Использование ГЭА при ОП у животных

В статье дан обзор исследований, посвященных использованию грудной эпидуральной анестезии в лечении острого панкреатита (ОП), с учетом того, что нарушение микроциркуляции и ишемия поджелудочной железы являются главными причинами развития панкреонекроза. Обсуждаются преимущества использования грудной эпидуральной анестезии у животных с экспериментальным ОП, основанные на улучшении висцеральной и панкреатический перфузии, микроциркуляции поджелудочной железы, снижении повреждения печени, а также значительном сокращении летальности.

Ключевые слова: грудная эпидуральная аналгезия / анестезия, острый панкреатит, микроциркуляция, висцеральная перфузия, панкреонекроз.

S.I. Sitkin, O.B. Pozdnyakov, O.V. Golubenkova

THE USE OF LONG-TERM EPIDURAL ANALGESIA IN THE TREATMENT OF ACUTE PANCREATITIS (LITERATURE REVIEW)

Tver State Medical University

The article provides an overview of research on the use of thoracic epidural anesthesia in the treatment of acute pancreatitis, taking into account the fact that the violation of microcirculation and ischemia of the pancreas are the main causes of pancreatic necrosis. The advantages of using thoracic epidural anesthesia in animals with experimental acute pancreatitis based on the improvement of visceral and pancreatic perfusion, microcirculation of the pancreas, reduced liver damage, as well as a significant reduction in mortality.

Key words: thoracic epidural analgesia/anesthesia, acute pancreatitis, microcirculation, visceral perfusion, pancreatic necrosis.

Острый панкреатит – это острый воспалительный процесс в поджелудочной железе с переходом на окружающие ткани, сопровождающийся ферментативным повреждением железы, системным воспалительным ответом и имеющий высокий риск полиорганной недостаточности и летального исхода [1]. Острый панкреатит (ОП) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний желудочно-кишечного тракта в мире. В зависимости от географического региона заболеваемость ОП варьирует от 14 до 75 случаев на 100000 населения [2]. Во многих странах за последние два десятилетия отмечается рост данного заболевания [2-3]. В 90% случаев причинами ОП являются желчнокаменная болезнь (ЖКБ) и злоупотребление алкоголем. ЖКБ, как причина ОП, превалирует у женщин, в то время как злоупотребление алкоголем, является главной причиной заболевания у мужчин [4]. На остальные 10% приходятся аутоиммунные, вирусные, интоксикационные, травматические и идиопатические причины развития ОП.

Приблизительно у 80% пациентов болезнь протекает в легкой форме, однако в 20% случаев имеет место умеренно-тяжелая и тяжелая формы ОП. Летальность при ОП остается высокой и составляет 30%, а при развитии некроза поджелудочной железы − 40% [5].

В развитии тяжелого панкреатита выделяют две стадии: раннюю и позднюю. Ранняя фаза болезни продолжается первые 10 суток и характеризуется синдромом системного воспалительного ответа (ССВО) и полиорганной недостаточностью. Для этого начального периода ОП характерна гиповолемия, парез кишечника, асцит, почечная недостаточность. Почти у половины больных регистрируется гипоксемия вследствие развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) разной степени тяжести [6]. Поздняя фаза начинается через две недели от начала заболевания, она связана с некрозом поджелудочной железы и развитием инфекционных осложнений, таких как флегмона забрюшинного пространства [7].

Последний международный протокол лечения ОП и консенсус международной рабочей группы экспертов (Майями, 31.10.2012), основанные на данных доказательной медицины, подчеркивают, что в настоящее время отсутствует сколько-нибудь эффективная медикаментозная терапия данного заболевания [5]. Вот далеко не полный перечень лекарств, кстати, весьма популярных у российских врачей, которые абсолютно бесполезны при лечении ОП: атропин, ингибиторы протеаз (апротинин, гордокс, контрикал), антисекреторные препараты, такие как октреотид (синтетический аналог соматостатина), противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды, антиоксиданты и т.п. Крайне вредны и увеличивают летальность такие методы лечения как голод, промывание желудка холодной водой, плазмаферез.

Кроме эндоскопических интервенций, направленных на удаление камней из желчных протоков (РХПГ, папиллосфинктеротомия), симптоматическая терапия остается краеугольным камнем лечения данного заболевания. Симптоматическая терапия основана на ранней агрессивной инфузионной терапии, раннем энтеральном питании, приемлемом обезболивании, оксигенации и применении антибиотиков при развитии инфекционных осложнений [5].

В 90-е годы прошлого века сформировалась концепция о ведущей роли нарушения микроциркуляции в поджелудочной железе в прогрессировании заболевания и трансформации отечной формы поражения органа к некротической. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют, что ишемия в поджелудочной железе в ранней фазе ОП играет важнейшую роль в развитии панкреонекроза [8-10]. Опубликованный в 2006 году мета-анализ всех исследований, посвященных изучению микроциркуляции в поджелудочной железе при ОП, начиная с 1966 по 2005 годы, показал, что поджелудочная железа подвержена выраженной ишемии («ишемическому инсульту»), которая и является главной причиной прогрессирования заболевания и развития панкреонекроза [11]. Уже тогда становилось ясно, что нарушения микроциркуляции в поджелудочной железе не могут быть предотвращены только путем восполнения внутрисосудистого объема с помощью инфузионной терапии, несмотря на нормализацию центральной гемодинамики [8].

В последнее десятилетие в экспериментальных работах активно изучается возможность грудной эпидуральной блокады демпфировать негативные изменения микроциркуляции при ОП. Грудная эпидуральная анестезия (ГЭА), являясь широко используемым методом анестезиологического обеспечения, особенно эффективна при операциях высокой травматичности, выполняемых на органах брюшной полости 12]. У пациентов с хроническим панкреатитом ГЭА позволяет полностью купировать болевой синдром, связанный с приемом пищи, благодаря чему улучшается энтеральное питание и нутритивный статус больных в предоперационном периоде [13]. Применение ГЭА в периоперационном периоде позволяет достоверно снизить послеоперационные осложнения и летальность [14-15]. В основе этого лежит не только надежная анальгезия, но и положительное влияние грудной симпатической блокады на микроциркуляцию, гемодинамику, функцию дыхания, моторику желудочно-кишечного тракта [16-17]. Поэтому в настоящее время предпринимаются активные усилия для более глубокого понимания лечебного эффекта симпатической блокады на перфузию органов и тканей [18]

Использование ГЭА при ОП у животных

Основная гипотеза применения ГЭА при ОП состоит в том, что селективная грудная симпатическая блокада может улучшить микроциркуляцию, повысить перфузию поджелудочной железы и, тем самым, предотвратить развитие панкреонекроза. В настоящее время опубликовано пять рандомизированных контролируемых исследований, выполненных на животных и изучающих влияние ГЭА на течение ОП [19-23]. Главные результаты этих исследований заключались в снижении смертности у животных, уменьшении выраженности метаболического ацидоза и апоптоза гепатоцитов, улучшении панкреатической и кишечной перфузии.

В 2006 году Demirag и соавт. [19] впервые показали преимущества ГЭА при тяжелом панкреатите в эксперименте у крыс. Авторы изучали влияние ГЭА на микроциркуляцию в поджелудочной железе с помощью лазер-допплер-флоуметрии, КЩС и на гистологические изменения в поджелудочной железе. Было выявлено, что микроциркуляторный кровоток в поджелудочной железе после фармакологической индукции ОП снижался практически до нуля. Через пять часов от начала заболевания гистологическое исследование показало выраженный отек и развитие некроза поджелудочной железы. В группе животных с ГЭА, выполненной в течение первого часа от начала заболевания, микроциркуляторный кровоток быстро восстанавливался, хотя и был ниже от исходного на 30%. Выраженность метаболического ацидоза и микроструктурных повреждений в поджелудочной железе были достоверно ниже в группе с ГЭА. Вывод, который сделали авторы: «эпидуральная анальгезия должна рассматриваться как важный терапевтический метод лечения ОП, позволяющий предотвратить эволюцию от отечной формы заболевания к некротической». Исследованию функции легких при ОП без ГЭА и с ГЭА посвятили свою экспериментальную работу на крысах S. Lauer и соавт. [20]. В условиях ОП у животных развивался отек легочной ткани, снижалась оксигенация, повышалась миелопероксидазная активность нейтрофилов (маркер нейтрофильной инфильтрации в легочной ткани), регистрировалась тяжелая дисфункция эндотелия легочных капилляров. В группе животных с ГЭА регистрировались лучшие параметры РаО2, более высокое среднее АД, отсутствие метаболического ацидоза. Изучая рецептор-зависимую легочную вазоконстрикцию, авторы обнаружили увеличение вазореактивности к ангиотензину II и брадикинину в группе при проведении ГЭА. Все эти данные свидетельствуют об улучшении механизмов легочной адаптации к воспалению при использовании ГЭА.

В эксперименте на крысах H. Freise и соавт. [2121] животные были рандомизированы на 4 группы (1-ая – ГЭА без ОП, 2-ая – ОП без ГЭА, 3-я – ОП + ГЭА, 4- я - ОП + ГЭА с задержкой на 7 часов после индукции ОП), в которых изучалась перфузия поджелудочной железы и слизистой тонкого кишечника, а также выживаемость в группах. Было выявлено 50% снижение кровотока в артериолах слизистой тонкого кишечника сразу после индукции ОП, однако в группах ОП+ГЭА и ОП+ГЭА с задержкой на 7 часов кровоток был восстановлен. В эксперименте также измерялась плазменная концентрация IL-6. Авторы показали значительное снижение уровня данного провоспалительного цитокина в группах с ГЭА. Данное открытие примечательно тем, что именно IL-6 способствует нарушению кишечного барьера и, таким образом, способствует бактериальной транслокации и эндотоксемии. В эксперименте была показана достоверно большая 7-дневная выживаемость в группах животных с ГЭА, она составила 73% против 33% в группе без ГЭА (Р<0,05) Позднее H. Freise и соавт. [22] изучили влияние ГЭА на гепатоциты при экспериментальном тяжелом панкреатите у крыс. С помощью прижизненной микроскопии была изучена печеночная перфузия, а при выводе животных из эксперимента проведен гистопатологический анализ. Выявлено, что ГЭА снижает повреждение печени даже в некротической фазе ОП за счет значительного уменьшения апоптоза гепатоцитов.

Исследование влияния ГЭА на микроциркуляцию и выживаемость при ОП было выполнено K.A. Bachmann и соавт. на крупных животных (свиньях) [23]. В одной группе животных (17 свиней) после фармакологической индукции ОП сразу начинали инфузию в эпидуральное пространство (Th7-Th8) 0,5% раствора бупивокаина со скоростью 4 мл/ч. В другой группе (17 животных) ГЭА не проводилась. Животные, получающие ГЭА, имели более высокую перфузию и оксигенацию тканей по сравнению с контрольной группой. Гистопатологический анализ выявил значительно менее тяжелые перипанкреатические изменения в группе с ГЭА. Главным результатом этого исследования явилась высокая 7- дневная выживаемость животных с ГЭА. В группе с ГЭА выживаемость составила 82% против 29% без ГЭА (Р<0,05) Обсуждая положительное влияние ГЭА на течение ОП, нельзя сбрасывать со счета и противовоспалительный эффект местных анестетиков, которые реабсорбируются из эпидурального пространства в системный кровоток. Дозозависимое противовоспалительное действие местных анестетиков при внутривенном введении, впервые описанное J. Cassuto и соавт. в 2006 году, заключается в снижении адгезии и миграции лейкоцитов, уменьшении продукции свободных радикалов, а также синтеза провоспалительных цитокинов [24].