Антикоагулянты прямого действия

ФЕРМЕНТНЫЕ И АНТИФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ.

Вещества, влияющие на систему крови, по функциональному значению делятся на следующие группы:

I. Средства, влияющие на гемостаз;

II. Средства, влияющие на гемопоэз (эритропоэз, лейкопоэз);

III. Плазмозамещающие растворы и средства для парентерального питания.

 

I. Средства, влияющие на гемостаз

Систему гемостаза, обеспечивающую жидкое состояние крови в сосудах и образование сгустка при их повреждении, можно представить в виде трех звеньев: 1. образование фибрина (свертывание крови); 2. расщепление фибрина (фибринолиз); 3. тромбоцитарное звено. Лекарственные средства, влияющие на систему гемостаза, используются при патологических состояниях, обусловленных внутрисосудистым тромбообразованием или патологической кровоточивостью.

Таблица 1

Классификация веществ, влияющих на гемостаз

Повышающие свертывание крови (гемостатические средства)	Компонент гемостаза	Снижающие свертывание крови (антитромботические средства)
Агреганты:Соли кальция, Этамзилат, Адроксон, Серотонина адипинат	Агрегация тромбоцитов	Антиагреганты:Ацетилсалициловая кислота, Тиклопидин, Дипиридамол (курантил), Клопидогрель
Коагулянты:Прямые: Тромбин (местно), Фибриноген (системно, местно) Непрямые: П-ты витамина К: Филлохинон (К1) Менохинон (К2) Фитоменадион (К3)	Коагуляцион-ный каскад I – XIII факторов	Антикоагулянты:Прямые: Гепарин н.м. гепарины: Фрагмин Фраксипарин Аноксапарин Гирудин (секрет слюнных желез пиявок) Непрямые: Фенилин Варфарин Синкумар Неодикумарин
Антифибринолитики:Аминокапроновая кислота Амбен Транексамовая кислота (циклокапрон) Контрикал	Система фибринолиза	Фибринолитики:Стрептокиназа Урокиназа Альтеплаза Ретеплаза
Повышающие вязкость крови: Губка желатиноваяЖелиластин	Вязкость крови	Снижающие вязкость крови:Декстран Полиглюкин Реополиглюкин Трентал

 

ГЕМОСТАТИКИ

1. Агреганты – способствуют адгезии (прилипанию тромбоцитов к коллагену сосудистой стенки) и агрегации тромбоцитов (образованию конгломератов из тромбоцитов или формированию тромбоцитарного остова будущего тромба).

Препараты данной группы оказывают влияние на сосудисто-тромбоцитарный компонент гемостаза.

Препараты кальция (кальция хлорид, кальция глюконат)

Механизм действия: ионы Са⁺⁺ участвуют в процессах адгезии и агрегации тромбоцитов, стимулируют образование тромба из фибрина.

СаСl₂ используют только внутривенно или внутрь (после еды).

Кальция глюконат – в/в, в/м, внутрь перед едой.

Побочные эффекты.

Энтеральное применение нередко сопровождается диспепсическими расстройствами.

При в/в введении СаСl₂ возможно ↓ АД. При попадании СаСl₂ под кожу или в мышцу – болезненность, иногда некроз мягких тканей.

Этамзилат (дицинон) в/в, в/м, внутрь

Механизм: 1. блокирует эффекты простациклина

2. стимулирует ферментативные реакции тромбоцитов

3. ускоряет образование тканевого тромбопластина

Эффект при парентеральном введении проявляется быстро, достигает максимума через 1-3 ч.

Побочные эффекты.

Переносимость хорошая. Иногда – головная боль, головокружение.

 

2. Коагулянты – препараты, усиливающие тромбообразование, оказывают влияние на коагуляционный или вторичный гемостаз, способствуют образованию фибриновых тромбов.

Тромбин – важный фактор коагуляционного гемостаза, осуществляет трансформацию фибриногена в фибрин. Получают из донорской крови.

Используют: местно → поверхностные кровотечения

внутрь → желудочные

ингаляционно → кровотечение из дыхательных путей

Фибриноген – белок, под влиянием тромбина превращается в фибрин – основу тромба. Получают из донорской крови.

Назначают местно (фибринные пленки), в/в (с использованием систем с фильтром).

При гемофилии (форма А) применяют фибриноген, содержащий антигемофильный глобулин А (VIII фактор свертывающей системы крови).

Витамин К₁ (фитоменадион) п/к, в/м, в/в – 3-4 раза в сутки

Эффект развивается через 8 часов.

Витамин К₃ (викасол) в/м, в/в, внутрь. Эффект развивается через 24 часа.

Препараты активны только в условиях in vivo.

 

Ингибиторы фибринолиза.

Синтетические препараты: аминокапроновая кислота, амбен, транексамовая кислота.

Природного происхождения: контрикал, гордокс.

Аминокапроновая кислота в/в (чаще) per os

Механизм действия: тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин.

Препарат мало токсичен.

Амбен, транексамовая кислота отличаются большей продолжительностью действия, более выраженной активностью.

Контрикал, гордокс – получают из поджелудочной и околоушной желез, из легких крупного рогатого скота. Вводят в/в (капельно, струйно медленно).

Механизм действия. Действующим началом этих препаратов является апротинин (полипептид). Он образует неактивные комплексы с протеолитическими ферментами (с фибринолизином, с гепарином). В результате ингибирование плазмина приведет к подавлению фибринолиза, ингибирование гепарина – к повышению свертывающей системы крови. В итоге кровотечение прекращается.

Побочные эффекты.

Возможны аллергические реакции, ↓ АД, бронхоспазм.

 

АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА – препятствуют образованию тромба на разных этапах.

1. Антиагреганты – препятствуют агрегации и адгезии тромбоцитов.

Кислота ацетилсалициловая (аспирин) относится к группе НПВС. В качестве противовоспалительного средства в последнее время не используется (появились более эффективные и безопасные препараты).

Все эффекты аспирина (жаропонижающий, противовоспалительный, обезболивающий, антиагрегантный) связаны со способностью блокировать ЦОГ (фермент, участвующий в преобразовании арахидоновой кислоты → тромбоксан А₂ и простациклин. ЦОГ тромбоцитов более чувствительна к препарату, чем ЦОГ сосудистой стенки. Наиболее четко это проявляется при использовании аспирина в дозах от 80 до 125 мг/сут. В связи с необратимым характером блокады ЦОГ тромбоцитов антиагрегантный эффект препарата сохраняется в течение нескольких дней, пока не восстановится физиологический уровень ЦОГ за счет образования новых тромбоцитов. ЦОГ стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов, поэтому антитромбоксановый эффект превалирует над антипростациклиновым.

Дипиридамол. Как антиагрегантное средство используется в дозе 120-200 мг/сут. Препарат нарушает агрегацию тромбоцитов за счет блокады фермента фосфодиэстеразы, в результате ↑ уровень цАМФ, что сопровождается снижением внутриклеточного Са⁺².

Сульфинпиразон – структурная модификация бутадиона (фенилбутазона). Антиагрегантный эффект связан 1. с блокадой ЦОГ, 2. ↑ синтез простациклина эндотелием сосудов. Кроме того, он обладает урикозурическим эффектом, т.е. используется для лечения подагры.

Тиклопидин. Механизм до конца не изучен. Установлено, что препарат стимулирует образование простагландина Е₁ и простациклина, нарушает связь через рецепторы тромбоцитов с фибриногеном.

Побочные эффекты – со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, понос)

– кожи (высыпания)

– кровь (лейкопения, агранулоцитоз)

2. Антикоагулянты – тормозят появление фибриновых нитей. Влияют на различные этапы свертывания. По направленности действия:

1. антикоагулянты прямого действия – влияют на факторы свертывания непосредственно в крови

2. антикоагулянты непрямого действия – угнетают синтез факторов свертывания в печени

Антикоагулянты прямого действия

Гепарин (открыт в 1916 г. в экстрактах печени; в 1937г. впервые применен; в 1939г. стал понятен его механизм действия).

Механизм действия: имея отрицательный заряд, соединяется с положительно заряженной молекулой антитромбина III. Данный комплекс (Г + АТ-III) способствует необратимому блокированию активного центра тромбина (фактор IIа) и инактивации последнего. Кроме того комплекс (Г + АТ-III) блокирует Ха-фактор и тем самым создает условия для угнетения синтеза тромбина (IIа) из протромбина (II).

Сегодня широко используют низкомолекулярные гепарины (НМГ): фраксипарин, эноксапарин, дальтепарин (фрагмин), ревипарин.

Механизм НМГ связан с блоком Ха фактора.

Гепарин вводится в/в, в/м, п/к, ингаляционно, эндолюмбально, электрофорезом.

НМГ – п/к, в/в.

Новый препарат из группы НМГ – сулодексид – можно использовать парентерально и энтерально (специальные жировые микрокапсулы).

Побочные эффекты: геморрагия, ↓ содержания тромбоцитов, диспепсические расстройства, аллергические реакции, остеопороз, кальцификация мягких тканей.

При применении НМГ вышеперечисленные реакции очень редко встречаются.

При передозировке гепаринов используют протамина сульфат.

Непрямые антикоагулянты (или антагонисты витамина К): неодикумарин, синкумар, фенилин.

Механизм действия: препятствуют переходу витамина К в активную форму. А связи с чем нарушают синтез в печени II; VII; IХ и Х факторов свертывания крови.

Активны только в условиях организма (in vivo). Применяют энтерально. Имеют значительный латентный период. Кумулируют. Клиническая эффективность контролируется по протромбиновому индексу (не ниже 40-50%), а также по анализам мочи (появление крови – один из признаков передозировки.

Препараты, снижающие свертываемость крови, противопоказаны

1. при гематуриях
2. язвенной болезни
3. язвенном колите
4. беременности
5. патологии печени

3. Фибринолитики – вызывают разрушение образовавшихся нитей фибрина; они способствуют в основном рассасыванию свежих (не подвергшихся ретракции) тромбов.

Классификация: I поколение – стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа

II поколение – проурокиназа, алтеплаза (ТАП), антистреплаза (АПСАК)

Препараты II поколения избирательно стимулируют процесс преобразования плазминогена в плазмин только внурти тромба, поэтому обладают большей эффективностью и безопасностью (снижен риск кровотечений).

Антистреплаза (АПСАК – ацетилированный плазминоген-стрептокиназный активаторный комплекс) – это пролекарство. В организме ацетильная группа отщепляется от комплекса, и под влиянием стрептокиназы происходит превращение плазминогена в плазмин. Высока избирательность препарата (только фибрин тромба). Вводят в/в.

Алтеплаза (ТАП – тканевой активатор плазминогена).

Получают методом генной инженерии. Обладает наибольшей избирательностью действия в отношении плазминогена тромба. Вводят в/в, аллергических реакций не вызывает.

Препараты II поколения из-за высокой стоимости широкого применения к сожалению не нашли.

 

Точка приложения препарата, скорость наступления эффекта и путь введения определяют показания к назначению (табл. 2 и 3).

Таблица 2

12Следующая ⇒

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: