Производные диаминопиримидина

К другой группе химиотерапевтических средств, нарушающих нормальный ситез фолиевых кислот, относятся производные ДАП, которые также являются препаратами с гермистатическим типом действия. Спектр действия ДАП, так же, как и СА, включает большую группу грамположительных и грамотрицательных бактерий и простейших (токсоплазмы, плазмодии малярии, пневмоцисты). К ДАП также достаточно быстро развивается лекарственная устойчивость.
ДАП избирательно ингибируют в микробной клетке фермент ДФР с последующим нарушением синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (следующая стадия синтеза фолатов). Это позволяет успешно сочетать ДАП с СА на основе так называемого принципа двойной мишени (см. рисунок). В результате достигается полная блокада синтеза фолиевых кислот, обеспечивается бактерицидный эффект, расширяется спектр действия, снижается частота развития лекарственной устойчивости к производным СА и ДАП. Существенным при сочетании СА с ДАП является возможность снижения дозировок каждого из препаратов.
Производные ДАП могут потенцировать по принципу двойной мишени активность соединений других классов химиотерапевтичеких веществ: хинолонов, фторхинолонов, тетрациклинов, рифампицина, ди-N-окисей хиноксалина.

Первым препаратом был пириметамин (ПРМ), примененный в сочетании с СА для лечения токсоплазмоза и малярии, ПРМ среди ДАП чаще всего используется в сочетании с ультрапролонгированными СА (сульфадоксином, сульфаленом), исходя из показателя периода полувыведения (Т _1/2), в терапии протозойных инфекций.
ДФР микроорганизмов в различной степени чувстивительны к различным ДАП. На этом основан выбор ДАП для сочетания с СА. При лечении бактериальных инфекций у человека наиболее широко используют сочетания с ТРМП, затем с тетроксопримом, иногда метиопримом или бродимопримом.
При разработке фиксированных лекарственных форм препаратов этой группы на первых этапах основное значение придавали фармакокинетическим показателям: равному значению Т_1/2 из крови для oбecпeчения нeoбxoдимой концентрации в крови и тканях одновременно двух компонентов препарата. С этой точки зрения наиболее рациональны сочетания СА средней длительности действия с ТРМП и ультрапролонгированных СА с ПРМ. Следует отметить, что ТРМП и другие ДАП хорошо проникают в ткани и тканевые жидкости, обнаруживаясь там длительное время, при гнойных менингитах они хорошо проникают в спинномозговую жидкость.
Оптимальная фармакокинетика ДАП играет существенную роль в потенцирующем эффекте при совместном применении с СА. КТЗ является классическим примером такого препарата: Т _1/2 для СМОЗ и ТРМП - 12 ч, соответственно препарат назначают 2 раза в сутки. Потенцирующий эффект ДАП очень высок и синергизм отмечается в широком диапазоне доз, в том числе и при дозе ТРПМ, в 40 раз меньшей, чем доза СМОЗ.

Препарат эффективен при малярии и токсоплазмозе, хотя в этих случаях предпочтительнее другие сочетания СА с ДАП.
Несмотря на высокую бактерицидную активность к КТЗ, за время его применения в клинике отмечается значительное нарастание лекарственной резистентности бактерий. Это особенно демонстративно на примере брюшного тифа. В регионах с высокой заболеваемостью при широком применении препарата выделяются высокоустойчивые штаммы сальмонелл с МПК на уровне 400 мг/л. Развитие резистентности к препаратам типа КТЗ касается не только бактерий, но и простейших, в частности плазмодия малярии. Показано значение мутаций по ДФР в качестве одного из механизмов резистентности.
Побочные реакции при применении КТЗ связаны в равной степени с тем и другим компонентом препарата. В первую очередь - это кожно-аллергические реакции, которые составляют примерно половину из общего числа побочных проявлений: разнообразные экзантемы, крапивницы, в ряде случаев - отек Квинке. Развиваются эти реакции достаточно быстро, в течение первых 2 - 3 дней лечения; чаще всего они проходят вскоре после отмены препарата. Синдром Стивен - Джонсона и синдром Лайелла относительно редки (примерно 1 на 100 000 больных), тем не менее именно риск их возникновения требует особенно пристального внимания врача при терапии этими препаратами. С различной частотой встречаются реакции со стороны ЖКТ.
Учитывая широкий антибактериальный спектр препаратов, необходимо иметь в виду возможность развития дисбактериоза и микотической инфекции. Возможны гематологические реакции (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, анемия, эозинофилия), которые чаще наблюдаются у лиц с заболеваниями кроветворной системы, при недостаточности функции печени и почек, при скрытой недостаточности фолиевой кислоты или витамина B12. ДАП и СА являются тератогенами и одновременно хорошо проникают через плацентарный барьер, поэтому они противопоказвны при беременности. ДАП характеризуются наиболее выраженными тератогенными свойствами. СА, примененные в поздние сроки беременности, могут быть причиной развития ядерной желтухи у новорожденных (интенсивное свзывание с белками плазмы и конурентные взаимоотношения с билирубином). Особенности токсикологии СА и ДАП, а также характер возможных побочных реакций определяют достаточно широкие противопоказания к их назначению, которые должны строго соблюдаться.
Для лечения бактериальных инфекций у человека к настоящему времени выпущен ряд препаратов, в которых ТРМП сочетается с СА. Препараты различаются по величине Т _1/2 и относятся как к препаратам короткого действия, так и к депо-СА. Оказалось, что при выборе сочетаний, кроме фармакокинетических параметров, существенное значение имеет и критерий активности (степень потенцирующего эффекта при сочетании препаратов, степень активности СА в монотерапии). Показано, что при сочетании ТРМП с некоторыми длительнодействующими СА достигается высокий лечебный эффект при значительном снижении лечебных доз. Примерами являются сочетания сульфамонометоксина и ТРМП (сульфатон) и сульфаметопиразина с ТРМП (келфиприм). При различных значениях Т _1/2 для СА и ДАП соответствие в концентрационных уровнях на протяжении суток и курса лечения обеспечивается рациональной схемой введения и подбором доз.

Наиболее широко используется сочетание с сульфадоксином. Эти препараты активны в отновении всех видов возбудителей малярии человека (P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale), включая штаммы, устойчивые к противомалярийным препаратам группы 4-аминохинолина, а также устойчивые к ПРМ. По мере их применения в клинической практике регистрируется резистентность плазмодиев малярии. В ходе исследований создан трехкомпонентный препарат для лечения малярии, состоящий из: сульфадоксина, ПРМ и мефлоквина (новое производное хинолина), повышающего активность в отношении лекарственно-устойчивых штаммов P. falciparurn.
Значение ДАП существенно и в комбинированных препаратах на основе рифампицина. Сочетание рифампицина с ТРМП позволяет снизить частоту развития резистентности к рифампицину и достаточно успешно применяется в клинике.
Для большинства препаратов на основе СА и ДАП существуют детские лекарственные формы в таблетках с уменьшенной дозировкой или в виде сиропов и суспензий. Следует отметить различное отношение педиатров к назначению препаратов этой группы. Одни полностью отвергают целесообразность их применения при бактериальных инфекциях из-за возможных побочных реакций, недостаточной эффективности (в сравнении с антибиотиками) и в связи с развивающейся лекарственной устойчивостью, другие применяют КТЗ достаточно успешно при легких и среднетяжелых формах бактериальных инфекций, оценивая в том числе положительно лекарственные формы в виде суспензий, отмечая и достаточно хорошую переносимость, и удобство применения.Рис. Схема механизма антимикробного действия производных сульфаниламида (СА) и диаминопримидина (ДАП)

Инъекционные формы препаратов типа ко-тримоксазола не получили широкого применения из-за сложности технологии получения (плохая растворимость ДАП и ТРМП в частности) и необходимости инфузионного капельного введения. Хорошая биодоступность пероральных форм позволяет в большинстве случаев избежать инъекционной терапии. Наибольшее практическое значение имеет лекарственная форма сочетания сульфадоксина с ПРМ, предназначенная для внутримышечного введения при наиболее тяжелых формах лекарственно-устойчивой тропической малярии.