Препараты группы 5-нитроимидазола

Производные 5-нитроимидазола (НИМЗ) составляют важную группу химиотерапевтических средств с активностью в отношении простейших и анаэробных бактерий. На аэробные бактерии НИМЗ не действуют, они также не активны в отношении микобактерий, патогенных грибов, спирохет, вирусов. Первым высокоактивным препаратом, примененным в клинике в 1960 г., был метронидазол. Затем был синтезирован ряд не менее активных его аналогов, которые также нашли широкое клиническое применение. Метронидазол сначала рассматривался только как антипротозойный препарат; в 1962 г. была доказана его активность и в отношении большинства анаэробных бактерий.
В настоящее время в клинической практике наибольшее значение приобрели метронидазол, тинидазол и орнидазол.

В клинике препараты относятся к числу важнейших средств для лечения анаэробной инфекции и протозойных заболеваний. Активность НИМЗ в отношении анаэробных бактерий сопоставима с клиндамицином, карбапенемами, комбинироанными препаратами с ингибиторами b-лактамаз, с хлорамфениколом.
НИМЗ - ДНК-тропные соединения с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системы, способные восстанавливать нитрогруппу и катализировать взаимодействие белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. Препараты ингибируют синтез ДНК-чувствительных клеток. Механизм действия после проникновения НИМЗ в микробную клетку связан с восстановлением нитрогруппы под влиянием нитроредуктаз микроорганизмов и с активностью уже восстановленного нитромидазола. Продукты восстановления образуют комплексы с ДНК, вызывая ее деградацию, нарушают процессы репликации и транскрипции ДНК. Продукты метаболизма НИМЗ, кроме того, обладают цитотоксическим свойством. НИМЗ характеризуется мутагенной активностью.
Применяющиеся более 40 лет в клинике, препараты этой группы высокоактивны в отношении анаэробов и протозоа in vitro, причем МПК на 1 - 3 порядка ниже сывороточных концентраций при применении терапевтических доз (см. таблицу).
НИМЗ относятся к препаратам с гермицидным типом действия. Бактерицидное действие в отношении анаэробных бактерий проявляется в концентрациях, равных или в два раза превышающих МПК. Формирование лекарственной устойчивости к НИМЗ связано со снижением активности нитроредуктаз и степени внутриклеточной трансформации соединений, снижением образования комплексов с ДНК и концентрации цитотоксических продуктов метаболизма; возможно также снижение проницаемости клеточной стенки микроорганизмов для НИМЗ. Развитие приобретенной устойчивости к НИМЗ не является клинической проблемой: степень устойчивости должна быть очень высокой (МПК более 32 мг/л), чтобы превысить уровень терапевтических концентраций при курсовом лечении.
НИМЗ характеризуются благоприятной фармакокинетикой и высокой степенью биодоступности при пероральном применении, что исключает необходимость широко использовать внутривенное введение. Они хорошо проникают в ткани и жидкости организма, включая спинномозговую жидкость и грудное молоко. Лучше всего в спинномозговую жидкость проникает тинидазол (до 80% от концентрации в крови).
Препараты медленно выводятся из организма и могут обеспечить, после однократной, дозы терапевтический уровень в крови и органах в отношении В. fragilis в течение 2 дней. НИМЗ достаточно хорошо всасываются при введении ректально или интравагинально (этот способ широко применяется при лечении трихомониаза). НИМЗ выводятся почками (главным образом) и с желчью.
Препараты группы НИМЗ являются вожными средствами для лечения анаэробных инфекций различной локализации, включая тяжелые генерализованные формы и особенно инфекцию ЦНС. При смешанной аэробно-анаэробной инфекции необходима комбинированная терапия препаратами, активными в отношении аэробной флоры. НИМЗ хорошо сочетаются с антибактериальными препаратами различных фармакологических групп. При тяжелых формах анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции лечение следует начинать с внутривенного введения НИМЗ, а при улучшении состояния больного переходить на пероральную терапию. Для эмпирической терапии предполагаемой анаэробной или смешанной анаэробно-аэробной инфекции может быть предложен ряд схем лечения, в том числе с включением НИМЗ: 1) при инфекциях ЦНС - бензилпенициллин или цефалоспорины (ЦФ) 3-й генерации + НИМЗ (предпочтительнее тинидазол); в монотерапии - хлорамфеникол; 2) при инфекциях нижних дыхательных путей - бензилпенициллин или ЦФ 3 + НИМЗ или клиндамицин; в монотерапии - карбапенемы (имипенем, меропенем) или амоксициллин-клавуланат; 3) при интраабдоминальных инфекциях - ЦФ 2 или 3 + НИМЗ или клиндамицин; в монотерапии - карбапенемы; 4) при гинекологических инфекциях - ЦФ 2 или 3 + НИМЗ; в монотерапии - карбапенемы.
НИМЗ активны в отношении Helicobacter pylory, диапазаон МПК от 0, 125 до 32 мг/л и выше. В связи со значением этого микроорганизма в патогенезе язвенной болезни НИМЗ включаются в настоящее время в комплексную терапию этого заболевания. Эффективность лечения находится в зависимости от преобладания в соответствующих регионах штаммов Н. pylori, устойчивых к НИМЗ. Иногда выделяется до 50% устойчивых штаммов. За пять лет (1991 - 1995) отмечено нарастание устойчивости к метронидазолу с 9 до 22% при обследовании 282 штаммов; в меньшей степени нарастала устойчивость к кларитромицину.
Метронидазол, орнидазол и тинидазол широко применяются для лечения протозойных инфекций. Они высокоэффективны при трихомонозе у мужчин и женщин; отмечается их хорошая переносимость, практически не развивается устойчивость к ним трихомонад. Все три препарата показаны при лечении различных форм амебиаза. Нужно отметить их преимущество при лечении внекишечных форм, особенно при амебных гепатитах. Быстрая всасываемость из ЖКТ снижает возможности препаратов при хронической амебной дизентерии и цистоносительстве. НИМЗ показаны для лечения лямблиоза; в гинекологической практике их успешно применяют в комплексной терапии при гарднереллезе.
Из особенностей токсикологии НИМЗ следует указать на установленную в эксперименте канцерогенную активность. Однако большой клинический опыт убедительно показывает безопасность препаратов с этой точки зрения. В 1996 г. опубликованы данные большого рандомизированного исследования (более чем 60 000 пациентов), которые показывают, что частота возникновения опухолей в группе больных, получавших по различным показаниям метронидазол (30 027 больных), не только не превышала, но и была даже ниже, чем в контрольной группе (30 027 больных).
Данные о неблагоприятном действии НИМЗ на плод отсутствуют, вместе с тем, учитывая хорошее проникновение препаратов через плацентарный барьер, высокое содержание в амниотической жидкости, данные по канцерогенной активности в эксперименте и мутагенное действие, препараты не назначают во время беременности. НИМЗ обнаруживаются в высоких концентрациях в грудном молоке и при показаниях к их применению у кормящих женщин (послеродовые эндометриты, вызванные анаэробной инфекцией, трихомониаз) противопоказано кормление грудью.
Клиническая практика показывает достаточно хорошую переносимость НИМЗ; препараты применяются у взрослых больных и в педиатрии с сответствующей коррецией доз в зависимости от инфекции, возраста больного и функционального состояния почек. В числе возможных побочных проявлений отмечают реакции со стороны ЖКТ, ЦНС, со стороны кроветворной системы (лейкопения); последние связаны с наличием нитрогруппы в структуре соединений. Метронидазол и тинидазол ингибируют активность фермента альдегиддегидрогеназы и нарушают метаболизм алкоголя в организме, что приводит к тетурамоподобным реакциям. Орнидазол не обладает этой активностью.
НИМЗ характеризуются радиосенсибилизирующими свойствами, и за последние годы их начали применять в онкологической практике при лучевой терапии, что повышает ее эффективность.

Диоксидин

Более 20 лет в клиниках России для лечения различных форм гнойной инфекции успешно применяется диоксидин - препарат из группы производных ди-N-окиси хиноксалина. Наряду с выраженной антимикробной активностью диоксидин характеризуется рядом нежелательных токсикологических свойств, что вызвало серьезные дискуссии о целесообразности его применения в клинике.

Главным образом препарат применяется местно (мазевые формы, орошение ран водным раствором, внутриполостное введение, эндобронхиальное). При тяжелых генерализованных формах инфекции (сепсис, интраабдоминальные инфекции, гнойные процессы после операций на кишечнике, особенно в онокологической практике, инфекции ЦНС и другие формы) и неэффективности предшествующей антибактериальной терапии диоксидин назначают внутривенно (капельно) в моно- или в комбинированной терапии. Внутривенное введение диоксидина назначается по жизненным показаниям. Препарат нашел применение в оториноларингологии при тяжелых, злокачественных отитах, синуситах, в том числе в виде инсуффляций. Для хирургической практики разработаны полимерные композиции с включением диоксидина (штифты для остеосинтеза, шовный материал, покрытия для раневой поверхности), в которых препарат используется для профилактики раневой инфекции.
Учитывая клиническую эффективность диоксидина и особенности его токсикологии, обосновано обсуждение итогов экспериментально-клинического изучения и применения и препарата, чтобы определить его место и значение в современной антибактериальной терапии.
Диоксидин относится к группе химических соединений, которые характеризуются высокой реакционной способностью, повышенной способностью к поляризации и склонностью к окислительно-восстановительным реакциям. Это во многом определяет широкий диапазон возможных биологических свойств ди-N-окисей хиноксалина и диоксидина в частности.
Диоксидин - препарат с широким антибактериальным спектром, бактерицидным типом действия, с наиболее высокой активностью в отношении анаэробных бактерий; он действует на грамотрицательные (в большей степени) и грамположительные аэробные бактерии, причем в условиях анаэробиоза его активность в отношении факультативных аэробов значительно выше; показана активность препарата в отношении микобактерий. Повышение активности в условиях анаэробиоза обусловливает высокую активность в инфицированном организме, а значительно меньшая активность в аэробных условиях хорошо объясняет отсутствие прямой корреляции между активностью in vitro (при определении стандартными методами в аэробных условиях) и активностью в эксперименте на животных. Это затрудняет разработку критериев для определения степени чувствительности, в том числе с использованием диагностических дисков. Химиотерапевтическая активность диоксидина на модельных инфекциях характеризуется высоким санирующим эффектом и "морфологическим" выздоровлением. Активность препарата в отношении штаммов аэробных бактерий, устойчивых к препаратам других классов химических веществ, в том числе в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков, высокая активность в отношении анаэробов и особенности действия при экспериментальных инфекциях были основанием для клинической апробации, которая полностью подтвердила терапевтические возможности диоксидина. Важным свойством является его активность при инфекции, вызванной P. aeruginosa.
В основе механизма бактерицидного действия диоксидина лежит повреждение биосинтеза ДНК микробной клетки. Процесс идет наиболее интенсивно в условиях анаэробиоза, что хорошо объясняет и высокую активность препарата в отношении облигатных анаэробов и активность в инфицированном организме при аэробной инфекции, когда антимикробное действие в гнойном очаге по существу происходит в условиях анаэробиоза. Этот механизм специфичен для всех ди-N-окисей хиноксалина с антимикробной активностью и не описан для антимикробных препаратов других классов химических веществ. В инфицированном организме диоксидин активирует свободнорадикальные процессы, индуцируя образование активных форм кислорода. Это имеет значение как для его высокой активности in vivo, так и для проявления ряда нежелательных токсических эффектов. Диоксидин (как и производные нитроимидазола) характеризуется мутагенной активностью. Однако механизм этого эффекта различный, хотя в том и в другом случае связан с ингибированием биосинтеза ДНК. Установлен цитогенетический эффект диоксидина в отношении клеток млекопитающих, показана его зависимость от интенсивности радикалстимулирующей активности препарата. В культуре клеток лимфоцитов человека мутагенное действие определялось только в диапазоне радикалстимулирующих концентраций.
Препараты с антирадикальной активностью и другие антимутагены снимают мутагенное действие препарата. Анализ цитогенетических свойств диоксидина (исследования НИИ медицинской генетики РАМН) показал, что при местном применении в рекомендуемых дозах препарат не повышает частоты мутаций в клетках крови человека, и нет противопоказаний для его наружного применения.
Внутривенное введение должно проводиться по жизненным показаниям при неэффективности предшествующей терапии. Когда обосновывается целесообразность внутривенного введения диоксидина, следует учитывать, что за последние 15 - 20 лет созданы высокоэффективные антибактериальные препараты, имеющие существенные преимущества в сравнении с диоксидином по токсикологическим свойствам.
Препарат хорошо проникает в органы и ткани при внутривенном введении, выводится почками путем клубочковой фильтрации, а также экстраренально; не накапливается в организме при повторных введениях. Диоксидин в сыворотке крови после внутривенного введения терапевтической дозы 300 мг (разовая доза для взрослых) определяется на протяжении 10 ч в концентрациях ниже минимальных ингибирующих для большинства чувствительных микроорганизмов при определении МПК в условиях аэробиоза. В моче в течение 6 ч после введения препарата отмечены очень высокие концентрации диоксидина.
При применении местно и в полости диоксидин хорошо всасывается с раневой поверхности. Местное применение препарата нашло наиболее широкое распространение в урологической и хирургической практике. Этот способ также требует тщательного контроля за дозами во избежание передозировки и побочных действий. Диоксидин практически не метаболизирует в организме. Определяемые возможные метаболиты не обладают антибактериальной активностью.
Существенным недостатком диоксидина является его малая терапевтическая широта, что требует строгого соблюдения рекомендуемых доз. Суточная доза препарата при системном (внутривенном) применении не должна превышать 10 мг/кг (700 мг для больного с массой тела 70 кг). Необходимо также иметь в виду, что наиболее серьезным недостатком препарата является установленное в эксперименте на животных его повреждающее действие на надпочечные железы, характерное и для других соединений этого ряда веществ. Дозы диоксидина, в 10 раз превышающие терапевтическую дозу для человека (100 мг/кг), вызывают развитие дистрофических изменений в корковом слое надпочечных желез в виде деструктивных изменений, вплоть до потери клеточной структуры пучковой зоны (при повышении дозы), и резкое торможение синтеза глюкокортикоидных гормонов. Эффект дозозависимый. Соответственно при передозировке препарата у человека возможно появление побочных реакций, связанных с нарушением синтеза глюкокортикоидов (адреналовая токсичность), что требует немедленной отмены препарата. Диоксидин противопоказан при наличии в анамнезе недостаточности функции надпочечных желез.
Диоксидин оказывает тератогенное действие и с учeтoм всех токсикологических свойств противопоказан при беременности и при кормлении грудью. В длительном хроническом опыте (1,5 - 2 года) не установлено канцерогенных свойств препарата.
Диоксидин не был разрешен для применения у детей в связи с особенностями токсикологии, тем не менее были попытки по жизненным показаниям применять препарат у детей, в том числе раннего возраста. Анализировать результаты этого клинического опыта крайне сложно, так как отсутствуют необходимые подробные отчеты и публикации.
Для корректировки мутагенной активности препарата его применяли с определенным клиническим успехом совместно с антимутагеном актопротектором бемитилом по жизненным показаниям при лекарственно-устойчивых формах генерализованной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями, в том числе у детей раннего возраста. Однако этот опыт также окончательно не проанализирован. Мы полагаем, что применение диоксидина у детей, особенно раннего возраста и новорожденных, с целью системного действия в настоящее время не может быть оправдано, учитывая малую терапевтическую широту и возможное повреждающее действие на надпочечные железы. В особо тяжелых случаях гнойной раневой и ожоговой инфекции, при остеомиелитах, тяжелой осложненной инфекции мочевыводящих путей можно обсуждать только вопрос о местном применении препарата.

Диоксидин хорошо переносится тканью мозга, не вызывает судорожных реакций при местном приемнении и с этой точки зрения представляет интерес для нейрохирургической практики. Препарат оказывает ранозаживляющим действие; это свойство заслуживает специального дальнейшего изучения. Лекарственная резистентность к препарату развивается медленно и за период его применения пока не приобрела клинического значения. Механизм развития лекарственной резистентности к диоксидину не изучен.

Использованная литература:

Белых С.И. Имплантируемые терапевтические средства на основе биосовместимых полимеров. // Дисс. докт. М., 1990.
Большаков Л.В. Динамика чувствительности клинических штаммов бактерий к диоксидину с 1984 по 1988 г.г. // Антибиотики и химиотерапия, 1990, 35, 9, 17 - 8.