 |
Факторы системы комплемента
|
|
|
|
При воспалении факторы системы комплемента играют существенную роль в неспецифической инактивации и деструкции флогогенного агента, поврежденных и погибших клеток тканей.
Происхождение факторов комплимента в очаге воспаления. Большая часть факторов системы комплемента синтезируется преимущественно клетками печени, а также костного мозга и селезенки и поступает в очаг воспаления с кровью. Другая часть факторов комплемента продуцируется и выделяется местно: мононуклеарными фагоцитами, находящимися в воспаленной ткани. Лейкоциты продуцируют компоненты комплемента C1‑C9, а также инактиватор C3b.
Наиболее важными эффектами факторов комплемента считают:
Ú активацию хемотаксиса;
Ú потенцирование опсонизации объекта фагоцитоза;
Ú цитолитическое действие;
Ú бактерицидный эффект;
Ú регуляцию образования кининов, факторов системы гемостаза, а также активности T- и B-лимфоцитов.
Факторы системы гемостаза делят на 3 группы: прокоагулянтные, антикоагулянтные и фибринолитические.
Основными причинами активации прокоагулянтных факторов в очаге воспаления считают повреждение флогогенным агентом и вторичными факторами альтерации тканевых клеток, а также повреждение эндотелия. Одновременно с этим активируются антикоагулянтные и фибринолитические факторы.
Активация факторов системы гемостаза приводит к образованию в очаге воспаления тромбов и расстройствам кровообращения — ишемии, венозной гиперемии и стазу.
Медиаторы воспаления обусловливают развитие и/или регуляцию не только процессов альтерации (включая изменение обмена веществ, физико-химических параметров, структуры и функции), но и сосудистых реакций, экссудации жидкости и эмиграции клеток крови, фагоцитоза, пролиферации и репаративных процессов в очаге воспаления.
|
|
|
Изменения функций тканей и органов
Воздействие на ткань флогогенного агента и следующие за этим изменения крово- и лимфообращения, метаболизма, физико-химических параметров и структуры вызывают существенные функциональные нарушения. Этот признак воспаления впервые выделил Клавдий Гален, обозначивший его как functio laesa — потеря, нарушение функции. Проявления functio laesa представлены на рисунке 6-13.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-13» Ы
Рис. 6-13. Изменения функций органов и тканей при воспалении.
Расстройства как специфических, так и неспецифических функций клеток, органов и тканей нередко приводят к расстройствам жизнедеятельности организма в целом.
В целом, альтерация, как инициальный этап и компонент воспалительного процесса, характеризуется развитием закономерных изменений метаболизма, физико-химических свойств, образованием и реализацией эффектов БАВ, отклонением от нормы структуры и функции тканей в очаге воспаления.
Указанные изменения, с одной стороны, обеспечивают экстренную активацию процессов, направленных на локализацию, инактивацию и деструкцию патогенного агента, а с другой — являются основой развития других компонентов воспаления — сосудистых реакций, экссудации жидкости, эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, пролиферации клеток и репарации поврежденной ткани.
Сосудистые реакции
Компонент воспаления «сосудистые реакции и изменения крово- и лимфообращения» является результатом альтерации ткани. Понятие «сосудистые реакции» подразумевает изменения тонуса стенок сосудов, их просвета, крово- и лимфообращения в них, проницаемости сосудистых стенок для клеток и жидкой части крови (рис. 6-14, см. также рис. 22-45 и рис. 22-54).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-14» Ы
|
|
|
Рис. 6-14. Сосудистые реакции, изменение крово- и лимфообращения как компонент воспаления.
При воспалении на разных стадиях сосудистых реакций происходят следующие важные и последовательные процессы:
· Повышение тонуса стенок артериол и прекапилляров, сопровождающееся уменьшением их просвета и развитием ишемии.
· Снижение тонуса стенок артериол, сочетающееся с увеличением их просвета, развитием артериальной гиперемии, усилением лимфообразования и лимфооттока.
· Уменьшение просвета венул и лимфатических сосудов, нарушение оттока крови и лимфы по ним с развитием венозной гиперемии и застоя лимфы.
· Дискоординированное изменение тонуса стенок артериол, венул, пре- и посткапилляров, лимфатических сосудов, сочетающееся с увеличением адгезии, агрегации и агглютинации ФЭК, ее сгущением и развитием стаза.
Закономерный характер течения воспаления в значительной мере определяется именно стереотипной сменой тонуса стенок и просвета микрососудов, а также крово- и лимфотока в них.
Сосудистые реакции подразделяют на последовательно развивающиеся в данном участке воспаления стадии ишемии, венозной гиперемии, артериальной гиперемии и стаза. Эти стадии, наблюдающиеся при них изменения и их последствия рассмотрены в разделе «Нарушения регионарного кровотока» главы 23 «Патофизиология сердечно-сосудистой системы».
Ишемия
При воздействии на ткань флогогенного агента развивается кратковременное (несколько секунд) повышение тонуса ГМК стенок артериол и прекапилляров, т.е. локальная вазоконстрикция. Эта первая стадия сосудистых реакций в виде местной вазоконстрикции приводит к нарушению кровотока — ишемии.
Причина вазоконстрикции — высвобождение под влиянием альтерирующего фактора БАВ с сосудосуживающим эффектом: катехоламинов, тромбоксана А2, ПГ. Преходящий характер вазоконстрикции и ишемии объясняется быстрой инактивацией катехоламинов ферментами (главным образом, моноаминоксидазой), разрушением ПГ в реакциях окисления.
Значение ишемии при воспалении состоит в локализации повреждающего влияния флогогенного агента и в препятствии его распространению за пределы очага непосредственного контакта с тканью. Проницаемость стенок микрососудов на этом этапе сосудистых реакций еще не увеличена.
|
|
|
Ишемия рассмотрена в разделе «Нарушения регионарного кровотока» главы 23 «Патофизиология сердечно-сосудистой системы», в т.ч. на рисунках 23-49, 22-50 и 23-51 Ы автору! таких рисунков нет в тексте! Ы и в сопровождающем их тексте.
Артериальная гиперемия
Стадия сосудистых реакций в виде расширения просвета артериол и прекапилляров приводит к артериальной гиперемии — увеличению притока артериальной крови и кровенаполнения ткани.
Из механизмов, приводящих к развитию артериальной гиперемии, ведущее значение имеют нейрогенный, гуморальный и миопаралитический.
Нейрогенный механизм (холинергический по своему существу) развития артериальной гиперемии характеризуется увеличением высвобождения парасимпатическими нервными окончаниями ацетилхолина и/или повышением чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину. Это, как правило, наблюдается в условиях избытка внеклеточного содержания K+ и H+ (что характерно для очага воспаления).
Гуморальный компонент механизма развития артериальной гиперемии заключается в местном увеличении образования медиаторов с сосудорасширяющим действием: кининов, ПгЕ, ПгI, аденозина, оксида азота, гистамина.
Миопаралитический механизм заключается в уменьшении базального тонуса артериол. Пролонгированный характер артериальной гиперемии, нередко наблюдающийся при воспалении, обусловлен избыточным синтезом указанных веществ, повышением чувствительности тканей в очаге воспаления к ним, замедленной инактивацией БАВ при воспалении, снижением базального тонуса артериол (т.н. миопаралитический эффект).
Значение и последствия артериальной гиперемии при воспалении. При артериальной гиперемии к тканям увеличивается приток кислорода, субстратов метаболизма и, в связи с этим, возрастает фильтрационное давление в прекапиллярах. Последнее в регионе артериальной гиперемии ведет к некоторому повышению объема межклеточной жидкости с низким содержанием белка (транссудата). Одновременно происходят активация обмена веществ и синтеза новых клеточных и неклеточных структур взамен поврежденных или погибших.
|
|
|
В то же время чрезмерная и/или затянувшаяся артериальная гиперемия может создать условия для оттока из очага воспаления по венулам токсичных соединений, микроорганизмов, БАВ и попаданию их в общий кровоток. Длительное расширение артериол и прекапилляров может сочетаться также с постепенно нарастающим повышением проницаемости стенок микрососудов под влиянием медиаторов воспаления, образующихся в очаге воспаления. Жидкость и содержащиеся в ней белки из просвета микрососудов выходят во внесосудистое пространство — начинает образовываться экссудат.
Последствия артериальной гиперемии приведены также на рисунке 23-47 Ы автору! Такого рисунка нет в тексте Ы и в сопровождающем его тексте. Сам процесс артериальной гиперемии рассмотрен в разделе «Нарушения регионарного кровотока» главы 23 «Патофизиология сердечно-сосудистой системы», в т.ч. на рисунке 23-46 Ы автору! Такого рисунка нет в тексте Ы.
Венозная гиперемия
Одновременно с вышеуказанными изменениями, как правило, появляются признаки венозной гиперемии в виде увеличения просвета посткапилляров и венул и замедления в них тока крови.
Предстаз
Через некоторое время появляются периодические маятникообразные движения крови «вперед–назад». Это признак перехода венозной гиперемии в состояние, предшествующее стазу (предстаз). Причина маятникообразного движения крови такова: в очаге воспаления возникает механическое препятствие оттоку крови по посткапиллярам, венулам и венам. Препятствие создают возникающие при замедлении тока крови и гемоконцентрации агрегаты ФЭК в просвете сосуда и пристеночные микротромбы. Таким образом, во время систолы кровь движется от артериол к венулам, а во время диастолы — от венул к артериолам.
Основные причины венозной гиперемии и предстаза:
Ú сдавление венул экссудатом;
Ú сужение просвета венул микротромбами, агрегатами ФЭК, набухшими клетками эндотелия;
Ú снижение тонуса стенок венул в результате уменьшения возбудимости их нервно-мышечных элементов, а также — повреждения их волокнистых структур и межклеточного вещества под действием флогогенного фактора, избытка медиаторов воспаления, в т.ч. ферментов (эластаз, коллагеназ, других гидролаз);
Ú сгущение крови, повышение ее вязкости и понижение, в связи с этим, текучести, что определяется повышенным выходом плазмы крови в ткань при экссудации;
Ú скопление большого количества лейкоцитов у стенок посткапилляров и венул (феномен краевого стояния лейкоцитов).
|
|
|
Механизмы и значение венозной гиперемии обсуждаются в разделе «Нарушения регионарного кровотока» главы 23 «Патофизиология сердечно-сосудистой системы.
Стаз
Стаз характеризуется дискоординированным изменением тонуса стенок микрососудов и, как следствие — прекращением тока крови и лимфы в очаге воспаления. Длительный стаз ведет к развитию дистрофических изменений в ткани и гибели отдельных ее участков. Патогенез и последствия стаза изложены также в разделе «Нарушения регионарного кровотока» главы 23 «Патофизиология сердечно‑сосудистой системы».
Значение венозной гиперемии и стаза в очаге воспаления состоит в изоляции очага повреждения (благодаря препятствию оттоку крови и лимфы из него и, тем самым, содержащихся в них микробов, токсинов, продуктов метаболизма, ионов, БАВ и других агентов, способных повредить другие ткани и органы организма).
При венозной гиперемии и стазе происходят дальнейшие расстройства специфической и неспецифической функций тканей, дистрофические и структурные изменения в них вплоть до некроза.
Повышение проницаемости стенок микрососудов способствует образованию экссудата.
Экссудация плазмы и выход форменных элементов крови
Артериальная и венозная гиперемия, стаз и повышение проницаемости стенок микрососудов в очаге воспаления сопровождаются выходом плазмы, а также ФЭК из микрососудов в ткани и/или полости тела с образованием экссудата (рис. 6-15).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-15» Ы
Рис. 6-15. Формирование экссудата в очаге воспаления.
Экссудация
Процесс экссудации начинается вскоре после действия повреждающего фактора на ткань и продолжается до начала репаративных реакций в очаге воспаления.
| Экссудат: |
| жидкость, выходящая из микрососудов, |
| содержащая большое количество белка |
| и, как правило, ФЭК. |
| Накапливается в тканях и/или полостях тела при воспалении. |
Причины экссудации
Основная причина экссудации — увеличение проницаемости стенок микрососудов под влиянием факторов, повреждающих их стенку и представленных на рисунке 6-16 (см. также рис. 23-54 Ы автору! такого рисунка нет в тексте! Ы и сопровождающий рисунок текст).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-16» Ы
Рис. 6-16. Причины повышения проницаемости стенок микрососудов при остром воспалении.
К процессам, повреждающим стенку сосуда в очаге воспаления, относят:
Ú усиление неферментного гидролиза компонентов базальной мембраны микрососудов в условиях ацидоза;
Ú повреждение клеток эндотелия и базальной мембраны стенок микрососудов факторами лейкоцитов (гидролитическими ферментами лизосом, активными формами кислорода, пероксинитритом), а также внеклеточными агентами очага воспаления (гидроперекисями липидов, токсинами микробов, токсичными метаболитами поврежденных и/или погибших клеток, мембраноатакующим комплексом системы комплемента);
Ú перерастяжение и, в связи с этим, истончение стенки сосудов (особенно венул) вследствие их полнокровия;
Ú сокращение актиновых нитей и их разрушение, а также разрушение других элементов цитоскелета эндотелиоцитов с их округлением и появлением между ними промежутков, в норме отсутствующих;
Ú активация механизма трансэндотелиального переноса жидкости («трансцитоза») из просвета микрососуда в интерстиций, что происходит путем пиноцитоза с последующим экзоцитозом пиноцитозных пузырьков.
Существует группа факторов, потенцирующих образование экссудата:
Ú увеличение перфузионного давления (усиливает фильтрацию жидкости через сосудистую стенку);
Ú возрастание площади экссудации (в результате растяжения стенок микрососудов);
Ú повышение проницаемости базальной мембраны сосудов (под влиянием медиаторов воспаления);
Ú увеличение осмотического и онкотического давления в очаге воспаления;
Ú усиление трансцитоза;
Ú снижение эффективности резорбции жидкости в посткапиллярном отделе сосудов микроциркуляторного русла.
Виды экссудата
Выделяют 3 основных типа экссудата: серозный, фибринозный и гнойный. В зависимости от наличия клеток, их типа, химического состава в экссудате различают также геморрагический и гнилостный его разновидности.
Серозный экссудат состоит из полупрозрачной жидкости, богатой белком (до 2–3%), и немногочисленных клеток, в т.ч. ФЭК.
Фибринозный экссудат содержит большое количество фибриногена и фибрина.
Гнойный экссудат представляет собой мутную густую жидкость, содержащую до 6–8% белка и большое количество различных форм лейкоцитов, микроорганизмов, погибших клеток поврежденной ткани.
Геморрагический экссудат содержит большое количество белка и эритроцитов, а также другие ФЭК.
Гнилостный экссудат. Любой вид экссудата может приобрести гнилостный (ихорозный) характер при попадании в очаг воспаления гнилостной микрофлоры (анаэробы).
Смешанные формы экссудата могут быть самыми разнообразными (например, серозно-фибринозный, гнойно-фибринозный, гнойно-геморрагический и др.).
Клеточный и химический состав экссудата имеет определенное диагностическое значение и зависит от причины воспаления, ткани, в котором развивается воспаление, реактивности организма и ряда других факторов.
Значение экссудации
В очаге воспаления процесс экссудации и сам экссудат имеют двоякое биологическое значение: адаптивное и патогенное (рис. 6-17).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-17» Ы
Рис. 6-17. Значение процесса экссудации в очаге воспаления.
Адаптивное значение экссудации и экссудата заключается в:
Ú транспорте с жидкой частью крови в ткань плазменных медиаторов воспаления: кининов, факторов комплемента и факторов системы гемостаза;
Ú доставке в очаг воспаления Ig, а также других агентов, способствующих альтерации или уничтожению микроорганизмов, поврежденных клеток и неклеточных структур тканей;
Ú удалении из крови в ткань продуктов нарушенного метаболизма и токсинов. Благодаря экссудации, в очаг воспаления из циркулирующей крови выводятся токсические вещества. В этом заключается своеобразная «дренажная» роль экссудации;
Ú задержке и/или «фиксации» в очаге воспаления флогогенного фактора и вторичных патогенных продуктов его воздействия на ткань. В данном случае экссудат является своего рода «могильником» для причинного фактора воспаления.
Патогенное значение экссудации и экссудата определяется:
Ú сдавлением экссудатом органов и тканей, а также их смещением;
Ú излиянием экссудата (в т.ч. гнойного и/или содержащего патогенные микроорганизмы, в полости тела или в сосуды при «расплавлении» их стенок);
Ú формированием абсцесса или развитием флегмоны.
Изменения, характерные для альтерации, а также развитие сосудистых реакций приводит к эмиграции лейкоцитов и других ФЭК за пределы микрососудов в интерстициальное пространство. При этом особое значение в развитии воспалительной реакции имеет эмиграция лейкоцитов.
Эмиграция лейкоцитов
Спустя 1–2 ч после воздействия на ткань флогогенного фактора в очаге острого воспаления обнаруживается большое число вышедших (эмигрировавших) из просвета микрососудов нейтрофилов и других гранулоцитов, а позднее — через 15–20 ч и более — моноцитов, а затем и лимфоцитов. Эмиграция лейкоцитов — активный процесс их выхода из просвета микрососудов в межклеточное пространство.
Хронологическая упорядоченность эмиграции разных видов лейкоцитов в очаг острого воспаления обусловлена стадийностью образования и экспрессии на их поверхности молекул адгезии, а также стадийностью появления факторов хемотаксиса. К последним относят факторы комплемента C5а, фактор 4 тромбоцитов, метаболиты арахидоновой кислоты, лимфокины и др. (подробнее см. «Справочник терминов» в статье «Нейтрофил»).
Процесс эмиграции последовательно проходит стадии краевого стояния лейкоцитов, их адгезии к эндотелию и проникновения через сосудистую стенку, а также направленного движения лейкоцитов в очаге воспаления (в т.ч. хемокинез).
Краевое стояние
На стадии краевого стояния (маргинации) выделено 4 последовательных этапа (рис. 6-18).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-18» Ы
Рис. 6-18. Этапы стадии краевого стояния лейкоцитов и факторы, стимулирующие краевое стояние.
Адгезия и выход лейкоцитов
Этапы устойчивой («плотной») адгезии (1) и прохождения лейкоцитов через стенку микрососуда (2) представлены на рисунке 6-19.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-19» Ы
Рис. 6-19. Этапы стадии устойчивой адгезии и прохождения лейкоцитов через стенку микрососуда; факторы, стимулирующие адгезию.
Плотная адгезия лейкоцитов. Причина плотной адгезии лейкоцитов к эндотелию — экспрессия на поверхности лейкоцитов молекул LFA1, MAC1, VLA4, других интегринов и их взаимодействие с компонентами межклеточного матрикса, комплемента и разными молекулами адгезии (например, комплекс LFA1/ICAM1 обеспечивает плотную адгезию лейкоцита к эндотелию и создает условия для его последующей миграции через стенку микрососуда).
Прохождение лейкоцитов через стенку микрососуда. Существенные препятствия на пути лейкоцитов создают пласт клеток эндотелия, межклеточный матрикс стенки сосудов и особенно — базальная мембрана эндотелия. При прохождении лейкоцитов между клетками эндотелия происходит взаимодействие молекул LFA1, MAC1, VLA4 и других интегринов с молекулами адгезии ICAM, VCAM, CD31. Прохождение лейкоцитов через базальную мембрану микрососудов существенно облегчается в результате высвобождения лейкоцитами гидролитических ферментов (например, коллагеназ и эластаз). Это обеспечивает гидролиз волокон и основного вещества базальной мембраны.
Доказано, что различные типы лейкоцитов (нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, лимфоциты) используют в ходе экстравазации разный спектр молекул адгезии.
Время прохождения лейкоцитов через стенки микрососудов в очаге воспаления с момента «мягкой» адгезии лейкоцита и клетки эндотелия составляет около 3–6 мин.
При значительном повышении проницаемости стенок сосудов в ткань очага воспаления пассивно выходят эритроциты и тромбоциты, что часто наблюдается при развитии ИБ со значительной интоксикацией организма (при сибирской язве, чуме), при поражении тканей проникающими лучами.
Направленная миграции лейкоцитов
За пределами стенки микрососуда начинается направленное движение лейкоцитов к зоне поражения — таксис. Основныее факторы, определяющие хемо- и электротаксис лейкоцитов, перечислены на рисунке 6-20.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-20» Ы
Рис. 6-20. Факторы, обеспечивающие направленное движение лейкоцитов к объекту фагоцитоза.
Факторы хемотаксиса бывают экзогенные и эндогенные. Экзогенные факторы хемотаксиса: эндо- и экзотоксины микроорганизмов и другие продукты их жизнедеятельности (например, бактериальные пептиды, имеющие N-формил-метиониловые фрагменты). Эндогенные факторы хемотаксиса перечислены в статье «Нейтрофил» (см. приложение «Справочник терминов» на компакт-диске).
Электротаксиc — движение лейкоцитов (несущих на своей поверхности отрицательный заряд) по направлению к эпицентру очага воспаления (где накапливаются положительно заряженные частицы — т.н. электротаксины): H+, Na+, Ca2+, K+, Mg2+, мицеллы белка и другие органические соединения, поврежденные и погибшие клетки, формирующие положительный заряд.
Механизмы таксиса
На стороне лейкоцита, обращенной к региону наибольшей концентрации хемотаксинов (хемоаттрактантов) происходит скопление хеморецепторов (их кэппинг). Этот полюс («голова») лейкоцита становится ведущим, а хвостовой — ведомым. В последующем просходит изменение коллоидного состояния цитозоля лейкоцита: переход из состояния геля в состояние золя.
На обращенной в сторону очага воспаления области мигрирующего лейкоцита («головной» полюс) снижается поверхностное натяжение, что стимулирует перемещение цитозоля лейкоцита именно в головной конец. Это происходит под действие ряда агентов, накапливающихся при воспалении. Поверхностное натяжение снижается под влиянием ВЖК, катионных белков и внеклеточных катионов. Сокращение актиновых микрофиламентов хвостового полюса и перестройка других структур цитоскелета лейкоцитов способствует проталкиванию цитозоля к головному концу лейкоцита и движение его в очаг воспаления. Движению лейкоцита в очаг воспаления способствует также ток жидкой части крови из просвета микрососудов через их стенки в интерстиций (по градиенту фильтрационного, осмотического и онкотического давления).
Значение эмиграции лейкоцитов
Значение эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления представлено на рисунке 6-21.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-21» Ы
Рис. 6-21. Значение эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления.
Позднее значительная часть лейкоцитов, мигрировавших в очаг воспаления, подвергается дистрофическим изменениям и превращается в «гнойные тельца» или подвергается апоптозу. Часть лейкоцитов, выполнив свои функции, возвращается в сосудистое русло и циркулирует в крови.
Фагоцитоз
Согласно представлениям И.И. Мечникова (1882), ключевым звеном механизма воспаления является именно фагоцитоз.
| Фагоцитоз: |
| активный биологический процесс, |
| заключающийся в поглощении чужеродного материала и |
| его внутриклеточной деструкции |
| специализированными клетками организма — фагоцитами. |
Фагоцитоз осуществляют специальные клетки — фагоциты (преимущественно макрофаги и нейтрофилы). В ходе фагоцитоза образуются большие эндоцитозные пузырьки — фагосомы. Фагосомы сливаются с лизосомами и формируют фаголизосомы. Фагоцитоз индуцируют сигналы, воздействующие на рецепторы в плазмолемме фагоцитов (например, АТ, опсонизирующие фагоцитируемую частицу).
Фагоциты
Термин «фагоцит» предложил И.И. Мечников. В настоящее время принято различать 2 основных класса фагоцитирующих клеток: микрофаги и макрофаги.
К микрофагам отнесены полиморфноядерные гранулоциты: нейтрофилы (в наибольшей мере), эозино- и базофилы (существенно меньше). Их называют микрофагами, поскольку диаметр гранулоцитов сравнительно мал (6–8 мкм).
Макрофагами (диаметр клеток достигает 20 мкм), или мононуклеарными фагоцитами называют моноциты крови и происходящие из них тканевые макрофаги. Все клетки моноцитарного генеза (например, клетки фон Купффера печени, остеокласты, клетки микроглии, альвеолярные макрофаги, перитонеальные макрофаги и т.д.) рассматривают как систему мононуклеарных фагоцитов (ранее эти фагоцитирующие клетки обозначали термином «ретикуло-эндотелиальная система»). Астроциты и клетки микроглии мозга также могут быть отнесены к фагоцитам, т.к. они экспрессируют АГ MHC II и могут фагоцитировать.
Объекты фагоцитоза
Объектами фагоцитоза для микрофагов являются микроорганизмы и инородные неживые частицы, а для макрофагов —поврежденные, погибшие и разрушенные клетки (чужеродные и собственного организма), а также инородные неживые частицы.
Применительно к процессу фагоцитоза применяют следующие уточняющие характеристики.
· Собственно фагоцитоз — поглощение клеток, их фрагментов и их внутриклеточное переваривание.
· Незавершенный фагоцитоз (см. ниже).
· Иммунный (специфический) фагоцитоз и опсонизация (см. далее).
· Неспецифический фагоцитоз характерен, например, для альвеолярных макрофагов, захватывающих пылевые частицы различной природы, сажу и т.п.
· Ультрафагоцитоз — захватывание фагоцитом мелких корпускулярных частиц (пыли, попадающей с воздухом в легкие или инородных частиц в тканях).
Стадии фагоцитоза
В процессе фагоцитоза условно выделяют несколько основных стадий.
· Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза.
· Распознавание фагоцитом объекта поглощения и адгезия к нему.
· Поглощение объекта фагоцитом с образованием фаголизосомы.
· Разрушение объекта фагоцитоза.
Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза
Первая стадия фагоцитоза — сближение фагоцита с объектом фагоцитоза рассмотрена выше в разделе «Направленная миграции лейкоцитов».
Распознавание объекта фагоцитоза
Этапы распознавания фагоцитом объекта поглощения и «приклеивания» к нему перечислены на рисунке 6-22.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-22» Ы
Рис. 6-22. Стадия распознавания и «приклеивания» лейкоцита к объекту фагоцитоза.
Большинство объектов идентифицируется с помощью рецепторов на поверхности лейкоцитов. К таким объектам относят микроорганизмы, грибы, паразиты, собственные поврежденные или опухолевые, или вируссодержащие клетки, а также фрагменты клеток.
Опсонизация (иммунный фагоцитоз) — связывание АТ с клеточной стенкой микроорганизма с последующим эффективным поглощением образовавшегося комплекса фагоцитом при взаимодействии Fc-фрагмента АТ с соответствующим Fc-рецептором (FcR) на мембране фагоцита. Наиболее активные опсонины: Fc-фрагмент IgG, IgM, факторы комплемента C3bi, лектины. Бактерия, покрытая молекулами IgG, эффективно фагоцитируется макрофагом или нейтрофилом. Fab-фрагменты IgG связываются с антигенными детерминантами на поверхности бактерии, после чего те же молекулы IgG своими Fc-фрагментами взаимодействуют с рецепторами Fc-фрагментов, расположенными в плазматической мембране фагоцита, и активируют фагоцитоз. Большая молекула IgM легко активирует комплемент и служит опсонином при фагоцитозе. Многие АТ к грамотрицательным бактериям являются IgM. Адгезия фагоцита к объекту фагоцитоза реализуется с участием рецепторов лейкоцита FсgR (при наличии у объекта соответствующего лиганда) и молекул адгезии (при отсутствии лиганда, например, у неклеточных частиц).
При фагоцитозе в зернистых лейкоцитах происходит активация реакций метаболизма — «метаболический взрыв», что обеспечивает ряд важных событий: экспрессию гликопротеинов HLA и молекул адгезии, респираторный взрыв, а также дегрануляцию лейкоцитов. К наиболее значимым метаболическим изменениям относят активацию реакций пентозофосфатного шунта, усиление гликолиза, потенцирование гликогенолиза, накопление восстановленного НАДФ.
Дегрануляция нейтрофилов, эозинофилов и базофилов сопровождается высвобождением в интерстициальную жидкость медиаторов воспаления (например, ИЛ1 и ИЛ6, ФНО, лейкотриенов) и активных форм кислорода, образовавшихся при респираторном взрыве.
Поглощение объекта и образование фаголизосомы
Фагоцитируемый материал погружается в клетку в составе фагосомы — пузырька, образованного плазматической мембраной. К фагосоме приближаются лизосомы и выстраиваются по ее периметру. Затем мембраны фагосомы и лизосом сливаются и образуется фаголизосома. В образовании фаголизосомы принимают участие и специфические гранулы нейтрофильного лейкоцита — видоизмененные лизосомы, а для самого процесса слияния необходимы микрофиламенты цитоскелета, Ca2+, протеинкиназа C.
Погружение объекта фагоцитоза в лейкоцит сопровождается секрецией медиаторов воспаления и других компонентов специфических гранул лейкоцита. При дегрануляции все эти факторы поступают в воспалительный экссудат, где оказывают бактериолитическое и цитолитическое действие.
Внутриклеточное «переваривание»
Разрушение объекта фагоцитоза — внутриклеточное «переваривание» — реализуется в результате активации 2 сложных механизмов: кислородзависимой (респираторный взрыв) и кислороднезависимой цитотоксичности фагоцитов.
Кислороднезависимые механизмы активируются в результате контакта опсонизированного объекта с мембраной фагоцита. В процессе фагосомо-лизосомального слияния первыми с мембраной фагосомы сливаются гранулы, содержащие лактоферрин и лизоцим, затем к ним присоединяются азурофильные гранулы, содержащие катионные белки (например, САР57, САР37), протеиназы (например, эластаза и коллагеназа), катепсин G, дефензины и др. Эти химические соединения вызывают повреждение клеточной стенки и нарушение некоторых метаболических процессов; в большей степени их активность направлена против грамположительных бактерий.
Кислородзависимая цитотоксичность фагоцитов играет ведущую роль в деструкции объекта фагоцитоза. Цитотоксичность сопряжена со значительным повышением интенсивности метаболизма с участием кислорода. Этот процесс получил название метаболического (дыхательного, респираторного, кислородного) взрыва. При этом потребление кислорода фагоцитом может увеличиться в течение нескольких секунд во много раз. В результате дыхательного взрыва образуются цитотоксичные метаболиты кислорода (т.н. активные формы кислорода), свободные радикалы и перекисные продукты органических и неорганических соединений.
К этому времени в цитоплазме фагоцита накапливается большое количество восстановленного НАДФ. НАДФ-оксидаза (флавопротеинцитохромредуктаза) плазматической мембраны и цитохром b в присутствии хинонов трансформируют О2 в анион супероксида (О2–), проявляющий выраженное повреждающее действие.
В последующих реакциях O2– может трансформироваться в другие активные формы: синглетный кислород (1O2), гидроксильный радикал (OH–), пероксид водорода (Н2О2). Последний процесс катализирует СОД.
Пероксид водорода (Н2О2) проявляет меньший, чем О2– повреждающий эффект, но в присутствии миелопероксидазы конвертирует ионы Сl– в ионы HClO–, обладающие бактерицидным действием, во многом аналогичным эффекту хлорной извести (NaClO).
Образующиеся активные радикалы обусловливают повреждение и деструкцию белков и липидов мембран, нуклеиновых кислот и других химических соединений объекта фагоцитоза. При этом сам фагоцит защищен от действия указанных выше агентов, поскольку в его цитоплазме имеются комплексы защитных неферментных факторов (глутатион, витамины E и C) и ферментов (СОД, устраняющая супероксидный анион, глутатионпероксидаза и каталаза, инактивирующие Н2О2).
Поврежденный кислородзависимыми и независимыми механизмами объект фагоцитоза подвергается деструкции с участием лизосомальных ферментов. Образовавшиеся продукты какое-то время хранятся в остаточных тельцах и могут утилизироваться клеткой или выводиться из нее путем экзоцитоза.
Незавершенный фагоцитоз
Поглощенные фагоцитами бактерии обычно погибают и разрушаются. Однако некоторые микроорганизмы, снабженные капсулами или плотными гидрофобными клеточными стенками, захваченные фагоцитом, могут быть устойчивы к действию лизосомальных ферментов или способны блокировать слияние фагосом и лизосом. В силу этого обстоятельства они на длительное время остаются в фагоцитах в жизнеспособном состоянии. Такая разновидность фагоцитоза получила название незавершенного. Существует множество причин незавершенного фагоцитоза, основные из них перечислены на рисунке 6-23.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-23» Ы
Рис. 6-23. Основные причины незавершенного фагоцитоза.
Многие факультативные и облигатные внутриклеточные паразиты не только сохраняют жизнеспособность внутри клеток, но и способны размножаться. Персистирование патогенов опосредуют 3 основных механизма:
Ú блокада фагосомо-лизосомального слияния. Этот феномен обнаружен у вирусов (например, у вируса гриппа), бактерий (например, у микобактерий) и простейших (например, у токсоплазм);
Ú резистентность к лизосомальным ферментам (например, гонококки и стафилококки);
Ú способность патогенных микроорганизмов быстро покидать фагосомы после поглощения и длительно пребывать в цитоплазме (например, риккетсии).
Фагоцитоз и иммунные реакции
Фагоцитоз сопряжен с процессом передачи информации об АГ лимфоцитам. Это происходит тогда, когда объект фагоцитоза — носитель чужеродной антигенной информации (клетки, микроорганизмы, опухолевые и вируссодержащие клетки, белковые неклеточные структуры и др.). В этом случае АГ после его модификации в фагоците (процессинг) экспрессируется на поверхности клетки. Такой АГ значительно более иммуногенен, чем интактный АГ. Фагоцитирующие клетки, осуществляющие процессинг, называют антигенпредставляющие клетки. При этом фагоцит представляет (презентирует) клеткам иммунной системы двоякую информацию: о чужеродном АГ и о собственных АГ, кодируемых генами HLA и необходимых для сравнения их с чужими АГ.
Фагоциты также продуцируют и выделяют в межклеточную жидкость ряд БАВ, регулирующих развитие либо иммунитета, либо аллергии, либо состояния толерантности. Таким образом, воспаление непосредственно связано с формированием иммунитета или иммунопатологических реакций в организме.
Пролиферация
Пролиферация — ком
|
|
|
