 |
Патогенез — комплекс взаимосвязанных процессов повреждения и адаптации организма, лежащих в основе возникновения, развития и исходов патологических процессов и болезней.
|
|
|
|
Положения общего учения о закономерностях развития болезней и представления о частном патогенезе отдельных патологических процессов и нозологий связаны и дополняют друг друга. Данные о механизмах возникновения, становления и исходов конкретных болезней обобщаются и на этой основе выявляются общие закономерности их развития, формулируются заключения и теоретические представления общего учения о патогенезе болезней, а также о принципах их терапии и профилактики.
Отсюда следует, что общий патогенез является важным компонентом общего учения о болезни — общей нозологии. В свою очередь, положения общего учения о патогенезе используют при анализе конкретных звеньев патогенеза отдельных нозологий и патологических процессов.
Основные положения общего учения о патогенезе
Ниже рассмотрены наиболее важные характеристики общего учения о патогенезе: наличие этиологического фактора, порочный круг (лат. circulus vitiosus), пусковой механизм, цепной процесс, основное звено патогенеза, специфические и неспецифические звенья, местные и общие явления, патогенные и адаптивные реакции.
Наличие причинного фактора
Присутствие или отсутствие патогенного (причинного) фактора при уже возникшей болезни определяет особенности ее развития.
При одних болезнях патогенный фактор действует по принципу «включателя»: он запускает инициальное звено патогенеза. В дальнейшем формируется более или менее разветвленная цепь причинно-следственно связанных процессов, которая уже не нуждается в наличии причины болезни. Примерами таких болезней и патологических процессов могут быть опухоль, лучевая болезнь, инфаркт миокарда, ожог, отморожение ткани.
|
|
|
При ряде болезней их причина постоянно имеется в организме. Это относится, например, к сахарному диабету, гипертиреоидным состояниям, многим ИБ, т.н. симптоматическим артериальным гипертензиям и др. При указанных патологических состояниях механизм их развития поддерживается и аранжируется наличием в организме этиологического факторов.
Порочный круг патогенеза
Для патогенеза ряда болезней и патологических процессов характерно формирование порочных кругов. Это заключается в том, что одно из звеньев патогенеза является причиной расстройств, поддерживающих и/или потенцирующих действие данного звена. Например, при тепловом ударе существенное повышение температуры тела увеличивает нервно-мышечную возбудимость, что приводит к развитию судорог и усилению сократительного термогенеза. Последнее потенцирует повышение температуры и дальнейшее увеличение возбудимости нервных центров и мышц.
Пусковой (инициальный) механизм патогенеза
В патогенезе болезней и патологических процессов всегда есть стартовый, инициальный, пусковой механизм. Этот механизм во многом определяет специфику болезненного состояния независимо от того, работает ли он на протяжении всего заболевания или лишь запускает его.
Важность обнаружения и понимания сути пускового механизма болезни заключается, с одной стороны, в возможности эффективного патогенетического лечения путем устранения этого механизма, а с другой — в прогнозировании дальнейших этапов патогенеза болезни. Так, знание того, что инициальным звеном патогенеза почечно-ишемической артериальной гипертензии является активация системы ренин–ангиотензин–альдостерон, позволяет врачу блокировать это звено при помощи лекарственных средств (ЛС) и эффективно лечить пациента. Однако наличие лишь одного такого пускового механизма и/или продолжительное его действие характерны не для всех болезней. Так, формирующееся при гипертонической болезни стартовое патогенетическое звено в виде корково-подкоркового комплекса возбуждения сравнительно быстро активизирует другие механизмы повышения и стабилизации АД на высоком уровне: нейрогенный, почечный, эндокринный, гемический. После активации перечисленных звеньев патогенеза гипертонической болезни пусковой фактор может утратить инициирующее значение.
|
|
|
Основное звено патогенеза
Патогенез болезней имеет основное (главное, ведущее, ключевое, организующее) звено или несколько звеньев. Как правило, оно (они) действует (действуют) от начала до завершения процесса. Так, при заболеваниях с воспалительным компонентом в качестве основного звена выделяют образование и реализацию эффектов медиаторов воспаления; при различных видах анемии — гипоксию; при аллергических болезнях — образование и эффекты аллергических антител, сенсибилизированных лимфоцитов и медиаторов аллергии. Выявление ключевого звена или звеньев патогенеза обеспечивает проведение эффективной патогенетической терапии и профилактики патологических процессов и болезней. Вместе с тем, при ряде болезней в настоящее время трудно выявить такое главное звено.
Цепной процесс патогенеза
Патогенез патологических процессов и болезней — динамичный цепной процесс. Это определяется тем, что пусковой патогенетический фактор вызывает более или менее разветвленную цепь других процессов — вторичных, третичных и последующих патогенных изменений. Так, при сахарном диабете ведущий патогенетический фактор — гипоинсулинизм (недостаточность инсулина и/или его эффектов) — обусловливает нарушение транспорта глюкозы в клетки, что приводит к расстройствам энергетического обеспечения, трансмембранного переноса ионов, субстратов обмена веществ и метаболитов, повреждению мембран и уменьшению активности ферментов. Указанные изменения, в свою очередь, вызывают нарушение функции органов, тканей и их систем, пластических процессов и каскад иных расстройств. В конечном счете видно, что СД — заболевание, характеризующееся существенными нарушениями метаболизма, структуры и функции органов и тканей, жизнедеятельности организма в целом.
|
|
|
Специфические и неспецифические звенья патогенеза
Среди звеньев патогенеза болезни или патологического процесса наряду со специфическими выявляются и неспецифические звенья. Так, для различных видов наследуемых анемий характерно наличие специфических дефектов Hb: при талассемиях это несбалансированный синтез одной из цепей глобина — a, b и других, при серповидно-клеточной анемии в молекуле глобина остаток глутамина в 6-м положении от N-конца b-цепи заменен на валин; при анемиях с наличием нестабильных молекул Hb (т.е. агрегирующих в цитоплазме эритроцита) есть замена какой-либо определенной аминокислоты на другую. Наряду с этими патогенетическими звеньями, специфическими для каждой из названных разновидностей анемии, для всех анемий характерно наличие неспецифических, но значимых для их развития механизмов. К числу наиболее существенных среди них относят гипоксию, ацидоз, дисбаланс ионов и воды, активацию реакций липопероксидации и др. Своеобразная комбинация различной степени выраженности специфических и неспецифических патогенетических звеньев болезней в значительной мере определяет характерную клиническую манифестацию каждой из них.
Местные и общие звенья патогенеза
Патогенез болезней и большинства патологических процессов включает комплекс взаимосвязанных местных и общих (системных) звеньев. Значимость этих двух категорий патогенетических звеньев, как правило, различна и нередко меняется по ходу формирования болезни. Например, на начальных этапах патогенеза нефрита или цирроза печени важное значение имеют местные механизмы. Вместе с тем, по мере прогрессирования названных форм патологии и особенно при развитии недостаточности функций печени или почек общие звенья патогенеза начинают играть доминирующую роль в нарушении жизнедеятельности организма. В отличие от этого, механизм развития, например, большинства эндокринопатий уже на ранних стадиях их развития включает системные, генерализованные патогенетические звенья. Примером может служить гиперкортицизм, сопровождающийся избыточным выделением в кровь глюко-, минерало- и андрогенных стероидов. При этой болезни развиваются как локальные изменения в ткани коры надпочечников, имеющие свои характерные патогенетические звенья (приводящие к гиперпродукции гормонов, гиперплазии и гипертрофии гистологических элементов надпочечников и другим изменениям), так и общие. Последние связаны с эффектами избытка кортикостероидов. К ним относят патогенетические звенья артериальной гипертензии, гипергликемии, иммунодепрессии, дисбаланса ионов в крови и тканях, кардиопатии и др. Взаимозависимость общих и местных механизмов развития болезней и патологических состояний проявляется также и тем, что регионарные (тканевые и/или органные) патологические процессы могут возникать в результате системных патогенных изменений, и наоборот. Примером первой ситуации могут быть местные патологические процессы (например, опухоли или воспаление в отдельных тканях и органах при иммунодефиците); примером второй — формирование недостаточности иммунной системы организма в результате опухолевого роста.
|
|
|
Патогенные и адаптивные реакции
Патогенез всех болезней и патологических процессов закономерно включает как патогенные, так и адаптивные (компенсаторные, защитные, репаративные, саногенные) реакции и процессы. Конкретная их комбинация, выраженность и значимость реакций и процессов широко варьируют у различных пациентов не только с разными формами патологии, но даже с одной и той же. Например, при аллергической форме бронхиальной астмы выявляются как патогенные эффекты (бронхоспазм, нарушение вентиляции и перфузии легких, диффузии газов через аэрогематический барьер), так одновременно и адаптивные. Последние направлены на обнаружение, фиксацию, деструкцию и элиминацию из организма аллергена, повышение эффективности доставки и утилизации тканями кислорода, компенсацию сдвигов кислотно-основного состояния (КОС) организма и ряд других.
Общее учение о патогенезе содержит и ряд других положений. Они охарактеризованы в учебнике при изложении типовых или частных форм патологии.
Принципы патогенетической терапии и профилактики
Целью патогенетического лечения является прерывание и/или снижение эффективности механизмов повреждения и одновременно — активация адаптивных (саногенных) реакций и процессов. Иногда эти группы мероприятий называют патогенетической и саногенетической терапией соответственно.
Патогенетическая терапия
В качестве примера лечебного воздействия, направленного на прерывание патогенетических реакций повреждения, можно назвать применение антигистаминных препаратов при развитии воспаления или аллергических реакций. При указанных патологических процессах образуется избыток гистамина, играющего одну из ключевых ролей в их патогенезе. Торможение синтеза и/или эффектов гистамина дает существенный терапевтический эффект. Одновременно достижение этого эффекта предупреждает развитие и других последствий: отека, расстройств крово- и лимфообращения, чувства боли и др.
|
|
|
Важным методом реализации патогенетического принципа лечения является заместительная терапия. Она предусматривает использование средств, ликвидирующих дефицит или отсутствие в организме какого-либо фактора или факторов. Именно с этой целью применяют препараты гормонов (у пациентов с недостаточностью самих гормонов или их эффектов, например, при СД, надпочечниковой недостаточности, гипофункции гипофиза, половых желез), ферментов (например, желудка и кишечника при нарушении полостного или мембранного пищеварения при синдромах мальабсорбции), витаминов (при гипо- или дисвитаминозах).
Саногенетическая терапия
Примером терапевтических мероприятий, направленных на активацию адаптивных процессов в организме, может быть применение комплекса иммуномодулирующих и иммуностимулирующих препаратов. Последние тормозят или предупреждают формирование иммунопатологических состояний, например, у пациентов с воспалительным или аллергическим компонентом патогенеза различных болезней (бронхиальной астмы, диффузного гломерулонефрита, хронического гепатита, ревматоидного артрита и многих других).
Эффективность лечения значительно повышается при сочетании (в тех случаях, когда для этого есть основания) этиотропного и патогенетического лечения (например, при воспалении, иммунопатологических процессах, лихорадке, гипоксиях и др.).
Ы Верстка. Имеется ПОДСТРАНИЧНОЕ ПРИМЕЧАНИЕ (отноской не оговорено). Текст подстраничного примечания в темно-зеленом: Ы
Ы автору! а где текст примечания? Ы
Глава 4
· Наследственность, изменчивость и патология
Эволюция всех форм жизни на Земле связана с двумя фундаментальными свойствами — наследственностью и изменчивостью.
Наследственность — свойство организма сохранять и обеспечивать передачу признаков потомкам, а также программировать особенности их индивидуального развития в конкретных условиях среды. Отсюда следует, что состояние здоровья и нездоровья (болезнь) являются результатом взаимодействия наследственных и средовых факторов.
Наследование — процесс передачи генетической информации о признаках, осуществляется через гаметы (в случае полового размножения) и через соматические клетки (при бесполом).
Наследуемость — доля фенотипической изменчивости, обусловленная генетическими различиями между особями. Показатель наследуемости (h2) представляет собой долю участия генетических факторов в общей (фенотипической) изменчивости признака. Обычно показатель наследуемости рассчитывают для количественных признаков: рост, масса тела, АД, глюкоза плазмы крови (ГПК) и т.д. При полной генетической детерминации признака h2 = 1,0, при h2 = 0 влияние наследственности не обнаруживается.
Изменчивость — свойство организма приобретать новые признаки и особенности индивидуального развития, отличающиеся его от родительских. Выделяют фенотипическую (или ненаследственную) и генотипическую (или наследственную) изменчивость (рис. 4-1). Новые признаки могут служить основой для эволюции вида при условии их наследования.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-1» Ы
Рис. 4-1. Виды изменчивости.
При фенотипической изменчивости наследственный материал не меняется: изменения касаются только признаков индивида. Они не передаются по наследству даже при длительном и/или повторном воздействии (например, обряд инициации у некоторых народов в виде нанесения повреждений: обрезание крайней плоти, перфорация носовой перегородки или губ, удаление клыков и т.д.); изменение формы грудной клетки при ношении корсетов или удалении ребер с целью коррекции фигуры; изменение формы стопы при использовании узкой обуви и т.п.
Модификационными называют фенотипические изменения, которые по своей выраженности не выходят за пределы диапазона нормы реакции. Наиболее выраженно модификационная изменчивость проявляется при реакциях организма на изменения факторов среды, например условий проживания в различных географических зонах, интенсивности солнечной радиации, характера питания и т.д. В целом, модификационная изменчивость имеет адаптивное значение.
Фенокопии — одно из проявлений модификационной изменчивости в ответ на действие факторов среды.
Термин «фенокопия» используют для обозначения признаков, болезней, фенотипов или врожденных пороков развития (ВПР), формирующихся под воздействием определенных условий среды и фенотипически (клинически) похожих на наследственные формы патологии. Например, микроцефалия — уменьшение размеров черепа и головного мозга, сопровождающееся умственной отсталостью и определенными неврологическими нарушениями. Микроцефалия может быть первичной или вторичной. Первичная (истинная, генетическая) микроцефалия характеризуется первичным недоразвитием головного мозга. Вторичная (ложная, негенетическая) микроцефалия характеризуется ранним заращением черепных швов. В обоих случаях многие клинические проявления, методы терапии, психолого-педагогической коррекции, реабилитации и адаптации больных весьма схожи. Однако при решении вопроса о повторном риске рождения больного ребенка необходимо точное знание причины патологии в данной семье.
При генотипической (или наследственной) изменчивости отклонения происходят в геноме. В зависимости от вида клеток (половые или соматические) с измененной наследственной информацией выделяют генеративную и соматическую изменчивость.
Генеративная изменчивость характеризуется изменениями в наследственном аппарате гамет.
Соматичепская изменчивость заключается в модификации наследственного материала неполовых клеток тела (соматические клетки). Генеративная и соматическая изменчивость может быть мутационной и комбинативной.
Мутационная изменчивость определяется мутацией — устойчивым изменением генетического материала и как следствие — наследуемого признака.
Комбинативная изменчивость возникает вследствие случайной комбинации родительских аллелей в генотипе потомков. Сами гены при этом не изменяются, но генотипы родителей и детей различны.
Механизмы комбинативной изменчивости:
Ú независимое расхождение хромосом в мейозе;
Ú рекомбинация генов при кроссинговере;
Ú случайная встреча гамет при оплодотворении.
Предрасположенность к заболеваниям
В связи с постоянным расширением территории обитания и увеличением числа факторов, влияющих на человека, возникают ситуации, когда полезные в определенных условиях сочетания конкретных нормальных генов не обеспечивают оптимальных условий функционирования организма. Это приводит к тому, что неблагоприятное сочетание «непатогенных» генов может стать основой развития болезней с наследственным предрасположением.
Этиология и патогенез наследственных болезней
Инициальным звеном патогенеза наследственных заболеваний являются мутации — нарушения структуры генов, хромосом или изменение их числа.
Мутации
Термин «мутация» применяют в двух значениях — расширительном и узком. В расширительном значении термин «мутация» относят ко всему генетическому материалу (пара нуклеотидов, ген, цистрон, аллели, хромосомы, ядерный и митохондриальный геном). В узком значении термин «мутация» относят к изменениям на уровне гена (в этом случае изменения хромосом обозначают термином «аберрация»).
Мутагены
Мутагены (как и вызываемые ими мутации) подразделяют по происхождению (источнику) на эндогенные и экзогенные, а по природе — на физические, химические и биологические.
Экзогенные мутагены. Их большинство; к ним относят различные и многочисленные факторы внешней среды (например, радиационное излучение, алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы).
Эндогенные мутагены. Они образуются в процессе жизнедеятельности организма (например, мутации могут возникать под влиянием свободных радикалов и продуктов липопероксидации).
Физические мутагены. К ним относят ионизирующее излучение (например, рентгеновское, a-, b-, g-лучи, нейтроны, излучение радиоактивного радия, радона, изотопов калия, углерода, ультрафиолетовое излучение и т.д.). К мутациям может привести воздействие чрезмерно высокой или низкой температуры.
Химические мутагены. Это самая многочисленная группа мутагенов. К ним относят:
Ú сильные окислители или восстановители (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода);
Ú алкилирующие агенты (например, йодацетамид);
Ú пестициды (например, гербициды, фунгициды);
Ú некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты);
Ú продукты переработки нефти;
Ú органические растворители;
Ú ЛС (например, цитостатики, содержащие ртуть средства, иммунодепрессанты).
Биологические мутагены. Примерами их могут быть вирусы (кори, краснухи, гриппа и др.), продукты метаболизма или АГ некоторых микроорганизмов.
Виды мутаций
Выделяют несколько групп мутаций в зависимости от их причин, вида клеток, в которых они выявлены, их последствий, масштаба изменений генетического материала (рис. 4-2).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-2» Ы
Рис. 4-2. Виды мутаций.
По причине, вызвавшей мутации их дифференцируют на «спонтанные» и индуцированные.
«Спонтанные» мутации возникают под влиянием естественных мутагенов экзо- или эндогенного происхождения, без специального (целенаправленного) вмешательства человека. Такие мутации возникают, например, в результате действия химических веществ, образующихся в процессе метаболизма; воздействия естественного фона радиации или УФ-излучения; ошибок репликации и т.д.
Индуцированные мутации вызываются направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды. Индуцированный мутационный процесс, в свою очередь, может быть контролируемым или неконтролируемым. Контролируемые мутации вызывают целенаправленно, например, в эксперименте с целью изучения механизмов мутагенеза и/или его последствий. Неконтролируемые мутации развиваются случайно, например при выбросе радиоактивных элементов в среду обитания при авариях на атомных электростанциях, военных объектах или в экспериментальных лабораториях.
По виду клетки, в воторой произошла мутация выделяют гаметические и соматические мутации.
Гаметические мутации выявляются в половых клетках. Они наследуются потомками и, как правило, обнаруживаются во всех клетках организма.
Соматические мутации происходят в неполовых — соматических клетках организма и проявляются только у того индивида, у которого они возникают. Эти мутации передаются только дочерним соматическим клеткам при их делении и не наследуются следующим поколением индивида. Если соматическая мутация возникает на ранних стадиях дробления зиготы (но не первого ее деления), возникает несколько клеточных линий с различными генотипами (клеточная «мозаика»). Чем раньше в онтогенезе происходит соматическая мутация, тем больше клеток содержит такую мутацию. Подобные организмы получили название мозаичных. У человека мозаицизм наиболее характерен для половых хромосом.
По биологическому значению выделяют патогенные, нейтральные и благоприятные виды мутаций.
Патогенные мутации приводят либо к гибели эмбриона (или плода), либо к развитию наследственных и врожденных заболеваний.
Нейтральные мутации обычно не влияют на жизнедеятельность организма (например, мутации, вызывающие веснушки, изменение цвета волос, радужной оболочки глаза).
Благоприятные мутации повышают жизнеспособность организма или вида (например, темная окраска кожного покрова у жителей африканского континента).
По масштабу изменений генетического материала мутациивыделяют генные и хромосомные или геномные мутации.
Генные (точковые) мутации представляют собой изменения молекулярной структуры ДНК. Некоторые из этих изменений не оказывают влияния на функцию соответствующего полипептида (например, замена нуклеотидов, не приводящая к замене аминокислоты в силу вырожденности генетического кода). Значительная часть точковых мутаций нарушает «функционирование» гена и приводит к развитию генных (моногенных) болезней. Фенотипически генные болезни наиболее часто проявляются признаками нарушений метаболизма (например, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, муковисцидоз, мышечная дистрофия Дюшенна–Беккера).
Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом, а геномные —их числа.
Генные мутации
По характеру изменений в составе гена в результате мутаций различают несколько их разновидностей (рис. 4-3).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-3» Ы
Рис. 4-3. Механизмы генных мутаций.
Делеция означает утрату сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена; дупликация — удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов; инверсия —поворот на 180 ° сегмента ДНК размером от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько генов; инсерция — вставку фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена; трансверсия — замену пуринового основания на пиримидиновое или наоборот в одном из кодонов; транзиция — замену одного пуринового основания на другое пуриновое или одного пиримидинового на другое в структуре кодона.
По последствиям генных мутаций их классифицируют на нейтральные, регуляторные и динамические, а также на миссенс- и нонсенс-мутации.
Нейтральная мутации (молчащая мутация) не имеет фенотипического выражения (например, в результате вырожденности генетического кода). Миссенс - мутация представляет собой замену нуклеотида в кодирующей части гена. Это приводит к замене аминокислоты в полипептиде. Нонсенс - мутация означает замену нуклеотида в кодирующей части гена, приводящую к образованию кодона-терминатора (стоп-кодона) и прекращению трансляции.
Регуляторная мутация располагается в 5¢- или 3¢-нетранслируемых областях гена. Такая мутация нарушает процесс экспрессии гена.
Динамические мутации обусловленны увеличением числа тринуклеотидных повторов в функционально значимых частях гена. Такие мутации могут привести к торможению или блокаде транскрипции, приобретению белковыми молекулами свойств, нарушающих их нормальный метаболизм.
Хромосомные мутации (аберрации)
Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются аномальной структурой отдельных хромосом в связи с изменением в них числа или положения генов. Последовательность нуклеотидов в генах при этом обычно не меняется. Генетический дисбаланс в хромосоме, как правило, пагубно сказывается на развитии организма. Виды хромосомных аберраций и их механизмы представлены на рисунке 4-4.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-4» Ы
Рис. 4-4. Виды хромосомных мутаций.
Различают внутрихромосомные, межхромосомные и изохромосомные аберрации.
Внутрихромосомные аберрации обнаруживаются в пределах только одной хромосомы. К ним относят делеции, инверсии и дупликации.
Делеция представляет собой утрату одного из участков хромосомы (внутреннего или терминального), что может стать причиной нарушения эмбриогенеза и формирования множественных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча хромосомы 5, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, ВПР сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс обозначен как синдром кошачьего крика, поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье.
Инверсия заключается во встраивании фрагмента хромосомы на прежнее место после его поворота на 180 °. В результате нарушается порядок расположения генов.
Дупликация означает удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по короткому плечу хромосомы 9 приводит к появлению множественных ВПР, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития).
Межхромосомные аберрации характеризуются обменом фрагментами между негомологичными хромосомами. Эти аберрации получили название транслокаций. Различают 3 варианта транслокаций: реципрокные (обмен фрагментами двух хромосом), нереципрокные (перенос фрагмента одной хромосомы на другую), робертсоновские (соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч; в результате образуется одна метацентрическая хромосома вместо двух акроцентрических).
Изохромосомные аберрации характеризуются образованием одинаковых, но зеркально расположенных фрагментов двух разных хромосом, содержащих одни и те же наборы генов. Это происходит в результате поперечного разрыва хроматид через центромеры (отсюда другое их название — центрическое соединение).
Изменения генома
Геномные мутации (рис. 4-5) заключаются в изменении числа хромосом. У человека описаны полиплоидия (в т.ч. тетраплоидия и триплоидия) и анеуплоидия.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-5» Ы
Рис. 4-5. Виды геномных мутаций.
Полиплоидия означает увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n и т.д.). Причинами этого чаще всего бывают двойное оплодотворение и отсутствие первого мейотического деления. У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий приводят к летальным исходам.
Анеуплоидия представляет собой изменение (уменьшение — моносомию или увеличение — трисомию) числа хромосом в диплоидном наборе, т.е. не кратное гаплоидному (2n+1, 2n–1 и т.д.). Анеуплоидия — следствие одного из 2 механизмов:
Ú нерасхождения хромосом (все хромосомы в анафазе отходят к одному полюсу; при этом образуются две гаметы: одна из них имеет лишнюю хромосому, а другая ее не имеет);
Ú «анафазного отставания» (в анафазе одна из движущихся хромосом отстает от всех других, что и приводит к ее «дефициту» —анеуплоидии).
Трисомия означает наличие 3 гомологичных хромосом в кариотипе (например, в 21-й паре, приводящее к развитию синдрома Дауна; в 18-й паре, проявляющееся синдромом Эдвардса; в 13-й паре, обусловливающее развитие синдрома Патау).
Моносомия характеризуется наличием только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная совместимая с жизнью моносомия у человека (по хромосоме X) приводит к развитию синдрома Шерешевского–Тернера (45,Х0).
Виды болезней, вызываемых изменениями в геноме
Подходы к дифференцировке видов болезней, вызываемых изменениями в геноме, приведены на рисунке 4-6. Основными критериями дифференцировки считают вид мутантных клеток и, следовательно, вклад наследственных факторов и/или вклад факторов среды.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-6» Ы
Рис. 4-6. Виды болезней, вызаваемых изменениями в геноме.
В зависимости от вида первично пораженных клеток выделяют следующие группы заболеваний:
Ú вызванные мутациями в половых клетках или «гаметические», т.е. собственно наследственные болезни (например, фенилкетонурия, гемофилии). Эти болезни передаются по наследству;
Ú обусловленные мутациями в соматических клетках или «соматические» (например, опухоли, некоторые болезни иммунной аутоагрессии). Эти заболевания не передаются по наследству от одного организма другому;
Ú вызванные комбинацией мутаций в половых и соматических клетках (например, семейная ретинобластома).
Представления о летальных, сублетальных и гипогенитальных болезнях, вызванных изменениями в геноме
Летальные болезни характеризуются такими изменениями в геноме, которые вызывают гибель индивида во время внутриутробного развития (например, при моносомии по аутосомам, гаплоидии, большинстве полиплоидий).
Сублетальные заболевания вызываются генетическими отклонениями, привоящими к гибели индивида до периода его полового созревания и возможности иметь потомство (например, наследственные иммунодефициты типа агаммаглобулинемии швейцарского типа, синдром Луи–Бар, некоторые гемофилии).
Гипогенитальные заболевания сочетаются с бесплодием (например, синдромы Шерешевского–Тернера, Клайнфелтера).
В зависимости от роли наследственности и среды в возникновении заболеваний выделяют 4 группы:
Ú собственно наследственные болезни (являются вследствие мутаций);
Ú экогенетические заболевания (развиваются вследствие мутаций под влиянием специфического фактора среды);
Ú болезни генетической предрасположенности (вклад генетических изменений как факторов риска очевиден);
Ú болезни, вызываемые факторами внешней среды (строго говоря, эта группа болезней не относится к наследственным болезням, т.к. вклад генетических факторов в их возникновение, развитие и исход может быть крайне малым, сомнительным или неизвестным).
Собственно наследственные болезни. Их причины — мутации в гаметах (генные, хромосомные, геномные). Эти болезни характеризуются относительно высокой пенетрантностью мутантного гена. Факторы внешней среды существенно не влияют на возникновение, но могут модифицировать их клиническое течение. Примерами таких заболеваний могут быть моногенные (фенилкетонурия, гемофилии A и B, мукополисахаридозы, галактоземия, гемоглобинопатии) и хромосомные формы патологии (синдромы Дауна, Шерешевского-Тернера, Клайнфелтера, трисомии X).
Экогенетические заболевания. Возникают они при действии на организм только определенного (специфического) фактора среды, вызывающего генные мутации. Примеры: анемия у индивидов, гетерозиготных по HbS при снижении pO2 во вдыхаемом воздухе; постанестетическое апноэ под влиянием суксаметония из группы деполяризующих миорелаксантов периферического действия; гемолиз эритроцитов при приеме сульфаниламидов (при дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).
Болезни генетической предрасположенности (многофакторные заболевания) развиваются только под действием множества факторов внешней среды на организм, предрасположенный к этим заболеваниям.
Необходимым условием их развития является генетически детерминированная предрасположенность индивида к ним. Степень предрасположенности у различных индивидов может быть разной: слабой, умеренной или высокой. В связи с множеством факторов, вносящих вклад в развитие заболевания, эти болезни называют также многофакторными. Примеры: ИБС, гипертоническая болезнь, СД, псориаз, шизофрения, язвенная болезнь желудка.
Болезни, вызываемые факторами среды. Их причины — воздействия факторов внешней и внутренней среды (инфекционные и неинфекционные; физической, химической и биологической природы). При этом, генетические факторы не влияют на возникновение болезни, но определяют особенности ее течения (возможность осложнений, выраженность адаптивных реакций, степень резистентности организма, эффективность лечения и др.). Примеры: большинство ИБ, многие травмы и посттравматические состояния; болезни, вызванные химическими агентами, в т.ч. ЛС.
Наследственные формы патологии
Наследственные заболевания характеризуются тем, что они передаются от родителей потомкам через половые клетки. Ниже приведена характеристика наследственных форм патологии: генных и хромосомных болезней, заболеваний с наследственным предрасположением, ВПР, методов диагностики наследственных заболеваний, а также принципов их терапии и профилактики.
Генные болезни
В Каталоге наследственных заболеваний человека (OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/>) перечислено более 4200 моногенных болезней, вызываемых мутациями определенного гена. Для значительного числа пораженных генов идентифицированы разные аллели, количество которых для некоторых моногенных болезней достигает десятков и сотен. Важно помнить, что такой полиморфизм пораженного гена может привести (и часто приводит) к разным клиническим фенотипам в рамках одной моногенной болезни.
В зависимости от функционального класса измененного полипептида (белки структурные, ферменты, рецепторы, трансмембранные переносчики и т.д.) делают попытки дифференцировать моногенные болезни на несколько классов. В настоящее время очевидно, что мутантные гены, кодирующие ферменты, приводят к развитию ферментопатий, наиболее часто встречающихся моногенных болезней.
Для любого моногенного заболевания существенной характер
