Исследования Альфреда Айнхорна

С 1892 г. немецкий химик А. Айнхорн упорно вёл поиск нового местного анестетика. 28 февраля 1900 г. профессор Айнхорн представил первую часть научной работы для публикации в "Анналах химии Либиха" (Einhorn A., 1900). Эта статья под названием "О новом лекарстве" была большим шагом к открытию прокаина. Цель исследования, которое стало в дальнейшем направлением в науке о местных анестетиках, Айнхорн выразил в следующих предложениях: "С этой статьи я начинаю публикацию результатов ряда исследований, которые мы предприняли вместе с более молодыми химиками в течение последних нескольких лет и собираемся продолжать. Их прямая цель не только в том, чтобы к нашим фармакопеям добавить новые соединения, пригодные для терапевтического использования и освобожденные от давно известных фармакологам нежелательных побочных эффектов, преобразовывая эти препараты в более подходящие производные. Кроме того, я хочу найти правильные связи между строением их органических составов и их физиологическим эффектом."

Много лет Айнхорн и его команда неустанно работали. На пути к открытию прокаина они нашли анестезирующие средства типа ортоформ, нео-ортоформ и нирванин, которые были полезны как поверхностные местные анестетики, но не отвечали всем четырём основным требованиям. Было обнаружено, что некоторые сложные эфиры аминобензойной кислоты, соли которых водорастворимы, не могли заменить кокаин из-за выраженной токсичности. Поэтому Айнхорн предложил другой подход, состоящий из введения основных групп в формулу. Это был решающий шаг, который обеспечил хирургию и стоматологию долгожданным местным анестетиком, был "одним из наиболее важных орудий в их борьбе против операционной боли." (Hadda S.E., 1962).

Трудно указать точную дату открытия Айнхорном новокаина. Вероятно ему удалось синтезировать прокаин в 1904 г., не публикуя при этом никакого сообщения. 27 ноября 1904 г. завод химических красителей "Хёхст" на Майне выдал Айнхорну патент (DRP № 179627) на способ изображения р-Аminoben-zoaesaeurealkaminesthern " (рис. 1). Один из этих химических составов (гидрохлорид пара-амино-бензоил-диэтиламиноэтанола) получил название прокаин.

Рис. 1. Патент Айнхорна на прокаин (Goerig M., 1995)

Ниже приводим перевод первой страницы этого патента.

«Заводы красителей в Хёхсте на Майне,
руководимые Майстером, Луциусом и Брюнингом.
Способы получения эфиров алкамина пара-аминобензойной кислоты.
Патент Немецкого государства от 27 ноября 1904 г.
Выдан 11 декабря 1906 г.

Известно, что сложные эфиры ароматических кислот обладают более или менее сильными обезболивающими свойствами, однако только отдельные из них применимы в практике, так как многие обладают нежелательным побочным действием, например, раздражающим, прижигающим и т.д. Этот опыт проводился также с этиловым эфиром бензокислого пиперидина C₆H₃-COO-CH₂-CH₂-NC₂-H₁₀ и несколькими другими сложными эфирами. Они вызывали только кратковременную анестезию и сильное раздражающее действие, из-за чего их практически не применяли.

Напротив, нашли, что получаются новые соединения эфиров алкамина пара-аминобензойной кислоты путём восстановления пара-нитробензоилхлорида на алкамины, или при превращении пара-нитробензокислого эфира из хлоргидрина, к примеру, пиперидин и диэтиламин, которые обладают ценными свойствами. Они образуют с эквивалентом кислоты хорошо растворимую в воде соль и вызывают длительную анестезию без сопровождающих симптомов раздражения.

Примеры.

Равные количества этиленхлоргидрина и пара-нитробензоилхлорида медленно на масляной бане разогревают до 120-125°С до окончания образования хлористоводородной (соляной) кислоты, затем этот масляный продукт реакции взаимодействует с водой, изменяется и твердеет. Для очищения его кристаллизуют из разбавленного спирта, причём пара-нитробензоилхлорэтанол C₅H₃(NO₂)CO₂CH₂-CH₂Cl получают именно при температуре плавления 56°С.

5 г нитробензоилхлорэтанола и 4,3 г пиперидина превращаются приблизительно в течение 10 часов в расплавленное состояние при нагревании до 100-120°С. Сырой продукт состоит из кристаллической массы, причём кристаллы пропитаны маслом. При реакции с водой кристаллы солянокислого пиперидина переходят в раствор, и масло отделяется. Эфирный раствор с разбавленной хлористоводородной кислотой снова обрабатывается карбонатом калия. Так полученный пара-нитробензоилпиперидоэтанол C₈H₄(NO₂CO₂CH₂CH₂NC₃H₁₈ вторично превращается в эфир и становится при испарении раствора в виде масла, как бы застывая, плавится около 61-62°С.

К изображению этой связи можно приступать также таким образом, что указанные количества компонентов в течение 10-12 часов варятся в растворе ксилола с обратным холодильником, при этом отделяется солянокислый пиперидин, в то время как пара-нитробензоилпиперидоэтанол остаётся в растворе ксилола. Для выделения этого соединения деэтерифицируют соль пиперидина, плотно связанную в растворе ксилола, путём очистки выше описанным способом.

Восстанавливают пара-нитробензоилпиперидоэтанол, например, цинком в присутствии хлористоводородной кислоты так…»

Второй патент (DRP № 180291) Айнхорн получил в соавторстве с Эмилем Ульфельдером.

Таким образом, после 20 лет безуспешных исследований учёных мира по созданию эффективного, не обладающего раздражающим действием заменителя кокаина, и 13 лет своей работы по синтезу различных химических соединений, Альфред Айнхорн и его коллеги (Эмиль Ульфельдер и др.) нашли решение проблемы и создали прокаина гидрохлорид (с января 1906 г. он стал выпускаться фирмой "Хёхст" на мировой фармацевтический рынок под торговым наименованием " новокаин ": с латинского – новый кокаин; несмотря на такое название новокаин не имеет никакой связи с кокаином - рис. 2). Айнхорн писал: "Эрнст Фурно обнаружил в 1904 г. успешную замену кокаину, называемую стоваин. Но я улучшил это и получил в 1905 г. новый заменитель кокаина. Я хотел дать моему открытию торговое название "новокаин", то есть новый кокаин."

Рис. 2. Первый рекламный проспект о новокаине. (Из коллекции М. Goerig, предоставлена H. Wilms.)