 |
Технологическая схема получения ампулированных
|
|
|
|
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ВР-1. Изготовление ампул ВР-1.1. Варка стекла ВР-1.2. Изготовление дрота
ВР-1.3. Калибровка дрота
ВР-1.4. Мойка дрота
ВР-1.5. Сушка дрота
В Р-1.6. Выделка ампул
ВР-1.7. Отжиг ампул
ВР-2. Подготовка ампул к наполнению
ВР-2.1. Обрезка капилляров
ВР-2.2. Мойка наружной поверхности ампул
ВР-2.3. Мойка ампул изнутри
ВР-2.4. Контроль качества мойки ВР-2.5. Сушка и стерилизация ампул
ВР-3. Получение и подготовка растворителя
ВР-4. Подготовка лекарственных веществ
ТГТ-5. Изготовление раствора
ТП-5. 1. Растворение лекарственного вещества
ТП-5.2. Стабилизация (изотонирование, введение консервантов)
ТП-5.3. Стандартизация
ТП-5.4. Очистка (фильтрование)
ТП-6. Амиулирование.
ТП-6.1, Заполнение ампул
ТП-6.2. Запайка капилляров
ТП-6.3. Стерилизация
ТП-6.4. Оценка качества продукции и брокераж
УМО-7. Маркировка и упаковка
Требования, предъявляемые к инъекционным лекарственным формам.1. Стерильность - отсутствие жизнеспособных микроорганизмов и их спор.
2. Апирогенность - отсутствие продуктов жизнедеятельности и распада микроорганизмов.
3. Стабильность - неизменяемость по составу и количеству находящихся в растворе лекарственных веществ в течение установленных сроков хранения
4. Отсутствие механических включении - прозрачность инъекционного раствора (или отсутствие каких-либо взвешенных частиц)
Обеспечить эти требования должен весь технологический процесс (помещения, технологическое оборудование, упаковка, система вентиляции, транспортные системы ввода сырья и вывода готового продукта, обслуживающий персонат).
Выработаны специальные условия выполнения стадий и операций технологического процесса для соответствия готового раствора требуемым стандартам. Повышенные требования предъявляются к следующим объектам:
|
|
|
1) производственным помещениям;
2) технологическому оборудованию;
3) системам подготовки основных и вспомогательных материалов;
4) вентиляции;
5) обслуживающиему персоналу.
GMP (правила надлежащего производства) - это единая система требований по организации производства и контролю качества лекарственных средств от начала переработки сырья до производства готовых продуктов, включая общие требования к помещениям, оборудования и персоналу. В России данную функцию выполняет руководящий нормативный документ РД 64-125-91 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств", утвержденный приказом Министра медицинской промышленности СССР в 1992 г.
Согласно данному документу все помещения для производства лекарств в асептических условиях делятся на 4 класса в зависимости от чистоты воздуха.
1-й класс чистоты достигается установкой в помещении 2-го класса "чистых" камер с подачей ламинарного потока чистого стерильного воздуха. В помещениях 1-го класса выполняются наиболее ответственные технологические операции: выгрузка стерильных флаконов, пробок, колпачков, разлив стерильного раствора, фасовка стерильных порошков, предукупорка и укупорка флаконов пробками, сборка стерилизующих фильтров, отбор проб.
2-й и 3-й классы чистоты обеспечиваются за счет технологических и санитарных мероприятий, стерильной приточной вентиляции, рециркуляционных очистителей воздуха, увеличением кратности воздухообмена, специальной подготовки помещений и персонала. В помещениях 2-го касса чистоты производится изготовление растворов, фильтрование, мойка ампул и флаконов, их сушка и стерилизация. Помещения 3-го класса используются для мойки и стерилизации вспомогательного материала.
В помещениях 4-го класса осуществляется мойка дрота, выделка ампул и т.д.
|
|
|
Основные требования GMP к производству инъекционных лекарственных форм заключаются в следующем:
♦ в работе участвуют минимальное количество людей:
♦ активность человека должна быть сведена к минимуму, чтобы избежать изменения перемещения частиц и микроорганизмов;
♦ одежда должна соответствовать процессу и рабочему месту и предохранять продукт от загрязнения;
♦ исходный материал не должен быть обсеменен микроорганизмами и пирогенными веществами;
♦ хранение воды, используемой для изготовления инъекционных растворов, осуществляется при постоянной циркуляции и температуре выше 80 °С;
♦ предохранение лекарственной формы перед стерилизацией для предупреждения кантаминации (повторного обсеменения) микроорганизмами;
♦ интервал между изготовлением и стерилизацией должен быть минимальным;♦ каждый цикл стерилизации контролируется биологическими и химическими способами;
♦ пробы раствора, взятые на анализ для определения стерильности, должны включать пробы в начале и в конце работы,
пробы после значительного перерыва в работе и пробы из потенциально наиболее холодной части загрузки автоклава,
♦ на пирогенность контролируется вода, промежуточные и конечные продукты,
♦ помещения должны иметь многоступенчатую систему приточно-вытяжной вентиляции,
♦ между помещениями различных классов чистоты должна поддерживаться разность давления, причем давление в помещениях более высокого класса чистоты должно быть выше;
♦ ответственные операции должны быть защищены установками ламинарного потока стерильного воздуха (движение параллельных потоков стерильного воздуха внутри ограниченного пространства);
♦ санитарно-бытовые помещения должны примыкать к производственным;
♦ вход персонала и передача материала в производственные помещения должны осуществляться через воздухошлюзы:
♦ для облегчения уборки и обработки дез. растворами сопряжения между стенами, полом и потолком должны быть закругленной формы;
♦ между помещениями различных классов чистота должны быть переговорные устройства;
♦ запрещается применение фильтров, выделяющих волокна и др.
|
|
|
Атропина сульфат - список А
Лекарственные средства размещаются в соответствии с токсикологическими группами.
Список А. Это группа высокотоксичных лекарственных средств.
Порошки с сильнодействующими и ядовитыми веществами
Хранение, учет и отпуск ядовитых, наркотических и сильнодействующих лекарственных средств в аптеках регламентируются требованиями следующих приказов МЗ РФ: № 523 от 03.07.68 г.. № 330 от 12.11.97 г., № 328 от 23.08.99 г., Постановление Правительства РФ № 681 от 30.06.98 г.
Правила хранения, учета и отпуска ядовитых, наркотических и сильнодействующих
лекарственных средств
Хранение ядовитых, наркотических и сильнодействующих веществ:
1. Возложить персональную ответственность за учет, сохранность, отпуск, назначение и использование наркотических лекарственных средств в аптечных учреждениях на управляющих аптеками.
2. Обеспечить все места хранения наркотических средств в аптечных учреждениях охранной сигнализацией и сейфами. При отсутствии возможности проведения указанных мероприятий изъять наркотические средства из этих учреждений, возложив обеспечение наркотическими лекарственными средствами через другие учреждения, имеющие соответствующие условия хранения наркотиков.
3. Выдача наркотических и особо ядовитых средств в ассистентскую комнату должна производиться из материальной комнаты только управляющим аптекой или лицом, уполномоченным на это.
4. Ядовитые и наркотические лекарственные средства, относящиеся к списку А. должны храниться изолированно, в специальных металлических шкафах (сейфах) под замком. Наркотические и особо ядовитые средства: мышьяковистый ангидрид, натрия арсенат кристаллический, стрихнина нитрат, ртути дихлорид (сулема), ртути цианид и оксицианид -должны храниться во внутреннем, запирающемся на замок отделении сейфа.
5. На внутренней стороне дверок сейфов, в которых хранятся лекарственные средства списка А, должна быть надпись «A» «Venena», а на внутренней стороне дверок сейфов, в которых хранятся лекарственные средства списка Б, —- надпись «Б» «Heroica» и переченьядовитых, наркотических и сильнодействующих лекарственных средств с указанием высших разовых и суточных доз.
|
|
|
6. В шкафах «А» для изготовления лекарств с ядовитыми средствами должны храниться ручные весы, разновес, ступки, цилиндры и воронки, мытье и обработка которых производится отдельно от другой посуды под наблюдением фармацевта. Желательно на посуде, используемой для изготовления лекарств, иметь маркировку: «Для атропина», «Для сулемы» и т. д.
7. Надписи на штангласах, в которых хранятся ядовитые лекарственные средства, должны быть белого цвета на черном фоне, а на штангласах, содержащих сильнодействующие лекарственные средства, — красного цвета на белом фоне. В обоих случаях на штангласах должны быть указаны высшие разовые и суточные дозы.
Прием рецептов, изготовление и отпуск лекарственных средств
1. При приеме рецептов на лекарственные средства, в состав которых входят ядовитые или сильнодействующие лекарственные средства, фармацевт обязан уточнить возраст пациента, проверить правильность дозировки, совместимость прописанных ингредиентов в лекарственной форме и подчеркнуть красным карандашом наименование ядовитого препарата.
2. Ядовитые и наркотические средства, входящие в состав лекарственного средства, должны отвешиваться провизором-технологом в присутствии ассистента, после чего штанглас немедленно убирается в шкаф. На обратной стороне рецепта и паспорте письменного контроля провизор-технолог расписывается в выдаче, а фармацевт в получении требуемого количества ядовитого средства с указанием его наименования, количества и даты.
3. Полученное фармацевтом ядовитое средство должно быть немедленно использовано для изготовления лекарственного средства, которое тотчас же передается провизору-технологу для проверки.
4. Изготовленные лекарственные средства, содержащие ядовитые средства, опечатываются лицом, проверившим лекарственную форму, или укупориваются «под обкатку» и хранятся до отпуска в отдельном запирающемся шкафу.
5. Если в рецепте наряду с другими ингредиентами прописаны ядовитые, наркотические и сильнодействующие средства, то отпускать их отдельно (не в составе изготовленного лекарственного средства) запрещается.
6. Наркотические лекарственные средства, выписываемые на специальных рецептурных бланках, отпускаются только из аптек, прикрепленных для этих целей к территориальным амбулаторно-поликлиническим учреждениям. Перечень амбулаторно-поликлинических учреждений и аптек определяется органами здравоохранения и аптечными управлениями на местах.
|
|
|
7. Обязать руководителей лечебно-профилактических и аптечных учреждений здравоохранения:
► ежемесячно контролировать обновление списков инкурабельных онкологических больных в прикрепленных аптечных учреждениях;
► обеспечить сохранность емкостей с эфиром, баллонов с закисью азота, фторотаном, кислородом.
В соответствии с требованиями ГФ XI ядовитые и сильнодействующие вещества в количествах менее 0,05 г на всю массу порошков используют в виде тритурации — смесей с молочным сахаром или другими вспомогательными веществами, разрешенными к медицинскому применению в соотношениях 1:100 или 1:10.
Особые случаи приготовления. Тритурации Тритурация 1:100 содержит 1,0 г ядовитого вещества и 99,0 г вспомогательного вещества и используется, как правило, тогда, когда общее количество ядовитого вещества в рецепте не превышает тысячных долей грамма. Тритурация 1:10 содержит 1,0 г ядов итогового вещества и 9,0 г молочного сахара и используется, как правило, когда в рецепте общее количество ядовитого вещества достигаетсантиграммов. Тритурации готовят в отдельных ступках, в которых предварительно растирают молочный сахар в количестве, не превышающем соотношение 1:20. К сахару прибавляют навеску ядовитого вещества, тщательно измельчают и затем порциями добавляют оставшееся количество сахара. Тритурацию помещают в небольшой штанглас и оформляют этикеткой.
Например:
«Trituratio Atropini sulfatis 1:100 cum saccharo lactis
(0.001 Atropini sulfatis = 0,1 triturationis)».
Дата. Подпись лица, изготовившего тритурацию.
Хранят тритурации, как и ядовитые вещества. Тритурации готовят на небольшой срок -до 1 мес. Каждые 15 дней их вновь перемешивают в отдельной ступке.
Если в состав сложного порошка, кроме ядовитого и сильнодействующего вещества, выписанных в дозе меньше 0,05 г (т.е. в случае использования тритурации, входит сахар), то, чтобы не увеличивать массу одного порошка, рекомендуется от количества сахара, выписанного в рецепте на все порошки, вычесть количество тритурации. Если в состав сложного порошка, кроме тритурации, входят другие лекарственные вещества, то развеска порошков увеличивается за счет тритурации.
Применение тритурации с ядовитыми и сильнодействующими веществами вызвано невозможностью с должной точностью отвесить навеску массой менее 0.05 г даже на 1 -граммовых весах, а также необходимостью равномерного распределения малого количества ядовитого и сильнодействующего вещества в общей массе порошка.
В качестве индифферентного вещества рекомендуется использовать молочный сахар (лактозу) или свекловичный (сахарозу), которые негигроскопичны и близки по плотности к большинству ядовитых веществ (алкалоидов), что в определенной мере предотвращает расслаивание смеси.
Пример
Rp.: Atropini sulfatis 0,0005 Sacchari 0,25 M.f.pulvis D. t. </. №10 S. По 1 порошку З раза в день.
В ступке тщательно растирают 2 г сахара с учетом молочного сахара, включенного в тритурацию атропина сульфата (из 0,005 г атропина сульфата получается 0,5 г тритурации). Растертый сахар высыпают в капсулу, оставив в ступке приблизительно 0,5 г (равное количество по отношению к тритурации атропина сульфата 1:100). В ступку вносят 0,5 г тритурации, тщательно перемешивают, после чего в несколько приемов добавляют оставшееся количество растертого сахара.
Готовую однородную смесь развешивают на 10 порций по 0.25 г и отпускают в вощеных капсулах.
В том случае, если сахар в рецепте не прописан, развеска порошков увеличивается за счет тритурации.
2. Возьми: Атропина сульфата 0,0003
Папаверина гидрохлорида 0,04
Анестезина 0J5
Натрия сульфата 0,2
Смешай, чтобы образовался порошок.
Дай такие дозы числом 30.
Обозначь. По 1 порошку 3 раза вдень. 2.1. Rp.:Atropini sulfatis 0,0003
Papaverini hydrochloridi 0,04 Anaesthesini 0,15Natrii sulfatis 0,2
Misce fiat pulvis
D.td. №30.
S. По 1 порошку З раза в день.
2.2. Свойства ингредиентов
Atropini sulfas — белый кристаллический или зернистый порошок без запаха, список А (ГФХ, ст. 76).
Papaverini hydrochloridum — белый кристаллический порошок без запаха, слегка горьковатого вкуса, список Б (ГФ X, ст. 503).
Anaesthesinum — белый кристаллический порошок без запаха, слабогорького вкуса. Вызывает на языке чувство онемения, список Б (ГФ X, ст. 55).
Natrii sulfas — бесцветные, прозрачные, выветривающиеся на воздухе кристаллы горько-соленого вкуса (ГФ X, ст. 439).
2.3. Ингредиенты совместимы.
2.4. Характеристика лекарственной формы
Твердая лекарственная форма, представляющая собой сложный дозированный порошок для внутреннего применения, выписанный распределительным способом, с субстанцией списка А — атропина сульфатом, выписанном в малом количестве (менее 0,05 г), и веществами списка Б — папаверина гидрохлоридом и анестезином, а также с крупно кристаллическим веществом —- натрия сульфатом.
2.5. Проверка доз веществ списка Аи Б и норм одноразового отпуска
— атропина сульфата: врд - 0,001; вед — 0,003;
— разовая доза — 0,0003;
— суточная доза — 0,0009. Дозы не завышены.
— папаверина гидрохлорида: врд- 0,2: вед— 0,6;
— разовая доза — 0,04:
— суточная доза — 0,12. Дозы не завышены.
— анестезина: врд—0,5; вед—1,5.
— разовая доза— 0,15;
— суточная доза — 0,45. Дозы не завышены.
Рецепт выписан правильно, оформлен штампом, печатью ЛПУ «Для рецептов», личной печью и подписью врача. Атропина сульфат в рецепте подчеркивают красным карандашом.
1.6. Паспорт письменного контроля Лицевая сторона
Выдал:
Triturationis Atropini sulfatis (1:100) 0.9
Дата 17.10.06 подпись
Получил:
Triturationis Atropini sulfatis (1:100) 0,9
Дата подпись
«А»
Дата 17.10.06 № рецепта 2064
Natrii sulfatis 6,0
Triturationis Atropini sulfatis (1:100) 0,9
Papaverini hydrochloridi 1,2
Anaesthesini 4.5
0,42 № 30
Приготовил (подпись)
Проверил(подпись) Отпустил(подпись)
Оборотная сторона
Атропина сульфата:0,0003х30 - 0,009
Тритурации атропина сульфата (1:100): 0,009x100 ~ 0.9Папаверина гидрохлорида: 0,04x30 = 1,2
Анестезина: 0.15 х 30 = 4.5
Натрия сульфата: 0,2x30 = 6.0
Развеска:
(0,9 + 1.2 + 4,5 + 6,0): 30= 0.42
Общая масса порошка: 0,9 + 1,2 + 4,5 + 6,0 = 12,6
2.7. Технология лекарственной формы с теоретическим обоснованием
Учитывая общую массу порошков, выбирают ступку № 5. На ручных весах ВР-10 отвешивают 6,0 г натрия сульфата, помещают в ступку (соотношение 0.9: 6,0 не превышает 1:20) и измельчают первым, потому что это крупнокристаллическое вещество и его потери в порах ступки наименьшие. Соблюдая правила работы с ядовитыми лекарственными веществами, провизор-технолог в присутствии фармацевта отвешивает 0,9 г тритурации атропина сульфата (1:100) на отдельных однограммовых ручных весах, которые хранятся в шкафу «А», и отмечает в паспорте письменного контроля и на обратной стороне рецепта. Тритурацию помещают б ступку с измельченным натрия сульфатом, порошки тщательно смешивают. Затем на ручных весах ВР-5 отвешивают папаверина гидрохлорида 1,2 г и анестезина 4,5 г, измельчают и смешивают до получения однородного порошка. Развешивают на 30 доз по 0,42 на ручных весах ВР-1 и упаковывают.
2.8. Упаковка и оформление
Порошки упаковывают в парафинированные или вощеные капсулы (атропина сульфат и натрия сульфат — выветривающиеся на воздухе вещества), складывают по 5 порошков, помещают в бумажный пакет. На пакет наклеивают номер, выписывают сигнатуру. Оформляют этикетками: «Внутреннее», «Обращаться с осторожностью», «Беречь от детей».
Лекарственная форма опечатывается сургучной печатью лицом, проверившим ее, и хранится до отпуска в отдельном запирающемся шкафу. Больному взамен рецепта выписывается сигнатура.
2.9. Оценка качества
Анализ документации. Имеющийся рецепт, паспорт письменного контроля, сигнатура и номер лекарственной формы соответствуют. Ингредиенты совместимы, дозы не завышены, расчеты сделаны верно, паспорт письменного контроля выписан верно. В рецепте красным карандашом подчеркнуто наименование ядовитого вещества. На паспорте письменного контроля и на обратной стороне рецепта указано количество ядовитого вещества и подписи провизора-технолога и фармацевта.
Правильность упаковки и оформления. Порошки упакованы в вощеные капсулы с учетом физико-химических свойств ингредиентов, при переворачивании не просыпаются, сложены по 5 штук в бумажный пакет. Оформление соответствует приказу МЗ РФ № 376 от 13.11.96 г.
Органолептический контроль. Цвет белый, вкус горьковато-соленый, без запаха.
Однородность порошков. Визуально (при надавливании пестиком на порошковую смесь) не обнаруживается отдельных видимых частиц.
|
|
|
