 |
Антикоагулянты прямого действия
|
|
|
|
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ, ДЕЙСТВУЮЩИХ
НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА
Средства для профилактики и лечения тромбозов
1. Антиагреганты (АСК, тиклид, клопидогрел, абциксимаб).
2. Антикоагулянты
А) Антикоагулянты прямого действия (гепарин, низкомолекулярные гепарины, гидроцитрат натрия);
Б) Антикоагулянты непрямого действия (неодикумарин, фенилин, синкумар, варфарин);
3. Прямые ингибиторы тромбина (гирудин)
4. Активаторы плазминогена (стрептокиназа, урокиназа, алтеплаза,анистреплаза)
Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)
1. Средства, повышающие свертываемость крови
А) Препараты для местного применения (тромбин, пленка фибринная изогенная, кровостан);
Б) Препараты системного действия (менадион, фибриноген, антигемофильная плазма, криопреципитат);
2. Ингибиторы фибринолиза (аминокапроновая кислота, амбен, контрикал).
Антиагреганты
(Средства, угнетающие агрегацию тромбоцитов)
Тромбоциты играют важную роль в процессе тромбообразования в артериальном сосудистом русле. Процесс тромбообразования начинается с адгезии (прилипания) тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке с последующей их агрегацией (склеиванием) друг с другом и свертывания плазмы крови вокруг тромбоцитарной пробки.
Агрегация тромбоцитов регулируется системой тромбоксан-простациклин. Тромбоксан активирует агрегацию, тогда как простациклин ее тормозит. Поэтому один из путей воздействия на агрегацию тромбоцитов - подавление ферментов, участвующих в синтезе тромбоксана. Антиагреганты снижают вероятность развития тромбоза в артериальном сосудистом русле и используются для профилактики тромбоза коронарных артерий с развитием острого инфаркта миокарда и тромбоза мозговых сосудов. В венозном сосудистом русле наибольшее значение для возникновения тромбоза имеют стаз крови и активация факторов свертывания, а не тромбоциты, поэтому антиагреганты не эффективны для профилактики венозного тромбоза.
|
|
|
Аспирин (ацетилсалициловая кислота, АСК).
Антиагрегационный эффект АСК обусловлен торможением фермента циклооксигеназы (ацетилированием этого фермента), что приводит к снижению синтеза в тромбоцитах тромбоксана А2 (ТХА2).
АСК инактивирует циклооксигеназу на весь цикл жизни тромбоцита (7-10 дней), но каждый день образуется 10% новых тромбоцитов, поэтому АСК приходится принимать ежедневно.
Показания к назначению:
1. Профилактика инфаркта миокарда у больных с ИБС
2. Инфаркт миокарда или подозрение на инфаркт миокарда
3. Вторичная профилактика инфаркта миокарда (снижает частоту реинфаркта)
4. Профилактика и лечение транзиторных ишемических нарушений мозгового кровообращения
Доза аспирина как антиагреганта находится в пределах 50 - 325 мг 1 раз в сутки (после еды).
Применение длительное - месяцы и годы.
Противопоказания: язвенная болезнь желудка, эрозивный гастрит, аспириновая астма.
Побочные эффекты и осложнения связаны прежде всего с повреждающим эффектом на слизистую желудка. АСК снижает продукцию простагландинов слизистой желудка, в связи с этим возможно ульцерогенное действие и возникновение на этой почве желудочного кровотечения.
Формы выпуска: таблетки по 0,25 и 0,5, специальные препараты “Тромбо АСС - 50” и “Тромбо АСС - 100”, кардиомагнил.
Особого внимания заслуживает кардиомагнил. Это комбинированный препарат ацетилсалициловой кислоты и гидроксида магния. Магния гидроксид нейтрализует соляную кислоту желудочного сока, благодаря чему не наблюдается гастротоксичность и кардиомагнил может применяться длительно.
|
|
|
Тиклопидин (тиклид).
Тиклопидин действует на мембранные рецепторы тромбоцитов, вызывая ингибирование фосфолипазы-С, приводит к обратимому торможению связывания тромбоцитов с фибриногеном и соответственно снижает агрегацию тромбоцитов. Нельзя комбинировать с АСК, т.к. возрастает риск кровотечений. Часто вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ, реже - кровотечения, лейкопению, нарушение функции печени.
Из-за побочных эффектов используется в случаях, когда применение аспирина невозможно.
Выпускают в таблетках, покрытых оболочкой, по 0,125 и 0,25.
Клопидогрел (плавикс).
Представляет собой антитромбоцитарный препарат II поколения. Механизм действия связан с блокадой АДФ-рецепторов тромбоцитов; препятствует сорбции фибриногена и ингибирует агрегацию тромбоцитов.
Показания: профилактика ишемических нарушений (инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоза периферических артерий) у больных с атеросклерозом.
Побочные эффекты и осложнения: диарея, желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, нейтропения, кожные высыпания.
Противопоказания: активное кровотечение, тяжелые заболевания печени, ЯБ, возраст до 18 лет.
Форма выпуска: таблетки по 75 мг, назначается по 1 таблетке в сутки.
Абциксимаб.
Представитель III поколения антитромбоцитарных препаратов - ингибиторов IIв/IIIа рецепторов тромбоцитов. Представляет собой Fав-фрагмент химерных человеческо/мышиных моноклональных антител 7ЕЗ. Оказывает антитромботическое и антиишемическое действие. Препятствует фиксации фибриногена, фактора Виллебранда и др. адгезивных молекул на мембране тромбоцита, нарушая конечный этап агрегации тромбоцитов.
Показания: острый ИМ, нестабильная стенокардия, состояние после ангиопластики коронарных артерий.
К противопоказаниям относятся кровотечения, в т. ч. в анамнезе, тромбоцитопения и другие.
Выпускают в растворе для инъекций по 2 мг в 1 мл, во флаконах по 5 мл.
Вводят внутривенно болюсно.
Антикоагулянты прямого действия
Гепарин.
Его название происходит от hepar (печень), из которой он был впервые получен в 1916 году. В настоящее время гепарин получают из легких крупного рогатого скота. Это естественный противосвертывающий фактор организма, препятствующий свертыванию крови, и сохраняющий ее в жидком состоянии. В организме гепарин вырабатывается тучными клетками. В них он хранится в неактивном состоянии и оттуда поступает в кровь. В организме гепарин разрушается ферментом гепариназой.
|
|
|
Основным фармакологическим свойством гепарина является его способность вызывать гипокоагуляцию, т.е. предотвращать свертывание крови. Его эффект непрямой. Сначала гепарин связывается с белком плазмы антитромбином III, а затем уже комплекс гепарин-антитромбин III нейтрализует активированные плазменные факторы свертывания IX, Х, ХI, ХII. Кроме того, гепарин обладает антитромбиновой (тромбин-фактор свертывания IIа) активностью. Степень гипокоагуляции, вызываемая гепарином, зависит не только от введенной дозы, но и от содержания в крови антитромбина III. При недостаточном содержании антитромбина III снижается эффект гепарина.
Оценка клинического эффекта гепарина производится по времени свертывания крови. Нормальное время свертывания - 5 минут. После введения гепарина оно удлиняется пропорционально дозе.
Антикоагулянтную активность гепарина принято выражать в единицах действия (ЕД). Гепарин для инъекций выпускают с активностью 5000, 10000 и 20000 ЕД в 1 мл.
Антикоагулянтный эффект - это то, ради чего гепарин используют в клинической практике. Но кроме влияния на свертывание крови гепарин оказывает и другие клинически гораздо менее значимые эффекты: он снижает агрегацию тромбоцитов, подавляет гиалуронидазу, является физиологическим антагонистом гистамина, серотонина, альдостерона и АКТГ, тормозит реакцию антиген-антитело.
Показания:
Гепарин используют для профилактики и лечения тромбоза в организме, а также экстракорпорально при проведении гемодиализа, гемосорбции и искусственного кровообращения. Гепарин также используют для лечения уже сформировавшегося тромбоза (тромбофлебит) и его осложнения (эмболия легочной артерии); для лечения больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктоммиокарда.
|
|
|
Дозировка и пути введения:
Различают лечение низкими, средними и высокими дозами гепарина. Низкие дозы используют исключительно для профилактики венозного тромбоза у послеоперационных больных и в остром периоде инфаркта миокарда. Для этого 5000 ЕД вводят подкожно в область белой линии живота каждые 6 часов. При этом время свертывания крови не меняется.
Средние дозы гепарина (7,5-10 тыс. ЕД) используют в лечении тромбофлебита, острого инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии. При этом для достижения лечебного эффекта необходимо удлинение времени свертывания с нормальных 5 минут до 10-15 минут (т.е. в 2-3 раза). Необходимо отметить, что гепарин не влияет на сам тромб, но предупреждает увеличение его размеров за счет продолжения тромбообразования.
Высокие дозы гепарина используют для лечения массивной эмболии легочной артерии, осложненной кардиогенным шоком. Предусматривается увеличение времени свертывания в 3-4 раза.
Оптимальным методом введения гепарина является непрерывное внутривенное введение с помощью автоматического шприца из расчета 1000 ЕД в час. Возможно введение в виде болюса (т.е. одномоментно) каждые 4-6 часов. Внутримышечное введение гепарина болезненно и вызывает образование гематом.
Противопоказания:
При любой хирургической манипуляции неизбежно появляется кровотечение или кровоизлияние. Введение гепарина недопустимо перед любой хирургической манипуляцией (операция, пункция) из-за неизбежного кровотечения на фоне гепарина.
Осложнения:
Самыми частыми и тяжелыми осложнениями лечения гепарином являются кровотечение и кровоизлияние. При проведении гепаринотерапии необходимо контролировать активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ), т.к. его увеличение до уровня более 90 с. коррелирует с увеличением риска кровоизлияний в мозг. Кровотечения могут быть носовые, почечные или из ЖКТ. В этих случаях следует пропустить введение препарата. Если кровотечение значительное, то следует прибегнуть к нейтрализации гепарина с помощью протамина сульфата (5 мл 1% раствора внутривенно). Другим серьезным осложнением гепаринотерапии является тромбоцитопения, поэтому рекомендуется контролировать число тромбоцитов в крови.
Формы выпуска: флаконы по 5 мл с активностью 5000,10000, 20000 ЕД/мл.
Гепариновая мазь, содержащая в 1 г 100 ЕД гепарина, в тубах по 10 и 25 г.
Препараты низкомолекулярного гепарина:
(фрагмин, эноксапарин, фраксипарин, сулодексид)
Они представляют собой фракции или фрагменты гепарина, имеющие молекулярную массу от 3400 до 6500 дальтон, в отличие от обычного нефракционированного гепарина с молекулярной массой 12000-16000 дальтон. Низкомолекулярные гепарины не влияют на инактивацию тромбина антитромбином III, но сохраняют способность катализировать инактивацию фактора Ха. При одинаковой антикоагуляционной активности низкомолекулярные фракции гепарина обладают рядом преимуществ перед обычным гепарином:
|
|
|
1. Более продолжительная антитромботическая активность.
2. Биодоступность после глубокой подкожной инъекции составляет около 90% (у обычного гепарина 15-20%), что позволяет назначать их подкожно не только с профилактической, но и с лечебной целью..
3. Низкая частота развития тромбоцитопений
Препараты низкомолекулярного гепарина применяют для профилактики и лечения тромбозов.
Натрия гидроцитрат
Натрия гидроцитрат применяют в виде 4-5% раствора в качестве противосвертывающего средства при консервировании крови. Происходит связывание свободных ионов кальция, которые участвуют в образовании тромбопластина и в переходе протромбина в тромбин.
При переливании больших объемов консервированной крови у больных могут появиться признаки цитратной интоксикации.
|
|
|
