Долговременная потенциация и память

 

Входящие в постсинаптическую клетку ионы кальция активируют в ней три системы вторичных посредников: кальций-кальмодулин-зависимую протеинкиназу, протеинкиназу С и тирозинкиназу. Эти ферменты фосфорилируют различные мембранные белки-каналы, при этом проницаемость мембраны изменяется так, что эффективность глутаматэргических синапсов увеличивается: это главный итог происходящих процессов. Однако, если бы они сводились только к описанным выше событиям, повышенная эффективность работы синапсов наблюдалась бы недолго, и говорить о долговременной памяти не было бы оснований.

Её образование связано с экспрессией генов, определяющих синтез структурных белков, включающихся в клеточную мембрану и изменяющих её состав и свойства. В конце 80-х годов было выяснено, что поступление кальция в ядро клетки при выше описанных обстоятельствах активирует т.н. группу генов раннего действия, ответственных за образование сигнальных белков, которые, в свою очередь, стимулируют деятельность "поздних генов", непосредственно определяющих синтез структурных белков синаптической части мембраны. Эти изменения способны определить формирование долговременной памяти.

Однако происходящие при ДВП процессы не ограничены лишь постсинаптическими нейронами, они распространяются и на пресинаптические клетки, побуждая их увеличивать количество выделяемого медиатора. Механизм вовлечения пресинаптического нейрона в образование ДВП окончательно не выяснен, но постепенно накапливаются факты, которые свидетельствуют, что активируемые кальцием вторичные посредники, а возможно даже и сами ионы кальция служат причиной выделения из постсинаптической клетки веществ, действующих затем на пресинаптические нейроны и стимулирующих в них образование и выделение медиатора. В качестве возможных кандидатов на роль этих "обратных посланников" рассматривают некоторые растворимые газы, в частности окись азота и окись углерода. При доказательстве этой гипотезы использовались вещества, избирательно связывающие названные газы. После такой блокады потенциальных "обратных посланников" активность пресинаптических нейронов становится меньше и, соответственно, уменьшается выраженность самой ДВП. Таким образом, в развитии феномена ДВП должны участвовать не только пресинаптические, но и постсинаптические нейроны.

Теперь, после знакомства с биохимическими процессами, лежащими в основе ДВП, следует возвратиться к обстоятельствам, при которых она возникает. Для возникновения ДВП требуются три нейрона: постсинаптический, глутаматэргический пресинаптический, действующий на НМДА-рецепторы и ещё один (а обычно это группа конвергирующих к постсинаптической клетке нейронов), действующий на рецепторы, не чувствительные к НМДА и вызывающий первоначальную деполяризацию. На постсинаптической мембране могут иметься, помимо НМДА-рецепторов, и другие взаимодействующие с глутаматом рецепторы, которые не связываются с НМДА, но относятся к глутаматэргическим и связаны с ионотропными каналами. Они вполне могут быть использованы для приведения постсинаптической мембраны в деполяризованное состояние.

Главное условие возникновения ДВП состоит в обязательном одновременном возбуждении пресинаптического и постсинаптического нейрона, что принято называть правилом Хебба, который ещё в 1949 году постулировал: "когда аксон клетки А возбуждает клетку В, повторно и длительно образуя в ней потенциалы действия, то результатом будут ростковые или метаболические изменения в одной или обеих клетках, которые приведут к тому что клетка А станет более эффективно генерировать потенциалы действия в клетке В." Если в образовании ДВП участвуют разные одновременно активированные афферентные волокна от разных источников, то происходящие события принято рассматривать в качестве основы ассоциативного научения, необходимого для образования классического условного рефлекса. В этом случае слабые импульсы только тогда увеличат эффективность работы синапса, когда поступят одновременно с другими, сильными импульсами, вызывающими необходимую для ДВП деполяризацию постсинаптического нейрона.

К настоящему времени ДВП обнаружена во многих синапсах гиппокампа, а также в других областях мозга, в том числе в коре больших полушарий мозга. Установлено, что приводящие к её возникновению механизмы не везде одинаковы, что она может возникать с участием не только НМДА-рецепторов и не обязательно связана с током ионов кальция в постсинаптическую клетку, а может, например зависеть от пресинаптического тока кальция, приводящего к активации в пресинаптическом нейроне цАМФ-зависимой протеинкиназы. Наконец, в некоторых регионах гиппокампа обнаружена неассоциативная форма ДВП, когда входной сигнал не зависит от других афферентных источников активности.

Но, какими бы разными ни были механизмы образования ДВП, приводящей к повышению эффективности работы синапсов, большинство учёных склонно считать её необходимой для научения и фиксации следов памяти о приобретённом опыте. Это представление основано на многих доказательствах, среди которых можно выделить следующие:

1. При различных формах научения в гиппокампе и других областях мозга возникают процессы, которые можно квалифицировать как ДВП.

2. Фармакологические препараты, препятствующие возникновению ДВП, затрудняют научение и образование долговременной памяти у подопытных животных. Например, введение в желудочек мозга крыс препаратов, блокирующих НМДА-рецепторы, лишает их способности пространственного ориентирования в водяном лабиринте Морриса: такие крысы не в состоянии запомнить, в каком месте находится утопленная в воде платформа, хотя кратковременная зрительная память у них не изменена.

3. Мыши-мутанты с генетическими дефектами синтеза кальций-кальмодулин-зависимой протеинкиназы или тирозинкиназы (как уже сообщалось ранее, необходимыми для образования ДВП) также испытывают большие трудности при ориентировании в водяном лабиринте Морриса.

4. Чем старше подопытные крысы, тем хуже они приобретают новые навыки: при этом у них не удаётся обнаружить ДВП.

 

Нарушения памяти

 

Полная или частичная утрата памяти обозначается термином амнезия (от греч. mnesis - воспоминание, a - приставка, означающая отрицание). Принято различать ретроградную амнезию, при которой нарушается память о событиях предшествовавших какому-либо воздействию, и антероградную амнезию, когда страдает память о событиях, наступающих после того или иного воздействия. Амнезия может возникнуть при некоторых заболеваниях мозга, отравлениях или в результате травматических повреждений.

Тупой удар по лобной или затылочной области приводит к резкому смещению мозга внутри полости черепа (сотрясение мозга), что может привести к потере сознания, длящейся от нескольких секунд до нескольких минут, и последующей утрате памяти о событиях, происходивших до получения травмы. При лёгких травмах забываются только непосредственно предшествовавшие повреждению эпизоды ("упал, потерял сознание, очнулся: гипс"), при тяжёлых - ретроградная амнезия распространяется на события недельной или даже месячной давности.

Традиционное объяснение этой формы ретроградной амнезии сводится к представлению о механизме кратковременной памяти, как о реверберации возбуждения по замкнутым нейронным цепям или "нейронным ловушкам", в которых возбуждение само себя усиливает по принципу положительной обратной связи. Пока сохраняется эта непродолжительная циркуляция возбуждения, сохраняется и кратковременная память, и лишь некоторое время спустя начинается консолидация следов памяти. Травмы, отравления или иногда применяемый с лечебной целью электрошок разрывают цепи реверберирующего возбуждения до того, как произойдёт консолидация следов памяти; поэтому и не запечатляются в долговременной памяти события, произошедшие перед повреждением.

Возможно, что в действительности механизм ретроградной амнезии более сложен. Так, например, существует такая точка зрения, что причиной потери сознания при травме является временное нарушение активирующей функции ретикулярной формации верхнего отдела среднего мозга. В некоторых структурах мозга отмечают местные нарушения гематоэнцефалического барьера, уменьшенное содержание митохондриальной АТФ и т.п. Хорошо известно, что забытые вследствие травмы события в дальнейшем могут восстанавливаться в памяти, причём в той же хронологической последовательности, в которой они происходили: например, сначала вспоминаются события месячной давности, после - недельной и хуже всего те, что сопутствовали моменту самой травмы.

Эти обстоятельства наводят на мысль, что при ретроградной амнезии следы памяти не обязательно стираются, но нарушаются механизмы доступа к ним, механизмы извлечения памяти. В течение некоторого времени после травмы может наблюдаться и антероградная амнезия, тем более выраженная, чем тяжелее была травма. Её механизм тоже не известен: поскольку обе формы амнезии относятся к эксплицитной форме памяти, их не удаётся пока исследовать у экспериментальных животных.

Нарушения памяти весьма характерны для болезни Альцгеймера, которая поражает около 5% людей старше 65 лет, а после 80 лет она встречается уже у 20%. На поздних стадиях этой болезни усугубляется слабоумие, но уже на ранних стадиях встречаются антероградная и ретроградная амнезии, а также нарушения некоторых видов имплицитной памяти. В нейронах коры больших полушарий и промежуточного мозга происходят дегенеративные изменения: в них в виде петель, спиралей и клубков накапливаются патологические нейрофибриллы, особенно выражен этот процесс в области гиппокампа и прилежащих отделах височных долей. Кроме того, из пучков утолщённых аксонов и дендритов образуются кольцеобразные бляшки, которые называют нейритическими; помимо этого поражаются мелкие артерии мозга.

Одновременно с этим происходит снижение холинэргической активности нейронов базального отдела переднего мозга, особенно ядра Мейнерта, в котором происходит дегенерация и гибель нейронов. Эти наблюдения даже послужили основанием для выдвижения холинэргической теории памяти и попытке лечения амнезии с помощью агонистов ацетилхолина, однако такие попытки оказались в основном безуспешными.

Больше, чем другие компоненты познавательной деятельности, нарушается память при т.н. амнестическом или корсаковском синдроме, который впервые описал в 1887 году российский психиатр Сергей Сергеевич Корсаков. При этом нарушении больные почти сразу забывают все текущие события, т.е. преобладает антероградная амнезия, хотя из памяти могут иногда выпадать значительные промежутки времени из недавнего прошлого (ретроградная амнезия). Чаще всего причиной таких нарушений является хронический алкоголизм, при котором возникает дефицит витаминов группы В и связанное с ним поражение нервной системы. При этом в особенности страдают диэнцефальная область (таламус и гипоталамус), кора больших полушарий и мозжечок.

Пожалуй наибольший интерес для пытающихся разобраться в механизмах памяти вызывают её специфические нарушения, связанные с повреждением отдельных областей мозга, поскольку функция часто познаётся по дисфункции. Чаще других описывается случай Генри М., потерявшего способность к образованию долговременной памяти после двусторонней резекции 2/3 гиппокампа, миндалин и частично височных долей: эта история уже изложена в 17.3.

Похожие нарушения памяти описаны у 21-летнего авиационного техника N. А. после несчастного случая, произошедшего с ним в 1959 году. N. А., сидя за своим столом, собирал модель самолёта, а к стене, находившейся за его спиной, была перпендикулярно прикреплена миниатюрная рапира. N. А. зачем-то резко повернулся вправо и рапира вошла через его правую ноздрю и хрупкую решётчатую кость (lamina cribrosa) в левый передний мозг, повредив таламическую область (которая не была затронута у Генри М.). После излечения N. А. хорошо помнил предшествовавшие травме события, но почти ничего не мог запомнить из последующей жизни: он жил дома под присмотром матери, был бодрым и доброжелательным, но затруднялся вспомнить, что происходило часом или днём раньше. В начале 70-х годов, когда появилась компьютерная томография, позволявшая исследовать мозг, N.А. был обследован этим методом: оказалось, что у него повреждено левое медиодорсальное ядро таламуса. Стоит заметить, что повреждения этой таламической области характерны и для пациентов с синдромом Корсакова. Полезно вспомнить и случай B.J., которому биллиардный кий, прошедший через левую ноздрю и кость, повредил мамиллярное тело и медиодорсальное ядро таламуса: нарушения памяти у этого человека оказались сходными с Генри М. и N.A.

Все эти наблюдения свидетельствуют о том, что необходимые для образования долговременной эксплицитной памяти процессы определённым образом локализованы. У Генри М. повреждение было двусторонним, у N.A. и B.J. - только левосторонним, но именно левое полушарие особенно необходимо для сохранения словесной информации. У этих и у других подобных им пациентов были повреждены проводящие пути, соединяющие гиппокамп и таламус, что, однако, не сказалось на имплицитной памяти, которая может образоваться и без участия этих областей мозга.

 

Резюме

 

Приобретение индивидуального жизненного опыта основано на молекулярных, биохимических, физиологических и структурных изменениях в синапсах, соединяющих определённые популяции нейронов. В результате таких изменений эффективность работы синапсов повышается. Память представляет собой ступенчатый процесс, при котором новый опыт поначалу связан с циркуляцией возбуждения через кольцеобразные соединения нейронов, а затем следы этого опыта фиксируются как стойкие преобразования синаптической передачи, возникающие на основе специально для этого извлечённой генетической информации. Эксплицитная и имплицитная формы памяти сохраняются в разных областях мозга, они заключены в топографической схеме связей между нейронами. Для извлечения памяти, видимо, необходимы динамические процессы, происходящие в различных областях мозга.

Вопросы для самоконтроля

 

276. Многие люди пугаются и вздрагивают, когда поблизости неожиданно раздаётся резкий громкий звук (хлопушка, петарда), но во время праздничных фейерверков их реакция на громкие звуки уменьшается. С какой формой научения связано изменение их поведения?

А. Габитуация; Б. Сенситизация; В. Классический рефлекс; Г. Оперантный рефлекс; Д. Ассоциативное научение.

277. Животное, испытавшее болезненный щипок, начинает повышенно реагировать на любой шорох. Чем можно объяснить такое изменение поведения?

А. Габитуация; Б. Сенситизация; В. Классический рефлекс; Г. Оперантный рефлекс; Д. Ассоциативное научение.

278. К какой форме памяти можно отнести воспоминания о предпринятой минувшим летом поездке в деревню?

А. Имплицитная; Б. Ассоциативная; В. Процедурная; Г. Эпизодическая; Д. Семантическая.

279. В 1956 году Джордж Миллер опубликовал посвящённую исследованию памяти статью, которая называлась "Магическое число семь плюс или минус два". Ёмкость какого вида памяти характеризует это число?

А. Неассоциативная; Б. Ассоциативная; В. Кратковременная; Г. Декларативная; Д. Семантическая.

280. Если перед каждым кормлением собаки подавать звуковой сигнал, то через некоторое время у неё станет выделяться слюна в ответ на этот сигнал. С какой формой памяти связано подобное изменение поведения?

А. Сенситизация; Б. Габитуация; В. Неассоциативная; Г. Ассоциативная; Д. Эксплицитная.

281. Какая форма памяти оказывается нарушенной вследствие двустороннего удаления гиппокампа у человека?

А. Кратковременная; Б. Процедурная; В. Имплицитная; Г. Ассоциативная; Д. Декларативная.

282. Что из перечисленного ниже характеризует "синапс Хебба"?

А. Ростковые и метаболические изменения в пре- и постсинаптическом нейроне, повышающие эффективность синаптической передачи; Б. Возбуждение постсинаптической клетки несколькими пресинаптическими нейронами, каждый из которых в отдельности сделать это не может; В. Нейрон А способен возбудить нейрон Б, когда частота потенциалов действия в нейроне А достигнет некоторого критического значения; Г. Нейрон А практически всегда способен возбуждать нейрон Б; Д. Нейрон А возбуждает нейрон Б при условии, что одновременно на него будут действовать нейроны Х и Y.

283. В чём проявляются молекулярные механизмы памяти?

А. В особенностях строения ДНК нейрона; Б. В образовании специфических для разных видов памяти молекул РНК; В. В синтезе специфических для разных видов памяти белковых молекул; Г. В специфических биохимических изменениях нейронов и синапсов; Д. В повышенной интенсивности синтеза белковых молекул.

284. Что лежит в основе развития реакции привыкания?

А. Уменьшение чувствительности постсинаптической мембраны к действию нейромедиатора; Б. Уменьшение количества постсинаптических рецепторов; В. Инактивация тока кальция в пресинаптическое окончание; Г. Инактивация каналов для ионов натрия в пресинаптическом окончании; Д. Стойкая деполяризация пресинаптического окончания.

285. Какой процесс определяет возникновение сенситизации?

А. Увеличение количества функционирующих каналов для ионов натрия в пресинаптическом окончании; Б. Активация кальциевых каналов в пресинаптическом окончании; В. Повышение амплитуды постсинаптического потенциала вследствие конвергенции нескольких сенсорных нейронов к одному мотонейрону; Г. Замедленное расщепление медиатора на постсинаптической мембране; Д. Повышение чувствительности постсинаптических рецепторов к действию медиатора.

286. Что из указанного ниже не должно происходить при длительной сенситизации?

А. Активация молекул цАМФ-зависимой протеинкиназы; Б. Фосфорилирование регуляторных белков, контролирующих процесс транскрипции в ядре пресинаптического нейрона; В. Повышенный синтез цАМФ-зависимой протеинкиназы; Г. Уменьшение количества активных зон в пресинаптическом нейроне; Д. Образование дополнительных шипиков на дендритах постсинаптического нейрона.

287. Какой из указанных ниже процессов происходит при образовании условного рефлекса у аплизии, но не наблюдается во время сенситизации?

А. Активация серотонинэргического нейрона; Б. Действие серотонина на метаботропные рецепторы сенсорного нейрона; В. Активация аденилатциклазы; Г. Активация ц-АМФ-зависимой протеинкиназы; Д. Усиление действия аденилатциклазы под влиянием кальций-кальмодулина.

288. При каком условии в глутаматэргических синапсах гиппокампа возникает долговременная потенциация?

А. Достаточная деполяризация постсинаптического нейрона; Б. Присоединение глутамата к НМДА-рецепторам; В. Присоединение глутамата к не-НМДА рецепторам; Г. Присоединение глутамата к не-НМДА рецепторам и одновременная деполяризация; Д. Присоединение глутамата к НМДА-рецепторам на фоне деполяризации.

289. Какое из указанных событий, происходящих при долговременной потенциации, обеспечивает в конечном счёте образование долговременной памяти и длительное сохранение энграмм?

А. Присоединение медиатора к НМДА-рецепторам; Б. Деполяризация постсинаптического нейрона; В. Активация кальций-кальмодулин-зависимой протеинкиназы; Г. Активация протеинкиназы С и тирозинкиназы; Д. Экспрессия генов раннего и позднего действия.

290. Что служит сигналом для привлечения пресинаптического нейрона к долговременной потенциации?

А. Окись азота или окись углерода, выделяемые постсинаптическим нейроном при формировании ДВП; Б. Деполяризация пресинаптического нейрона; В. Вхождение ионов кальция в пресинаптическое окончание, обусловленное его предшествующей деполяризацией; Г. Диффузия любых вторичных посредников от пресинаптического нейрона к постсинаптическому; Д. Диффузия ц-АМФ-зависимой протеинкиназы к пресинаптическому нейрону от постсинаптического.

 

⇐ Предыдущая1234

Поделиться:

Воспользуйтесь поиском по сайту: