 |
Блокаторы кальциевых каналов (БКК антагонисты кальция)
|
|
|
|
Известно три типа потенциалзависимых Са-каналов: L– T– и N–типы в зависимости от проводимости, длительности открытия и распределения в тканях. Каналы L–типа преобладают в сердце и гладких мышцах сосудов и содержат несколько лекарственных рецепторов. У больных с артериальной гипертензией возрастает плотность потенциалозависимых кальциевых каналов L-типа в артериях, нарушается депонирование Ca++ в саркоплазматическом ретикулуме. Ионы кальция не только вызывают спазм сосудов и тахикардию, но и способствуют развитию гипертрофии левого желудочка.
Лекарственные вещества с различной химической структурой блокируют различные участки Ca ++каналов.
Связывание лекарства с рецептором изменяет функцию канала, нарушая регулярность его перехода в открытое состояние после деполяризации. В результате укорачивается время открытия канала и значительно снижается трансмембранный кальциевый ток. В гладкой мышце наблюдается продолжительное расслабление, в сердечной – уменьшается сократимость, снижается частота ритмоводителя синусного узла и скорость проведения в атриовентрикулярном узле. (Са–каналы Т-типа так же имеются в сердечной мышце, особенно в области синоатриального и атриовентрикулярного узлов).
К БКК относятся верапамил, дилтиазем и семейство дигидропиридинов – нифедипин, амлодипин, фелодипин и др. Гипотензивное действие обусловлено снижением тонуса артериол (артериолы проявляют большую чувствительность, чем вены) и снижением общего сосудистого сопротивления.
Для лечения гипертонической болезни наиболее широко применяются дигидропиридина. Они более селективны, как вазодилататоры и имеют менее выраженное угнетающее действие на сердечные функции по сравнению с верапамилом и дилтиаземом.
|
|
|
Умеренная рефлекторная тахикардия может увеличить сердечный выброс у больных, принимающих дигидропиридины. Верапамил значительно уменьшает ЧСС и СВ. Дилтиазем занимает прометочное положение между нифедипином и верапамилом.
БКК активны при приеме внутрь, Характеризуются значительным эффектом первого прохождения, интенсивно связываются с белками плазмы и активно метаболизируют (см. таблицу).
Таблица
Фармакокинетические параметры некоторых БКК
| Препарат | Биодоступность при приеме внутрь (%) | из плазмы Т ½ (час) | Распределение и превращение |
| Амлодипин | 65-90 | 30-50 | >90% связывается с белками плазмы крови, активно метаболизируется. |
| Нифедипин | 45-70 | Около 90% связывается с белками, метаболизируется. 80% вещества и метаболитов выводится с мочой. | |
| Фелодипин | 15-20 | 11-16 | >99% связывается с белками плазмы, активно метаболизируется. |
| Верапамил | 20-35 | Около 90% связывается с белками плазмы. 70% выводится почками. 15% выводится ЖКТ. | |
| Дилтиазем | 40-65 | 3-4 | 70-80% связывается с белками плазмы. Активно деацетилируется. Вещество и метаболиты выводятся с калом. |
К побочным эффектам относятся покраснение лица, головокружение, головные боли, общая слабость, периферические отеки (нижних конечностей), гиперплазия десен, тошнота, запоры кожные сыпи и др. осложнения.
В отношении миокарда могут наблюдаться брадикардия, атриовентрикулярная блокада, застойная сердечная недостаточность, усиление приступов стенокардии (при значительном угнетении поступления кальция).
Для лечения гипертонической болезни предпочтительно использовать препараты с замедленным высвобождением активного вещества или препараты с длительным периодом полувыведения. Такие средства обеспечивают хороший терапевтический эффект и в большей степени подходят для лечения хронической гипертензии. При использовании препаратов короткого действия компенсаторно идет увеличение симпатического тонуса.
|
|
|
Препараты:
Нифедипин – таблетки 0,01, 0,02, 0,04 г.
Амлодипин – таблетки 0,01, 0,005 г.
Фелодипин – таблетки 0,005 г.
Активаторы калиевых каналов
Очень сильным пероральным вазодилалатором является миноксидил. Его эффект проявляется посредством открытие калиевых каналов мембран гладкой мускулатуры, что способствует выходу К+ из клетки, стабилизации мембраны и ее потенциала покоя. Уменьшается поступление Са++ в клетку, снижается тонус гладких мышц.
Миноксидил оказывает периферическое сосудорасширяющее действие в отношении артериол, на вены не действует. Гипотензия обеспечивается понижением ОПСС. При этом возникает рефлекторная тахикардия (как результат стимуляции симпатической системы) и компенсаторная активация ренин–ангиотензин-альдостероновой системы, наблюдается задержка натрия и воды. Поэтому миноксидил целесообразно сочетать с бета-адреноблокаторами и диуретиками.
Хорошо всасывается из ЖКТ, метаболизирует в печени с образованием конъюгатов, Т ½ составляет 4 часа. Но гипотензивный эффект после однократного приема может сохраняться более 24 часов, что связано с присутствием активного метаболита – миноксидила сульфата.
Назначают миноксидил внутрь при тяжелых формах гипертонической болезни, резистентных к другим группам препаратов. Оказывает разнообразные побочные эффекты – сердцебиение, стенокардия, отеки, головные боли, потливость, гипертрихоз (усиленный рост волос).
Активатором калиевых каналов является диазоксид. Это артериальный вазодилататор для парентерального введения, который используют при неотложных гипернензивных состояниях.
Препараты:
Миноксидил – таблетки 0,0025, 0,01 г.
Донаторы оксида азота
Натрия нитропруссид. Na2[Fe(CN)5NO] мощное миотропное средство, оказывает прямое влияние на артерии и вены (крупные, средние, мелкие). Обладает очень сильным гипотензивным действием, уменьшает ОПСС. Снижает нагрузку на сердце, т.к. уменьшается венозный возврат, увеличивает коронарный и почечный кровоток.
В механизме действия ведущая роль принадлежит группе NO, которая через группу CN–соединена с Fe. Оксид азота является эндотелиальным релаксирующим фактором. Препарат из ЖКТ не всасывается. При внутривенном введении эффект наступает через 3 минуты; длительность – 5-10 минут, вводят внутривенно капельно.
|
|
|
Показания: гипертонический криз, управляемая гипотония, острая сердечная недостаточность и др.
Побочные эффекты: рефлекторная тахикардия, головные боли, резко выраженная гипотензия. Из-за высокой эффективности и быстрого начала действия, необходимо постоянно контролировать величину АД. Быстрое или длительное введение приводит к накоплению CN и может закончиться летально.
Гидралазин (Апрессин) – в его молекуле имеется гидролазиновая группа, способная задерживать инактивацию сосудорасширяющих факторов, в том числе и оксида азота.
Действует гидралазин на артерии и артериолы, уменьшая ОПСС, улучшает кровоснабжение мозга и почек.
Выраженная гипотензия под влиянием препарата рефлекторно активизирует симпатическую нервную систему, усиливается сердечный выбром, возникает тахикардия, что может привести к появлению приступов стенокардии. Увеличивается выход ренина, объем плазмы и внеклеточной жидкости.
К другим осложнениям относятся головная боль, тошнота, анорексия, сердцебиение, потливость, приливы, нарушение функции ЖКТ. Возможна идеосинкразия, характеризующаяся синдромом системной красной волчанки (у 10-20 % пациентов). В редких случаях возникает импотенция, невропатия, психозы и другие осложнения.
Апрессин может использоваться перорально и парентерально. Однако фармакокинетика вещества генетически обусловлена и значительно варьирует у разных больных, кроме этого она сильно изменяется при комбинации с другими препаратами. Все выше изложенное осложняет практику использования гидралазина.
IV.Средства, влияющие на водно-солевой обмен
В комплексном лечении ГБ часто используют различные группы диуретиков: тиазидные, калийсберегающие (спиронолактон), в более тяжелых ситуациях – петлевые (фуросемид).
Диуретики выводят из организма Na, воду, поэтому снижается ОЦК, что способствует снижению ОПСС.
|
|
|
Наиболее часто используют тиазидные диуретики.
Гипотиазид – для монотерапии и в комбинациях с веществами из различных групп.
Оксодолин (Хлорталидон), Клопамид в составе комбинированных препаратов.
Эти вещества кроме диуретического действия оказывают прямое влияние на сосудистую стенку: удаляют из сосудистой стенки избыток натрия и воды, уменьшают ее отек. Понижают ее чувствительность к сосудосуживающим веществам (нарадреналину, АТ-II), в результате и происходит снижение ОПСС – гипотензивное действие. Для влияния на сосуды требуются более низкие дозы гипотиазида, чем для проявления мочегонного действия. Тиазидные диуретики усиливают гипотензивное действие препаратов из других групп. Входят в состав большинства комбинированных средств для лечения гипертонической болезни («Энап-HL», «Тенорик», «Лозап плюс» и др.).
Индапамид (Арифон) – тиазидоподобное мочегонное с выраженным антигипертензивным действием. Обладает высокой липофильностью, поэтому преимущественно влияет на сосудистую стенку (до 80%)..
Действие индапамида на стенку сосудов имеет несколько направлений:
–устранение избыточного содержания натрия;
–уменьшение поступления кальция по потенциалзависимым L-каналам;
–снижение чувствительности к катехоламинам и АТ-II;
–увеличение синтеза простагландина Ez в эндотелии, обладающего сосудорасширяющим действием.
В терапевтических дозах сосудорасширяющий эффект превышает диуретический.
Индапамид назначают внутрь однократно для лечения гипертонической болезни I и II стадии. Препарат хорошо переносится, оказывает благоприятное действие на миокард и почки, увеличивает в крови уровень ЛПВП и уменьшает количество ЛПНП и ТГ, улучшает толерантность к глюкозе.
Препараты:
Индапамид (арифон) – таблетки 0,0025 г.
Арифон–ретард – таблетки 0,0015 г.
Фармакотерапия гипертонической болезни должна проводится с учетом индивидуальных особенностей больного, тяжести заболевания, патогенетических факторов, сопутствующих заболеваний. Большое значение имеет комбинированная терапия. Она позволяет одновременно воздействовать на нескольких уровнях регуляции сосудистого тонуса и нивелировать побочные эффекты отдельных препаратов.
|
|
|
