 |
Доклинические исследования
|
|
|
|
МАТЕРИАЛЫ К ЛЕКЦИИ
на тему:
"общая фармакология"
П.А. Галенко-Ярошевский,
А.В. Тихонов
Разработка, испытание и регистрация
Новых лекарственных средств
Разработка и внедрение новых лекарственных средств в практическую медицину осуществляется совместными усилиями фармакологов, химиков, клиницистов и других специалистов. При этом их усилия прежде всего направлены на создание лекарств, предназначенных для борьбы с наиболее распространенными и эпидемиологически опасными заболеваниями – сердечно-сосудистыми, психоневрологическими, онкологическими, инфекционными и др., которые обуславливают высокие показатели инвалидизации и смертности населения.
Для рационального применения новых лекарств, достижения их максимального терапевтического действия и предупреждения побочных эффектов необходимо уже на стадии их испытаний получить всестороннюю характеристику препарата, данные обо всех лечебных и возможных отрицательных свойствах.
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Одним из основных путей получения новых лекарственных средств является скрининг биологически активных веществ. Следует отметить, что такой путь поиска и создания новых лекарственных средств очень трудоемок – в среднем один заслуживающий внимание препарат приходится на 5 – 10 тысяч исследованных соединений.
Объем первичных скрининговых исследований зависит от природы изучаемого соединения. Если изучается производное известного соединения, то, как правило, исследования ограничиваются лишь сравнительным изучением его специфического действия. Если же изучается новое оригинальное вещество, то проводится всестороннее исследование его биологической активности.
|
|
|
Путем скрининга и различных случайных наблюдений в свое время были найдены ценные препараты, вошедшие в медицинскую практику.
Однако случайность не может служить основным принципом в отборе и создании всего арсенала лекарств. По мере развития науки стало совершенно очевидным, что рациональный поиск лекарств должен базироваться на выявлении биологически активных веществ, участвующих в процессах жизнедеятельности, на раскрытии патофизиологических и патохимических процессов, лежащих в основе этиологии и патогенеза различных заболеваний, а также на углубленном изучении механизма фармакологического эффекта.
Достижения медико-биологических наук позволяют все шире использовать для создания новых лекарственных средств направленный синтез веществ с улучшенными свойствами и с заранее заданной фармакологической активностью.
В случае обнаружения у исследуемого соединения той или иной фармакологической активности начинается целенаправленное, тщательное, всестороннее его изучение.
В связи с тем, что все последующие экспериментальные исследования эффективности и безопасности соединения, рассматриваемого в качестве потенциального лекарственного препарата, имеют непосредственное отношение к решению вопроса о возможности проведения его клинических испытаний, следует уже на этой стадии, т. е. до начала всесторонних исследований, точно установить химические и физические свойства нового соединения. Необходимо также разработать методы стандартизации вещества и контроля за его качеством.
Последующие экспериментальные и клинические испытания должны проводиться только с образцом препарата, прошедшим тщательный качественный и количественный анализ.
Доклиническое изучение биологической активности веществ принято подразделять на фармакологическое и токсикологическое. Однако такое подразделение условно, поскольку указанные исследования взаимозависимы и строятся на одних и тех же научных принципах. Результаты изучения острой токсичности потенциальных лекарственных соединений дают информацию для проведения последующих фармакологических исследований, которые в свою очередь определяют степень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.
|
|
|
Целью фармакологических исследований является определение терапевтической эффективности препарата, а также его влияния на основные анатомические и физиологические системы организма. В процессе изучения фармакодинамики вещества устанавливают не только его специфическую активность, но и возможные побочные эффекты, связанные с фармакологической активностью.
В связи с тем, что действие испытуемого препарата на здоровый и больной организм может различаться, фармакологические исследования должны проводиться на моделях соответствующих заболеваний или патологических состояний.
При токсикологических исследованиях препаратов необходимо установить характер и выраженность возможного повреждающего действия их на организм экспериментальных животных.
В токсикологических исследованиях выделяют три этапа:
1) изучение острой токсичности вещества при однократном введении;
2) определение хронической токсичности соединения, которое включает в себя повторное введение препарата на протяжении 1 года, а иногда и более, в зависимости от предполагаемого курса его клинического применения;
3) установление специфической токсичности препарата – его канцерогенности, мутагенности, эмбриотоксичности, включая и тератогенный эффект, аллергизирующих свойств, а также способности вызывать лекарственную зависимость.
Выявление того или иного действия испытуемого препарата на организм экспериментальных животных дает исследователям информацию о том, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному веществу и на что следует обратить особое внимание при проведении клинических испытаний.
Однако нельзя забывать о том, что отсутствие у вещества повреждающего действия по данным экспериментальных исследованиях на животных еще не гарантирует полностью безопасность испытуемого препарата для человека.
|
|
|
Полученные результаты экспериментального изучения на животных безопасности предлагаемого лекарства и его фармакологической активности, а также материалы о возможности производить стандартный по качеству препарат авторы-разработчики должны представить на рассмотрение государственных административных органов для получения разрешения для проведения клинических испытаний нового препарата.
Предварительное исследование новых лекарственных средств на животных основывается на данных о существовании определенной корреляции между влиянием этих соединений на животных и человека. Это объясняется тем, что основные физиологические и биологические процессы, происходящие в организме человека и животных, во многом сходны.
Вместе с тем, между животными имеются существенные видовые различия в интенсивности обмена веществ, активности ферментативных систем, чувствительности рецепторов и т. д. В связи с этим, для установления общебиологических закономерностей в действии исследуемого препарата на живой организм и для исключения влияния видовых особенностей на чувствительность к изучаемому средству, исследование фармакологической активности и токсичности потенциального лекарства проводят на нескольких видах животных, включая кошек, собак, обезьян, которые в филогенетическом отношении стоят ближе к человеку.
Любое количество экспериментов, проведенных на разных видах животных, не гарантирует полной безопасности предлагаемых лекарственных веществ для человека. Однако эти исследования должны позволить составить представление о возможной терапевтической эффективности и переносимости лекарств и о целесообразности проведения клинических испытаний.
Для получения разрешения на проведение клинических испытаний авторы должны представить в Федеральное агентство по безопасности лекарственных средств (в прошлом – Фармакологический комитет) результаты экспериментальных испытаний нового фармакологического средства в соответствии с установленными требованиями.
|
|
|
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
Клинические испытания являются наиболее ответственным и важным этапом регистрации новых фармакологических средств. Это связано, прежде всего, с тем, что больному впервые вводится новый препарат, особенности действия которого на организм человека еще не известны и в связи с этим имеется некоторый элемент риска неожиданной реакции. Кроме того, именно на основании результатов клинических испытаний должно быть сделано заключение о полезности и безопасности испытуемого препарата и разрешено его применение в широкой медицинской практике.
Этические и правовые вопросы
Поскольку первичное применение человеку нового препарата содержит в себе элемент риска, весьма важными являются правовые и этические вопросы, связанные с разрешением и регламентацией проведения клинических испытаний. Вопрос о возможности и целесообразности проведения кинических испытаний каждого конкретного препарата должен решаться не создателями этого препарата, а компетентным экспертным органом. В нашей стране таким органом является Федеральное агентство по безопасности лекарственных средств. Это агентство на основании тщательного анализа доклинических испытаний препарата in vitro и в опытах на животных решает вопрос о возможности и целесообразности разрешения проведения клинических испытаний предлагаемого препарата, о юридической и этической их оправданности. Следует подчеркнуть, что порядок получения разрешения на клинические испытания и их организация в России имеют большие преимущества в плане защиты прав и здоровья человека перед порядком испытаний новых препаратов в капиталистических странах.
Дискутабелен вопрос, необходимо ли сообщать больному о факте назначения нового препарата и получать его согласие на участие в исследовании этого препарата. Многие авторы высказываются за то, "информированное согласие" больного обязательно. По мнению другие, сообщение больному о назначении ему нового препарата сказывается на результатах исследования.
Кроме того, нередко в клинической практике бывают ситуации, при которых врач считает нецелесообразным сообщать больному о диагнозе и назначаемых для лечения средствах.
Однако в любом случае врач должен сознавать ответственность за свои действия и руководствоваться общими этическими принципами и чувством профессионального долга.
Испытания новых фармакологических препаратов преследуют двойную цель – обеспечение наибольшей эффективности лечения тех больных, у которых они применяются впервые, и совершенствование методики лечения соответствующего заболевания.
|
|
|
Таким образом, в данном случае переплетаются интересы отдельного индивидуума и интересы общества. При этом для врача больной должен быть не только объектом наблюдения и необходимых воздействий, но, прежде всего, субъектом, личностью.
Руководящим принципом в действиях врача при испытании нового препарата всегда должно оставаться правило: прежде всего, не вредить. В соответствии с этим принципом нельзя оправдать с этической точки зрения широкое использование плацебо при клинических испытаниях. Применение плацебо оправдано только в тех случаях, когда есть уверенность, что временное отсутствие активного лечения не опасно для больных.
При тяжелых заболеваниях, для лечения которых имеются эффективные средства, применение плацебо недопустимо. Например, нельзя назначать плацебо больным с тяжелыми формами диабета, с выраженной сердечной недостаточностью, инфекционными заболеваниями.
К этическим вопросам относится и методика проведения клинических испытаний. Неправильно проведенные испытания следует считать неэтичными, так как при этом больной может не получить должного лечения, а результаты таких испытаний могут быть ошибочными.
Необходимо отметить, что основные этические проблемы, связанные с клиническим исследованием и внедрением в медицинскую практику новых лекарственных средств, решаются наилучшим образом государственной системой организации этих процессов. Медико-юридические основы разрешения клинических испытаний и медицинского применения новых медикаментов в России гарантируют как безопасность и своевременное адекватное лечение отдельных больных, так и обеспечение наиболее эффективными и безопасными препаратами общества в целом.
|
|
|
