 |
Изменение кислотно-основного состояния в крови
|
|
|
|
ПРОЦЕСС МОЧЕОБРАЗОВАНИЯ
Фильтрация
плазмы крови через мембраны сосудистого клубочка и его капсулы
(за исключением белков с большой относительной молекулярной массой и липидов).
Клубочковая фильтрация зависит от:
- гидростатического давления крови в капиллярах почки
- онкотического давления недиффундированной части плазмы
- количества функционирующих клубочков
Реабсорбция
Секреция
Процессы реабсорбции и секреции происходят на протяжении нефрона:
- в проксимальных канальцах
- петле Генле
- дистальных канальцах
- собирательных трубках
В проксимальных канальцах:
В нисходящей части петли Генле (петли нефрона):
В толстом участке восходящей части петли нефрона:
В дистальных канальцах:
В собирательных трубках:
ТРАНСПОРТ ЭЛЕКТРОЛИТОВ И ВОДЫ
Локализация и способы транспорта электролитов и воды через мембраны эпителия в разных отделах нефрона.
Проницаемость апикальной мембраны:
Проницаемость базальной мембраны:
«Помпы»:
МЕХАНИЗМЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ СТИМУЛЯЦИИ ДИУРЕЗА:
Мочегонные препараты:
1. Влияющие непосредственно на мочеобразовательную функцию почки.
- усиление клубочковой фильтрации.
- нарушение канальцевой реабсорбции (Na, CI, HCO3).
Если увеличить процесс фильтрации, диурез повысится незначительно,
т.к. 99% первичной мочи подвергается обратному всасыванию.
При угнетении реабсорбции (даже небольшой) диурез значительно возрастает.
Уменьшить реабсорбцию можно:
- путём угнетения функции эпителия канальцев (большинство препаратов)
- путём повышения осмотического давления в просвете канальцев
|
|
|
2. Влияющие на гормональную регуляцию мочеобразования.
- антагонизм эффекту альдостерона.
- антагонизм эффекту антидиуретического гормона (вазопрессина).
Увеличивают:
1. Выведение воды – гидроуретический эффект.
2. Выведение солей – салуретический эффект.
3. Выведение натрия – натрийуретический эффект.
При назначении мочегонных важно знать параметры кислотно-основного состояния в крови и способность данного препарата их изменять:
1. Выраженный метаболический ацидоз
ацетозаламид
2. Умеренный метаболический ацидоз
амилолрид
триамтерен
спиронолактон
3. Умеренный метаболический алкалоз
Критерии эффективности и безопасности применения мочегонных средств:
1. Лабораторные.
Определение показателей экскреции электролитов с мочой и
плазменных величин калия, натрия, магния, хлора, кальция.
Измерение концентрации мочевой кислоты, сахара, холестерина,
параметров кислотно-основного состояния в организме больного.
2. Инструментальные:
ЭКГ
Отрицательный зубец Т и расширение комплекса QRSTсвидетельствуют о возникшей
гипокалигистии.
3. Клинические.
Измерение суточного диуреза
(количество мочи должно увеличиваться не более, чем в 2 раза, иначе возникает опасность
гиперкоагуляции).
Измерение атрериального давления
(оно может снизиться).
Ликвидация отёков.
Причины рефрактерности к диуретической терапии:
1. Гипонатриемия.
Необходимо уменьшить приём жидкости больным,
восполнить потерянный натрий, добавляя его к пище,
использовать прерывистые курсы мочегонных препаратов.
2. Гипоальбуминемия.
Возникает при нефротическои синдроме, заболеваниях печени, дистрофии.
Она нарушает транспорт диуретиков, влияющих на канальцы почек.
Необходимо либо увеличить дозу препаратов,
либо произвести трансфузию концентрированного раствора альбумина,
либо назначить осмотические мочегонные средства.
|
|
|
3. Гиперальдостеронизм.
Возникает при длительном использовании диуретиков, естественных глюкокортикоидов
Или является следствием основного заболевания
(правожелудочковая или тотальная сердечная недостаточность, цирроз печени, артериальная
гипертензия).
Необходимо комбинировать препараты со спиронолактоном или вводить препараты калия.
4. Ренальная стадия острой почечной недостаточности.
Это – вариант абсолютной рефрактерности к мочегонным средствам.
Необходимо использовать методы экстракорпоральной ультрафильтрации.
МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИОДИАЗИНА («ТИАЗИДЫ» И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ
Место действия
Начальная часть дистального канальца
Механизм действия
Ингибирование электронейтрального переносчика, осуществляющего реабсорбцию ионов натрияи хлора в эпителии начальной части дистального канальца.
Ионы остаются в просвете канальца, что способствует торможению реабсорбции воды.
В небольшой степени ингибируют карбоангидразу в проксимальных канальцах.
Препараты активно выводят калий.
Вследствие компенсаторной активации в дистальных отделах нефрона альдостеронового механизма реабсорбции натрия сопряжённой с секрецией калия в просвет канальца.
Отчетливая гипокалиемия – через 5-7 дней пропорционально дозе.
Поэтому терапию проводят курсами по 4-5 дней с перерывами 2-3 дня для компенсации потери калия (диета, препараты калия).
Рациональна комбинация с калий сберегающими диуретиками.
В 10% случаев развивается гипомагниемия (усиление риска возникновения аритмий).
Увеличивают реабсорбцию ионов кальция в канальцах почек.
Это приводит к гиперкальциемии,
которая тормозит секрецию паратгормона околощитовидной железой.
Недостаток паратгормона нарушает процесс активной реабсорбции ионов магния в петле Генле,
поэтому увеличивается выведение ионов магния с мочой.
Препарата вызывают конкурентный блок выведения уратов.
Это может привести к обострению или провокации подагрического артрита.
Падение толерантности к углеводам.
Повышается уровень сахара в крови, выявляется скрытый или обостряется явный сахарный диабет.
Скорость и длительность действия
|
|
|
Через 1-3 часа.
Пик через 4-8-12 часов в зависимости от препарата.
Длительность от 8-12 (дихлотиазид, клопамид) до 1-2 суток (циклометиазид).
Практически не подвергаются биотрансформации.
Выраженность действия
Препараты средней силы действия.
Изменение кислотно-основного состояния в крови
Гипохлоремический алкалоз.
Основные эффекты
1. Увеличение диуреза.
2. Понижение (незначительное) скорости клубочковой фильтрации.
3. Уменьшение выведения с мочой кальция (первично).
Увеличение экскреции магния (вторично).
Применение
Только перорально.
Длительными курсами.
Кратность назначения 1-2 раза в сутки.
1. Лечение отёков, связанных с недостаточностью кровообращения на почве хронических
заболеваний сердца, печени.
Применение только тиазидов существенно улучшает качество жизни, но уменьшает её продолжительность, т. к. препараты вызывают серьёзные метаболические нарушения.
2. Лечение гипертонической болезни.
При длительном назначении препаратов этой группы развивается атеросклероз и ятрогенная
подагра, понижается толерантость к глюкозе.
Поэтому использование тиазидов при данной патологии весьма ограничено.
Исключение – индапамид. Он избирательно накапливвается в сосудистой стенке и расширяет
кровеносные сосуды (механизм действия не известен).
Он обладает антиагрегационной активностью и вызывает обратное развитие гипертрофии
левого желудочка.
Не вызывает выраженных метаболических нарушений.
Для лечения отёчного синдрома препараты назначаются в значительно больших дозах
(в 2-3 раза), чем при терапии гипертонической болезни.
При лечении отёчного синдрома увеличение дозы сопровождается усилением эффекта.
При лечении гипертонической болезни увеличение дозы не вызывает усиления эффекта,
но возрастает риск осложнений.
3. Идиопатическая кальциурия (оксалатные камни в мочевыводящих путях).
4. Несахарный диабет (нефрогенная форма).
Тиазиды увеличивают чувствительность рецепторов в собирательных трубочках нефрона к
антидиуретическому гормону.
|
|
|
При заболеваниях почек не применяют в связи с возможным снижением клубочковой фильтрации.
Побочные эффекты При длительном применении:
1. Гипокалиемия.
2. Гипомагниемия.
В связи с гипокалиемией и гипомагниемией возникают нарушения сердечной деятельности,
мышечная слабость, сонливость.
(Необходим контроль уровня калия в крови, прерывистое назначение препаратов,
использование богатых калием продуктов, ограничение натрия в пище).
3. Гиперурикемия.
Результат задержки мочевой кислоты, экскретируемой теми же транспортными механизмами,
что и тиазиды.
4. Гиперкальциемия.
(Отложение кальция в стенках сосудов и мягких тканях).
5. Гиперлипидемия.
(Способствует развитию атеросклероза)
6. Гипергликемия.
Результат угнетения секреции инсулина.
7. Ортостатическая гипотония.
8. Диспептические явления (тошнота, рвота).
9. Гипохлоремический алкалоз.
В связи с небольшой потерей хлоридов и интенсивной потерей бикарбонатных анионов.
Взаимодействие
1. Целесообразна комбинация с калийсберегающими диуретиками.
Выпускаются комбинированные препараты – триампур.
Однако в силу различной фармакодинамики и фармакокинетики салуретики и
калийсберегающие препараты целесообразно назначать по отдельности с интервалом в 2-3 часа,
применяя вначале калийсберегающие средства.
2. Тиазиды увеличивают опасность возникновения интоксикации сердечными гликозидами.
3. Усиливают гипокалиемию, возникающую при назначении глюкортикоидов.
4. Потенцируют эффекты антидеполяризующих миорелаксантов.
5. Потенцируют действие барбитуратов (снотворное действие).
Сравнительная характеристика
Ксипамид (аквафор) сходен по структуре, но имеет другую точку приложения действия –
перитубулярную часть начального отдела дистального канальца.
Не оказывает действия на почечную гемодинамику и скорость клубочковой фильтрации.
Эффективен даже при терминальной почечной недостаточности.
Показания к применению: артериальная гипертония и отёчный синдром при сердечной недостаточности, болезнях почек и циррозе печени.
«ПЕТЛЕВЫЕ» ДИУРЕТИКИ
Место действия
Восходящая часть петли Генле.
Механизм действия
Ингибирование в клетках эпителия утолщённой части восходящей петли Генле электронейтрального переносчика, осуществляющего совместную реабсорбцию иона натрия (положительный заряд) и иона калия (положительный заряд ) и двух ионов хлора (отрицательный заряд). Ионы остаются в просвете канальца и уменьшается реабсорбция воды.
Начинают действовать только после их попадания в первичную мочу путём секреции в проксимальных канальцах.
|
|
|
Препараты увеличивают синтез простагландинов (I2, E2) в эндотелиальных клетках сосудов, вследствие чего расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, в частности, повышают почечный кровоток. Это приводит к нарушению работы противоточно-поворотной системы петли Генле и повышению клубочковой фильтрации.
Кроме того, препараты угнетают процессы энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз) за счёт прямой блокады сульфгидрильных групп ферментов в эпителиальных клетках восходящей части петли Генле, что понижает активную реабсорбцию ионов натрия, хлора и частично калия.
В этом же отделе препараты тормозят процесс активной реабсорбции магния, увеличивая его выведение с мочой.
Снижение уровня магния в плазме крови приводит к уменьшению продукции паратгормона, что сопровождается снижением реабсорбции кальция.
Препараты усиливают выведение из организма солей и воды за счёт способности ингибировать карбоангидразу и электронейтральную помпу.
Этакриновая кислота конкурирует с антидиуретическим гормоном за рецепторы на эпителии в собирательных трубочках почек.
Скорость и длительность действия
Препараты экстренного действия (парентерально). Энтерально – через 30 мин. До 4-6 часов.
Выраженность действия
Препараты с сильным мочегонным эффектом.
Изменение кислотно-основного состояния в крови
Гипохлоремический алкалоз.
Основные эффекты
1. Увеличение диуреза.
2. Понижение тонуса сосудов (в основном вен),
уменьшение преднагрузки на сердце.
3. Повышение почечного кровотока и клубочковой фильтрации.
4. Увеличение выведения с мочой магния (первично) и кальция (вторично).
Применение Кратность назначения 1-2 раза в сутки.
Вводят парентерально (внутривенно, внутримышечно). Принимают внутрь натощак.
1. Ликвидация острой и рефрактерной хронической сердечной недостаточности.
2. Гипертонический криз (фуросемид, этакриновая кислота).
3. Гипертоническая болезнь (эпизодически). Снижают объём циркулирующей крови.
4. Отёк лёгких и мозга любого генеза.
При отёке мозга на фоне менингита резко увеличивается концентрация антидиуретического
гормона в крови, поэтому препаратом выбора следует считать этакриновую кислоту,
которая конкурирует с гормоном за его рецепторы.
5. Острая и хроническая почечная недостаточность.
Препараты можно назначать в любую фазу почечной недостаточности.
6. Глаукоматозный криз. После снятия острого болевого синдрома переходят на диакарб.
7. Острое отравление техническими жидкостями, ядами, лекарственными веществами.
8. Эссенциальная гиперкальциемия,
гиперкальциемия, возникшая на фоне передозировки витамина Д.
Внутривенная терапия начинается с введения относительно небольших доз.
При почечной недостаточности лечение начинают с больших доз.
Опасность назначения больших доз состоит в возможности развития внезапного профузного диуреза (6-10 л мочи в сутки и более) с трудно контролируемыми нарушениями водно-солевого обмена и гипотонией.
В критических ситуациях терапию начинают с ударных доз (при удовлетворительном состоянии сердца и при условии контроля за электролитным балансом).
Внутрь препараты назначаются в менее острых ситуациях.
Один или несколько курсов по 3-5 дней с перерывами для компенсации электролитного дисбаланса.
Побочные эффекты
1. Артериальная гипотония, ортостатические явления.
2. Обезвоживание организма («высушивающий» эффект).
Может привести к сгущению крови и тромбозу.
3. Гипонатриемия.
Может приводить к поражению центральной нервной системы.
Сопровождается следующими симптомами: тошнота, рвота, диарея, слабость.
4. Гипокалиемия.
Сопровождается слабостью, анорексией, запором, нарушением сердечной деятельности.
5. Гипомагниемия и гипокальциемия.
Сопровождается болями в сердце, судорожными сокращениями, аритмиями, нарушениями
со стороны свёртывающей системы крови, уро- и холелитиазом
(последний можно предотвратить одновременным приёмом гидрохлортиазида).
6. Гипохлоремический алкалоз.
Возникает при длительном применении, т. к. его появление компенсируется незначительным
ингибированием карбоангидразы. Для уменьшения алкалоза назначают калия хлорид.
7. Гиперурикемия.
Возникает как следствие нарушения препаратами секреции мочевой кислоты в просвет
канальца. Появляется опасность артралгий, ятрогенной подагры.
8. Повышение концентрации глюкозы в крови.
Связано с подавлением секреции инсулина.
9. «Фуросемид-зависимая почка» - результата длительного применения «петлевых» диуретиков.
10. Ототоксичность.
При комбинировании препаратов с другими ототоксичными средствами,
при наличии у больного отита, менингита, почечной недостаточности возникает необратимая
патология органов слуха.
Взаимодействие
Комбинируют с триамтереном или амилоридом.
Комбинируют с антигипртензивными препаратами.
Комбинируют с препаратами для лечения сердечной недостаточности.
Нельзя назначать
1. Одновременно с ото- и нефротоксичными препаратами (усиление нежелательных эффектов).
2. С нестероидными противовоспалительными (фармакодинамический антагонизм).
3. При взаимодействии с препаратами, интенсивно связывающимися с белком (непрямые
антикоагулянты, клофибрат) происходит вытеснение диуретиков из связи с альбуминами и
ослабление их эффектов.
Сравнительная характеристика
Фуросемид и буметанид активируют синтез простагландинов (сосудорасширяющих), вследствие чего увеличивается почечный кровоток и объём клубочковой фильтрации, расширяется венозное русло, уменьшается венозный возврат и облегчается работа сердца.
Этакриновая кислота, в отличие от других «петлевых» диуретиков, является препаратом не сульфаниламидной структуры, поэтому ей отдают предпочтение у больных с идиосинкразией к лекарствам, имеющим такую структуру.
ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ
Место действия
Преимущественно проксимальный каналец.
Механизм действия
Угнетение фермента, катализирующего реакцию гидратации СО2 с образованием угольной кислоты в клетках канальцевого эпителия. Эта реакция необходима для поддержания кислотно-основного состояния. Следствием снижения активности фермента является ограничение образования из угольной кислоты ионов водорода и их поступление в просвет канальцев в обмен на натрий. Нарушается реабсорбция натрия. Не происходит возврата бикарбонатного аниона в кровь, что сопровождается развитием гиперхлоремического ацидоза. Моча приобретает выраженный щелочной характер. Щелочной резерв крови снижается. Задержка Н+ сопровождается компенсаторным увеличением обменной секреции калия.
Практически более значимым является способность этих препаратов ингибировать карбоангидразу в других тканях.
Блокирование фермента сосудистых сплетений в желудочках мозга снижает секрецию цереброспинальной жидкости и внутричерепное давление.
В цилиарном теле угнетает продукцию внутриглазной жидкости.
В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды.
Скорость и длительность действия
Максимальная концентрация в крови уже через 2 часа.
Действие до 24 часов.
Выраженность действия
Слабый диуретик.
Изменение кислотно-основного состояния в крови
Гиперхлоремический ацидоз.
Основные эффекты
1. Снижение внутриглазного и внутричерепного давления.
2. Снижение возбудимости нейронов мозга.
3. Увеличение экскреции калия с мочой.
4. Незначительное увеличение диуреза.
Применение
|
|
|
