 |
Поиск и конструирование соединений лидеров
|
|
|
|
История медицинской химии
Впервые курс медицинской химии был прочитан в МГУ в 1998 году. Как наука медицинская химия сформировалась к 1970 году.
В 19 веке медицинская химия начала прогрессировать. Были выделены средство против малярии из хинного дерева, морфин, салициловая кислота (противомикробное средство).
В 1888 году Байер впервые в мире поставил промышленное производство фенацетина
а в 1899 году – производство аспирина
К этому времени люди научились анализировать белки, жиры и углеводы, которые являются основными мишенями действия лекарственных препаратов.
В 1910 году Пауль Эрлих изобрел средство от сифилиса – сальварсан
Это обусловило возникновение концепции химиотерапии. Концепция химиотерапии предполагает не просто применение химических веществ для лечения патологий, но и необходимость модификации структур предполагаемых лекарственных соединений с тем чтобы максимально эффективно воздействовать на пораженный орган.
Эрлих также разработал теорию рецепторов и структурных изменений физиологически активных органических соединений, происходящих при их взаимодействии с рецепторами. Эта теория явилась отправной точкой для медицинской химии.
В 1928 году был открыт пенициллин, а в 1944 году Ваксберг открыл стрептомицин. Так началась эра антибиотиков.
В 60-ые годы были разработаны психотропные препараты: аминазин, мекробамат (транквилизатор).
а также резерпин, метилдофа (сердечно-сосудистые препараты).
Все эти препараты были открыты «на ощупь». Ученые продолжали искать ФАВ.
ФАВ (БАВ) – физиологически (биологически) активные вещества.
С другой стороны, проникновение компьютерных методов в органическую химию привело к бурному развитию методов расчета структуры молекул (геометрия и конформация, заряды, молекулярные орбитали, электростатические потенциалы, топологические индексы и т.д.). В силу этого количественное описание структурных особенностей даже очень сложных молекул биологического уровня становится обычным инструментом химика-органика.
|
|
|
В 70-ых годах была создана методологическая основа для возникновения и использования рациональных подходов к синтезу ФАВ, которая называется drug design. Это привело к формированию медицинской химии с ее современным аппаратом.
Медицинская химия – междисциплинарная наука, в ней задействованы органическая, биоорганическая, фармацевтическая химии, фармакология и биохимия. Но они не дают ответа на вопросы: «Какую структуру надо синтезировать, чтобы создать ФАВ?», «Какую структурную формулу спрогнозировать для конкретного кандидата в лекарство?». Эти вопросы являются центральными для медицинской химии.
Предметом медицинской химии является поиск и структурный дизайн ФАВ, выявление взаимосвязи химической структуры и физиологической активности и решение обратной задачи «строение-свойство», а именно конструирование необходимых структур обладающих заданным свойством.
Процесс поиска и конструирования включает в себя три основные стадии:
- Поиск соединения лидера (lead compound).
- Оптимизация соединения лидера.
- Разработка лекарственного препарата.
Стратегия поиска лекарственных препаратов зависит от накопленных знаний о препаратах, мишени, их взаимодействия и т.д. Под названием «мишень» понимают клетки, ткани, органы, функциональные системы, ферменты, акцепторы, рецепторы.
Рецепторы по Эрлиху – это небольшой участок химически определенный на большой молекуле протоплазмы, участвующей в питании и метаболизме клетки, и способный связывать специфические антигены или лекарственные вещества.
|
|
|
Антигены – вещества, которые воспринимаются организмом как чужеродные и вызывают специфический иммунный эффект.
Рецепторы – главным образом белковые структуры, функции которых заключаются в узнавании химического сигнала и последующей его трансформации в адекватный ответ клетки. Другими словами рецепторы представляют собой материальные субстраты активности и чувствительности клеток.
Возможны четыре ситуации при начале поиска лекарственного средства:
- Структура как рецептора, так и лиганда неизвестны. Рецептор является мишенью лекарственного вещества в организме, а понятие лиганд предполагает любое эндогенное (endon – внутри) соединение, взаимодействующее с этим рецептором в организме.
- Известна только структура рецептора.
- Известна только структура лиганда.
- Известна структура как рецептора, так и лиганда.
Поиск и конструирование соединений лидеров
Первая стадия поиска состоит в идентификации и синтезе новых ФАВ, называемых соединениями лидерами. Это структурный прототип будущего лекарства, т.е. соединение, обладающее определенной функциональной активностью, на базе которого и будет создаваться лекарство. Соединение лидер может быть найдено случайно, например, нитроглицерин (сердечно-сосудистый препарат).
Обычно начальный поиск связан с систематическим тестированием (скринингом) различных веществ на активность. Скрининг бывает двух видов:
- Исследование в одном биологическом тесте достаточно большого количества соединений.
- Изучение нескольких соединений с оригинальной структурой на многих биологических тестах.
Это дорогостоящие и сложные тесты.
Hit compound – попадание в точку, нахождение соединения, проявляющего высокую физиологическую активность («hit» - горячий).
Затем проводят тестирование круга соединений с похожей структурой, из которых потом и выбирается соединение лидер.
Таким образом, из народных средств было найдено противораковое средство - таксол.
Чаще всего соединение лидер ищут путем тотального скрининга – through-put screening.
С развитием компьютеров был разработан тотальный (сплошной) скрининг, который представляет собой одновременный автоматизированный и миниатюризированный анализ in vitro («in vitro» - вне организма, «in vivo» - внутри организма) нескольких сотен и даже тысяч соединений минимум в 50 биологических тестах.
|
|
|
Метод сплошного скрининга используется для тестов с замещением лигандов, меченых радиоактивными атомами и ингибированием ферментов.
Развитие методов сплошного скрининга вызвало к жизни новое направление в органическом синтезе – синтез комбинаторных библиотек. Это смесь большого числа соединений, полученных однотипным методом с использованием серии аналогичных реагентов и имеющих регулируемый состав.
Эта смесь подвергается тотальному скринингу, после чего проводится идентификация тех структур, которые проявляют биологическую активность. Очевидно, что генерируемые структуры достаточно похожи на свой прототип (так называемые терапевтические копии).
Этот подход имеет специфические аспекты, обуславливающие его применение. Например, если соединением лидером служит известное лекарство, имеющее достаточно выраженный побочный эффект, то разрабатываться будет это не основное свойство.
|
|
|
