (Федотенкова Т. Н., 1990). Представленные данные под­тверждают обоснованность вывода, согласно которому у больных с неполной ремиссией эпилепсии не следует полностью отменять АЭП даже спустя 5 лет после ремиссии эпилептических припадков.

3. Полная ремиссия эпилепсии. Она может быть дости­гнута спустя 3—5 лет после ремиссии эпилептических припад­ков при раннем начале лечения, адекватной терапии АЭП, благоприятно текущих формах эпилепсии, отсутствии грубых органических изменений в головном мозге. Для ее диагностики С. А. Громов и др. (1995) предлагают использовать четыре кри­терия: стойкую ремиссию эпилептических припадков, нормали­зацию ЭЭГ, регресс изменений личности, нормализацию уровня кинуренина в крови. Наши исследования позволяют говорить о наличии пятого критерия полной ремиссии эпилепсии. Это — уровень аутоантител к глутаматным рецепторам не NMDA-типа. У лиц с эпилепсией данный показатель достоверно по­вышен (169,7±4,5%, при нормальных значениях — до 110%), а по мере удлинения ремиссий эпилептических припадков и на­ступления полной ремиссии эпилепсии он снижается до нор­мальных значений практически у всех наблюдавшихся боль­ных (Дыскин Д. Е. и др., 1994, Торопов И. С. и др., 1995, Одинак М. М. и др., 1996).

Полная ремиссия эпилепсии по всем пяти критериям явля­ется показанием для постепенной отмены АЭП в течение 6 мес. - 2 лет. Если в процессе отмены АЭП наблюдается отрицательная динамика на ЭЭГ, следует воздержаться от дальнейшего сни­жения доз препарата (Федотенкова Т. Н., 1990).

После полной отмены АЭП рекомендуется в первые 1-2 года эпизодический профилактический прием небольших доз АЭП при неблагоприятных провоцирующих моментах (различные заболевания, переутомление, травмы и т. п.). В дальнейшем можно ставить вопрос о снятии диагноза “эпилепсия”.

 

Эпилептический статус

Эпилептический статус(ЭС) определяется как со­стояние, при котором эпилептические припадки столь часты и/или продолжительны, что формиру­ется стабильно и качественно иное эпилептиче­ское состояние. При ЭС каждый последующий припадок возникает раньше, чем больной полно­стью вышел из предыдущего приступа, т. е. у него оста­ются выраженные нарушения сознания, гемодинамики, дыхания или гомеостаза.

Согласно определению экспертов ВОЗ, эпилепсия - за­болевание различной этиологии, вызываемое чрезмерны­ми нейронными разрядами и характеризующееся повтор­ными эпилептическими припадками и другими клиниче­скими и параклиническими нарушениями. Для их разви­тия (при наличии эпилептического очага) необходимо формирование эпилептической системы, включающей механизмы, способствующие распространению эпилеп­тического разряда за пределы эпилептического очага. Этому препятствует система антиэпилептической защи­ты - механизмы, подавляющие распространение и гене­рализацию эпилептической активности.

У больных эпилепсией ЭС следует рассматривать как проявление крайней степени недостаточности (срыва) си­стемы антиэпилептической зашиты. При этом происхо­дят изменения нейроглиальных взаимоотношений с нако­плением во внеклеточной жидкости К.+, вызывающего многократно повторяющуюся деполяризацию; наруше­ния межнейрональных взаимодействий с увеличением интенсивности и частоты разрядов между ними; возник­новение патологического возбуждения по нейронным кругам, как это бывает в миокарде при его фибрилляции.

Кроме того, как показали наши исследования, в ходеЭСформируются вторичные патогенетическиемеханизмы, поддерживающие ЭС по типу порочного круга. Важней­шие из них, связанные с повторяющимися припадками, циклические нарушения дыхания, апное (асфиксия), ги­первентиляция (гипокапния), оказывающие эпилептогенное воздействие. Это

относится к наиболее грозному виду ЭС - его судорожной форме, хотя существуют и другиеего формы соответственно разнообразию эпилептическихпри­падков. Ниже при<

⇐ Предыдущая1234Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: