 |
Антигипертензивные препараты, применяемые для лечения АГ в период беременности
|
|
|
|
| Антигипертензивные препараты, применяемые для плановой терапии АГ в период беременности | ||
| Фарм. группа МНН препарата (категория по FDA) | Форма выпуска, доза препарата | Примечания |
| Центральные α2-агонисты Метилдопа (В) | табл. 250 мг 500 мг – 2000 мг в сутки, в 2-3 приема, | Препарат первой линии в большинстве стран [11, 13, 20, 62]. Не было выявлено неблагоприятного воздействия в экспериментах на животных и связи между препаратом и врожденными дефектами при применении в I триместре у человека [116]. Изучался в многочисленных проспективных исследованиях в сравнении с плацебо [90, 91, 92] и другими антигипертензивными препаратами [92, 93, 94, 95]. Изучались отдаленные последствия в отношении развития детей (242 ребенка, время наблюдения 7,5лет) [63]. При применении возможно нарушение функции печени у матери [63], у 22 % женщин отмечается непереносимость препарата (депрессия, седация, ортостатическая гипотензия) [117]. |
| Клонидин (С) | табл. 0,075/0,150 мг максимальная разовая доза 0,15мг, максимальная суточная 0,6 мг. | Применение возможно в качестве препарата третьей линии при рефрактерной АГ [11]. Данные о безопасности противоречивы. Не выявлено неблагоприятных эффектов у плода, однако наблюдений, особенно в I триместре, для окончательного вывода мало [104]. В единичных случаях наблюдали внезапную гибель плода при проведении лечения клонидином [125]. В сравнительном исследовании клонидина и метилдопы (100 женщин), была показана эффективность и безопасность применения клонидина при АГ у беременных [109]. В небольшом исследовании (22 ребенка, 6 лет наблюдения) отмечена повышенная активность поведения и нарушение сна у детей, учитывая, что подобные нарушения выявлены и в эксперименте на животных, вероятно, указанное - результат воздействия препарата [110]. |
| Антагонисты кальция (АК) | В некоторых экспериментах на животных наблюдались дефекты развития дистальных отделов конечностей. Однако, несколько проспективных исследований применения АК в I триместре беременности (наиболее крупное включало 299 женщин) не выявило риска основных врожденных мальформаций [104]. | |
| Нифедипин (С) | табл. пролонгированного действия – 20мг, табл. с модифицированным высвобождением – 30/40/60 мг Средняя суточная доза 40-90 мг в 1-2 приема в зависимости от формы выпуска, максимальная суточная доза 120 мг. | Наиболее изученный представитель группы АК, рекомендован для применения у беременных во всех международных рекомендациях в качестве препарата первой или второй линии при АГ у беременных [11, 13, 20, 62, 114]. Накоплен большой опыт применения препарата в качестве токолитика. Изучались отдаленные последствия в отношении развития детей (110 детей, 1 год). Мультицентровое рандомизированное исследование с медленно высвобождающимся нифедипином во II триместре не выявило ни положительных, ни отрицательных эффектов препарата при сравнении с контрольной группой, не получавшей лечения [118, 119]. Рекомендовано с осторожностью применять одновременно с сульфатом магния (возможна нейромышечная блокада) [72, 73, 74], однако практика показывает допустимость одновременного приема (встречаемость нейромышечной блокады – менее 1%) [62, 64, 75, 76]. |
| Амлодипин (С) | табл. 5/10мг 5-10 мг 1 раз в сутки | В эксперименте на животных не выявлено тератогенности [104]. Используется у беременных и в России, и в США. В наблюдательном исследовании, включавшем небольшое количество женщин, показана эффективность и безопасность препарата при лечении АГ у беременных [120]. |
| Никардипин (С) | Не зарегистрирован в РФ | В эксперименте на животных не выявлено тератогенности, однако обнаружена зависимая от дозы эмбриотоксичность [104]. Имеются данные единичных исследований по применению в период беременности (II, III триместр), в процессе лечения не отмечалось неблагоприятных перинатальных эффектов [65, 66]. |
| Исрадипин (С) | Не зарегистрирован в РФ | В эксперименте на животных не выявлено тератогенности [104]. Имеются единичные исследования (27 и 14 женщин) по применению во время беременности [68]. |
| Фелодипин (С) | табл. 2,5/5/10мг 2,5-10 мг 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 20мг. | Препарат тератогенен у кроликов [104]. Имеются единичные сообщения по применению во время беременности [67]. |
| Верапамил (С) | табл. 40/80мг, табл. пролонгированного действия 240 мг 40-480мг, 1-2 раза в сутки в зависимости от формы выпуска, максимальная суточная доза 480 мг/сут. | В эксперименте на животных не выявлено тератогенности. Имеются единичные исследования по применению во время беременности, в том числе в I триместре (76 женщин) [104]. |
| β-адреноблокторы (β-АБ) | В исследованиях по репродуктивности у животных не было отмечено тератогенного эффекта ни у одного из представителей группы β-АБ [104]. Неселективные β-АБ могут способствовать снижению плацентарного кровотока, в больших дозах повышают риск неонатальной гипогликемии и тонус миометрия [121, 122]. Предпочтение целесообразно отдавать кардиоселективным β-АБ с вазодилатирующими свойствами. Результаты проведенного мета-анализа по сравнительному изучению β-АБ и метилдопы (13 клинических исследования) свидетельствуют о сопоставимости препарата как в отношении эффективности и безопасности [164]. В сравнительных исследованиях отмечено, что β-АБ могут быть более эффективны для снижения АД, чем метилдопа (10 исследований, 539 женщин), однако различий влияния на прогноз для матери и плода/новорожденного не отмечено [54, 80, 81]. В мета-анализе и Кокрановском обзоре [81] не отмечено значимого неблагоприятного влияния на плод, за исключением атенолола [108]. | |
| Атенолол (D) | табл. 50/100мг по 25-100мг, 2 раза в сутки. | Не рекомендован к применению у беременных в Канаде, Германии, Австралии [13,19,20,62], в связи с выявленной в исследовании [108] и ретроспективном сравнительном обзоре синдрома задержки развития плода [83,84,85,86,87]. Изучались отдаленные последствия в отношении развития детей (190 детей 1,5 года наблюдения) [78]. |
| Метопролол (С) | табл. 25/50/100/200мг по 25-100мг, 1-2 раза в сутки, максимальная доза- 200мг/сут. | В исследованиях не сообщалось о симптомах и признаках β-блокады у плодов и новорожденных [104]. В плацебо-контролируемом исследовании при применении метопролола не получено данных, указывающих на отрицательное влияние препарата на развитие плода [165]. |
| Бисопролол (С) | табл. 5/10мг по 5-10мг, 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 20мг. | Имеются единичные сообщения по использованию у женщин в период беременности [127]. |
| Бетаксолол (С) | табл. 5/10мг по 5-10мг, 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 20мг. | В России опубликовано сообщение об успешном использовании у беременных с АГ(42 пациентки) [166], изучались отдаленные последствия в отношении развития детей (15 детей, 2 года). |
| Небиволол (С) | табл. 5мг по 2,5-5мг, 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 10мг. | Имеются данные по использованию у человека в отечественной литературе [123, 124]. |
| Ацебутолол (В) | Не зарегистрирован в РФ | Единичные сообщения об исследованиях по применению во время беременности, в том числе в I триместре. Имеются сообщения о симптомах β-блокады у плодов и новорожденных [104]. |
| Пиндолол (В) | табл. 5мг 5-30мг/сут в 2-3 приема, максимальная разовая доза 20мг, максимальная суточная - 60мг. | Исследования показали безопасность для плода. Не сообщалось о симптомах β-блокады у плодов и новорожденных. Не оказывал влияния на ЧСС плода в эксперименте [104]. |
| Пропранолол(С) | табл. 40мг 80-160мг/сут в 2-3 приема, максимальная суточная доза 320мг. | Описано множество нежелательных фетальных и неонатальных эффектов при приеме препарата (задержка развития плода, гипогликемия, брадикардия, полицитемия и другие симптомы β-блокады), дозы 160мг и выше вызывают более серьезные осложнения, но токсичными могут быть и низкие дозы. 23 сообщения (167 рожденных живыми детей) [104]. |
| Окспреналол(С) | Не зарегистрирован в РФ | Опубликованы данные исследований по применению во время беременности [93,94]. Рекомендован для применения при АГ у беременных в Австралии и Новой Зеландии в качестве препарата первой линии наряду с метилдопой и лабеталолом [20]. |
| Надолол (С) | табл. 80мг 40-240мг 1 раз в сутки, максимальная доза – 320мг. | Имеются данные единичных исследований по применению во время беременности, в том числе в I триместре Имеются сообщения о симптомах β-блокады у плодов и новорожденных [104]. |
| Тимолол (С) | Не зарегистрирован в РФ (только глазные капли) | В эксперименте на животных не выявлено тератогенных эффектов. Единичные сообщения по применению препарата у женщин в период беременности [104]. |
| α- и β- адреноблокатор Лабеталол (С) | Не зарегистрирован в РФ | Во многих международных рекомендациях является препаратом первой или второй линии при АГ у беременных [11,20,62]. Наряду с метилдопой, наиболее часто назначаемый беременным антигипертензивный препарат в мире [82]. Многочисленные исследования показали безопасность для плода [95,103,104,105]. Не оказывал влияния на ЧСС плода в эксперименте [107]. Но по сравнению с БАБ слабо выражена способность проникать через плаценту [167]. Может вызывать неонатальную гипогликемию при применении в высоких дозах [103]. |
| α -адреноблокаторы | Отсутствуют сообщения о проведении адекватных и строго контролируемых исследований у женщин в период беременности [89,104]. Рекомендовано применение при феохромацитоме, использование совместно с β-АБ (назначаются после начала терапии α -адреноблокаторами) [101, 102]. | |
| Празозин (С) | табл. 1/5мг начальная доза 0,5мг, целевая – 3-20мг в 2-3 приема, при сочетании с др. гипотензивными ЛС - не более 2мг/сут | Не выявлено тератогенного действия в эксперименте на животных [104]. Имеются единичные сообщения о применении у человека [115]. Не рекомендован Обществом акушеров и гинекологов Канады (2008), в связи с выявленным увеличением мертворождений по сравнению с нифедипином в одном небольшом исследовании [89]. Рекомендован Обществом акушеров гинекологов Австралии и Новой Зеландии (2008), наряду с нифедипином и гидралазином, в качестве препарата второй линии [20]. |
| Доксазозин (С) | табл. 1/2/4мг, табл. с модифицированным высвобождением 4мг начальная доза 1мг, максимальная - 16мг | Не выявлено тератогенного действия в эксперименте на животных [104]. Нет сообщений о применении у человека |
| Диуретики | Мнения по поводу применения диуретиков при беременности противоречивы [117]. Верошпирон противопоказан, так как вызывает феминизацию у плода мужского пола [96]. Препараты могут быть использованы для лечения хронической АГ и гестационной АГ, но не рекомендованы для применения при ПЭ. | |
| Гидрохлортиазид (С) | табл. 25мг 12,5-25мг/сут | Большая часть контролируемых исследований включала беременных с нормальным АД, а не с АГ. Применение может вызывать уменьшение объема циркулирующей крови, электролитные нарушения, повышение уровня мочевой кислоты [62]. Применение препарата не предотвращает развитие ПЭ или тяжелой АГ [97,98]. В отечественной литературе применение рекомендуется при хронической АГ с установленной гиперволемией и элементами гиперкинетического типа кровообращения, отсутствием синдрома задержки развития плода. |
| Фуросемид (С) | табл. 40мг 20-80мг/сут, при добавлении фуросемида к уже назначенным гипотензивным ЛС их доза должна быть уменьшена в 2 раза | Применение оправдано, если беременность осложнена почечной или сердечной недостаточностью |
| Индапамид (В) | табл.2,5мг, табл.1,5мг (пролонгированные или с модифицированным высвобождением) 1 раз в сутки | Данные по применению при АГ в период беременности ограничены [104]. |
| Прямые вазодилататоры Гидралазин (С) | табл.25мг 50-200мг/сут в 2-4 приема, максимальная – 300мг/сут | Не отмечено тератогенного влияния у человека. Используется за рубежом для оказания неотложной помощи при тяжелой АГ в период беременности. Препарат не рекомендован для плановой терапии, в связи с большим количеством побочных эффектов со стороны матери [88,113,116]. Описаны случаи тромбоцитопении у новорожденного и волчаночный синдром у матери [112]. |
| Блокатор рецепторов серотонина 2-го типа Кетансерин | Не зарегистрирован в РФ | Не было отмечено тератогенного эффекта у животных или человека в небольших исследованиях, проведенных в Австралии и Южной Африки [99, 100]. |
В настоящее время для лечения АГ во время беременности наиболее часто применяют метилдопу (препарат первой линии), антагонист кальция нифедипин (препарата второй линии) и β-адреноблокаторы (препараты второй линии). Необходимо отметить, что проведенный недавно мета-анализ 24 исследований, посвященных изучению эффективности применения различных антигипертензивных препаратов при лечении АГ у беременных, не обнаружил достаточно данных, подтверждающих преимущества какого-либо препарата по сравнению с другим [133].
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Метилдопа в большинстве стран является препаратом первой линии при лечении АГ беременных [11, 13, 20, 62]. Выбор основан на результатах длительного опыта применения препарата в период гестации, продемонстрировавшего безопасность препарата для матери, плода и новорожденного. Клиническими исследованиями было показано, что в ходе лечения препаратом остаются стабильными маточно-плацентарный кровоток и гемодинамика плода, снижается перинатальная смертность. Отмечено, что метилдопа не влияет на величину сердечного выброса и кровоснабжение почек у матери. Важно, что метилдопа – пока единственный антигипертензивный препарат, использующийся во время беременности, при применении которого изучались отдаленные последствия в отношении развития детей. В ходе наблюдения в течение 7,5 лет за небольшой группой детей, матери которых принимали метилдопу во время беременности, не было выявлено неблагоприятного влияния препарата на постнатальное физическое и интеллектуальное развитие [63]. К недостаткам препарата относится тот факт, что метилдопа не всегда хорошо переносится беременными: у 22% женщин на фоне терапии метилдопой отмечены побочные реакции в виде сонливости, депрессии, ортостатической гипотензии. Нельзя не подчеркнуть, что препарат широко используется при лечении АГ в период беременности только в связи с тем, что доказаны низкий риск для плода и отсутствие негативного влияния на дальнейшее развитие ребенка. В кардиологии для лечения АГ в общей популяции метилдопа в настоящее время не используется, так как не отвечает ряду современных требований. Препарат недостаточно эффективен по сравнению с современными антигипертензивными средствами, дает большое число нежелательных побочных реакций при длительном применении, не обеспечивает позитивных сосудистых, метаболических эффектов, органопротективного действия. Прием препарата возможен в I, II, III триместрах беременности.
Препараты второй линии
Антагонисты кальция (АК). Препараты этой группы рекомендуют использовать для лечения АГ беременных в случаях, когда АГ рефрактерна к терапии метилдопой. АК представлены как препараты второй линии, и имеются данные о том, что они более эффективны в лечении АГ беременных, чем некоторые β-АБ. Существует настороженность по поводу потенциального риска тератогенных эффектов АК, так как кальций активно участвует в процессах органогенеза.
Наиболее изученным препаратом группы АК является представитель дигидропиридиновой группы - нифедипин. Накоплен достаточный клинический опыт, позволяющий считать его относительно безопасным для плода. Короткодействующий нифедипин (табл. 10 мг) рекомендован в качестве средства для фармакотерапии тяжелой АГ у беременных. Таблетки пролонгированного действия (20 мг), а также таблетки с модифицированным/ конролируемым высвобождением (30/40/60 мг) используются для продолжительной плановой базисной терапии АГ в период гестации. Гипотензивный эффект нифедипина достаточно устойчив, в клинических исследованиях не отмечено серьезных нежелательных явлений, в частности, развития тяжелой гипотензии у матери [152]. Нифедипин обладает прямым и опосредованным эндотелийзависимым вазодилатирующим действием, метаболически нейтрален, улучшает микроциркуляцию за счет позитивного влияния на показатели свертывающей системы крови, а также является эффективным токолитиком [128, 129, 130, 131, 132, 150].
Нифедипин короткого действия при сублингвальном использовании в ряде случаев может провоцировать резкое неконтролируемое падение уровня АД, что приводит к снижению плацентарного кровотока. В связи с этим, даже при оказании неотложной помощи, препарат внутрь. Пролонгированные формы нифедипина не вызывают патологического снижения уровня АД, рефлекторной активации симпатической нервной системы, обеспечивают эффективный контроль за уровнем АД на протяжении суток без значимого повышения вариабельности АД. Ранее высказывались опасения по поводу совместного применения нифедипина и сульфата магния. Описаны случаи гипотензии, угнетения сократимости миокарда, инфаркта миокарда и нервно-мышечной блокады при использовании этой комбинации препаратов. Однако результаты ряда проведенных в дальнейшем исследований эти опасения не подтвердили и продемонстрировали эффективность и безопасность данной комбинации [62,64,75,76].
Применение АК возможно во II, III триместрах беременности. К побочным эффектам лечения АК относятся: тошнота, головная боль, головокружение; аллергические реакции; гипотония, периферические отеки.
β-адреноблокаторы (β-АБ). Данные нескольких рандомизированных клинических исследований в целом свидетельствуют, что β-АБ эффективны и безопасны в качестве антигипертензивной терапии у беременных. Существует, однако, мнение, что назначенные на ранних сроках беременности β-АБ, в особенности атенолол и пропранолол, могут вызывать задержку развития плода в связи с повышением общего сосудистого сопротивления. В тоже время в плацебо-контролируемом исследовании с применением метопролола не получено данных, указывающих на отрицательное влияние препарата на развитие плода. В связи с указанным выше, с целью минимизации побочных эффектов в период гестации предпочтение целесообразно отдавать кардиоселективным β-АБ с вазодилатирующими свойствами, так как это, в первую очередь, позволяет избегать повышения общего периферического сосудистого сопротивления и тонуса миометрия. Преимуществами β-АБ в лечении АГ в период беременности являются: постепенное начало гипотензивного действия, отсутствие влияния на объем циркулирующей крови, отсутствие ортостатической гипотензии, уменьшение частоты развития респираторного дистресс-синдрома у новорожденного. Наиболее перспективным для успешного использования в терапии АГ беременных является высокоселективный b1-адреноблокатор с вазодилатирующими и вазопротективными свойствами небиволол. Препарат имеет устойчивую антигипертензивную активность, оказывает мягкое хронотропное влияние. Важными преимуществами этого препарата, особенно если говорить об АГ беременных, являются высокая эффективность в коррекции дисфункции эндотелия и нефропротективное действие. Не отмечено неблагоприятных влияний небиволола на плод, а также на состояние здоровья, рост и развитие детей в течение их первых 18 месяцев жизни [123, 124].
К побочным эффектам β-АБ относятся брадикардия, бронхоспазм, слабость, сонливость, головокружение, редко – депрессия, тревога. Следует помнить о возможности развития «синдрома отмены».
Лабеталол (α-β-адреноблокатор) обладает вазодилатирующими свойствами за счет блокады α-рецепторов сосудов. В России не зарегистрирован. За рубежом лабеталол широко используется как препарат замены при неэффективности или непереносимости препарата выбора – метилдопы - при умеренной АГ беременных и, как средство второго ряда, при тяжелой АГ. Привлекательность лабеталола повышает тот факт, что у него слабо, по сравнению с β-АБ, выражена способность проникать через плаценту. Вместе с тем, безопасность лабеталола изучена в меньшей степени, чем препарата метилдопа.
Препараты третьей линии
Диуретики. В настоящее время целесообразность применения мочегонных средств при АГ в период беременности ставится под сомнение [97,98]. Данные об эффективности и безопасности диуретиков в период беременности немногочисленны и противоречивы. Верошпирон противопоказан, так как вызывает феминизацию у плода мужского пола [168]. Данные ряда клинических исследований свидетельствуют об отсутствии увеличения неблагоприятных исходов для плода при применении тиазидных диуретиков.
Таким образом, диуретики не должны применяться при АГ беременных в качестве препаратов первого ряда, не рекомендуются для использования при ПЭ и абсолютно противопоказаны в случае нарушения маточно-плацентарного кровотока и при задержки развития плода. Однако препараты этой группы могут быть использованы для контроля АД у беременных с хронической АГ.
Побочные эффекты диуретиков: сухость во рту, диспептические расстройства, сердцебиение, судороги икроножных мышц, гипокалиемия, гиперурикемия, гипергликемия.
Клонидин может использоваться в III триместре беременности, но не имеет преимуществ перед другими антигипертензивными препаратами. Применение возможно в качестве препарата третьей линии при рефрактерной АГ [11]. При использовании на ранних сроках беременности выявлена эмбриотоксичность. Кроме того, отмечены расстройства сна у детей, чьи матери получали во время беременности клонидин [110].
Клонидин имеет многочисленные побочные эффекты: слабость, сонливость, головокружение, тревожность, депрессия, сухость во рту, анорексия, диспепсия.
Применение α - адреноблокаторов у беременных показано при феохромацитоме. В качестве дополнительной терапии после достижения эффекта от применения α-блокаторов назначаются β-АБ [101, 102]. Сообщения о проведении адекватных и строго контролируемых исследований у женщин в период беременности отсутствуют [89,104].
Возможно использование прямого возодилататора изосорбида динитрата - источника оксида азота у пациенток с гестационной АГ и ПЭ. Как показали исследования, применение изосорбида динитрата 5 мг сублингвально не изменяло перфузию головного мозга у матери при существенном снижении уровня системного АД. Применение изосорбида динитрата может уменьшать риск развития ишемии и инфаркта при снижении АД [126].
При тяжелой АГ возникает необходимость назначения комбинированной антигипертензивной терапии. Возможные для периода беременности комбинации лекарственных средств представлены в таблице 13.
Таблица 13
|
|
|
