Нейронные феномены пластичности

Пластичность— фундаментальное свойство клетки, которое про­является в относительно устойчивых модификациях реакций нейрона и во внутриклеточных его преобразованиях, обеспечивающих измене­ние эффективности и направленности межнейронных связей.

Свойство пластичности нейрона лежит в основе процессов на­учения и памяти целостного организма, проявляющихся на пове­денческом уровне. Выделяют несколько основных феноменов пла­стичности: привыкание, сснситизацию, клеточные аналоги ассо­циативного обучения, явления долговременной потенциации и долговременной депрессии, пластичность пейсмекерного механиз­ма клетки.

Привыкание нейрона выражается в постепенном ослаблении его реакции на повторяющийся раздражитель. Восстановление реакции происходит в результате изменения стимула или применения но­вого, а также после прекращения привычной стимуляции. Время восстановления реакции (секунды — недели) зависит от стимуля­ции и изучаемого объекта.

Сенситизация нейрона— временное усиление его реакции или по­явление ее на ранее неэффективный стимул, возникающее в результа­те какого-либо сильного воздействия (например, электрического тока). Время ее сохранения — от нескольких секунд до дней и недель. Сенситизацию связывают с активацией модулирующих нейронов, вызываемой сильным биологически значимым воздействием.

Долговременная потенциация (1оп§-1егт-ро1еп11аг1оп, ЫТ) впер­вые описана для нейронов гиппокампа. В 1973 г. Т. Блис и Т. Лемо, работая в лаборатории П. Андерсена в Осло (Норвегия), впервые показали, что нейроны гиппокампа обладают выраженными пла­стическими свойствами, нужными для обучения. Применив высо­кочастотную электрическую стимуляцию, чтобы вызвать корот­кую серию ПД в пресинаптическом нейроне, они получили эф­фект усиления ответов постсинаптического нейрона на последующие одиночные импульсы, приходящие от пресинапти-ческой клетки. Эффект мог сохраняться в течение часов—недель. Они назвали такое усиление синаптической проводимости долго­временной потенциацией, предположив, что постсинаптическая клетка выделяет ретроградный мессенджер, который способен проникать через мембрану пресинаптической клетки. Этим мессенджером, воз­можно, является окись азота, которая определяет пресинаптическое облегчение у гиппокампальных нейронов млекопитающих.

Долговременная потенциация (ДВП) в гиппокампе удовлет­воряет выдвинутому Д. Хеббом критерию обучения — совпадению

пресинаптической и постсинапти ческой активности нейрона. Этот принцип был сформулирован Д. Хеббом в 1949 г. в книге -Юргани-зация поведения» в качестве условия, необходимого для образова­ния новых нейронных ансамблей в процессе обучения.

В опытах на срезах гиппокампа П. Андерсен и его сотрудники (Апаегзеп Р. е(а1., 1977) показали, что долговременная потенциа-ция обусловлена усиленным выделением медиатора из пресинап-тических окончаний. С помощью электронного микроскопа была подтверждена связь долговременной потенциации с увеличением шипиков на дендритах нейронов гиппокампа и изменением струк­туры синапсов.

Позже ДВП была обнаружена в других структурах мозга — мин­далине, мозжечке. ДВП относится к определенному синаптичес-кому контакту. Она выявлена у идентифицированного синапса в простой нервной системе моллюска-

Долговременную потенциацию (ДВП) можно обнаружить по увеличению амплитуды и крутизны ВПСП, повышению вероят­ности генерации ПД, а также по увеличению числа спайков на один тестирующий стимул. Долговременная потенциация часто ис­пользуется как удобная модель для изучения механизмов научения.

Долговременная депрессия (1оп§-1егт-(1ерге55юп, ЬТО) состоит в длительном снижении проводимости через синапс. Сравнитель­но недавно долговременная депрессия (ДВД) обнаружена в коре мозжечка у клеток Пуркинье. Ее можно вызвать совместной низ­кочастотной стимуляцией (1-4 Гц) двух входов к клеткам Пурки­нье: афферентного входа через параллельные волокна к ее дендри-там и входа от лазящих волокон из нижней оливы, посылающей сигналы о совершаемых двигательных рефлексах.

Сигнал от лазящего волокна увеличивает приток ионов Са^ к клеткам Пуркинье. Это вызывает в нейроне каскад преобразований, где главная роль принадлежит процессам фосфорилирования-дефос-форилирования. Предполагают, что ДВД возникает вследствие того, что ионы Са^ активируют белок фосфатазу, который обеспечивает дефосфорилирование рецепторов на дендритах клеток Пуркинье, снижая тем самым их синаптическую проводимость. Не исключается возможность и второго механизма торможения клеток Пуркинье через долговременную потенциацию тормозного входа к ним от корзин-чатых интернейронов. ДВД возникает только на тех синапсах парал­лельных волокон к клеткам Пуркинье, возбуждение которых по вре­мени совпадает с сигналом, приходящим из нижней оливы.

Таким образом, долговременная депрессия в клетках Пуркинье — тот механизм пластических изменений в нейроне, благодаря которо­му в мозжечке формируются условные рефлексы.

Клеточные аналоги ассоциативного обучения можно получить ро многих структурах мозга. Так, 40% нейронов гиппокампа спо­собны к обучению (Котляр Б.И., 1986). Процедура формирования условного рефлекса у нейрона требует, чтобы к нему последова­тельно, с небольшой задержкой приходили сигналы от условного и безусловного стимулов. Условным стимулом может быть любое сенсорное или электрическое раздражение, которое вызывает лишь подпороговую реакцию (ВПСП). Безусловный раздражитель дол­жен вызывать у нейрона спайковые разряды (ПД). Под влиянием сочетания «индифферентного» раздражителя с безусловным ней­рон, способный к ассоциативному обучению, начинает отвечать на условный стимул реакцией, которая ранее возникала только на безусловное раздражение.

У отдельного нейрона можно выработать не только классичес­кий условный рефлекс, но и инструментальный. Впервые это пока­зали исследователи из Мичигана Джеймс и Мариана Олдс в 1961 г., а затем и другие исследователи. В опытах Э. Фетца и М.Э. Бейкер (Ре^г Е., Вакег М., 1973) с помощью вживленных электродов регистрировали активность нейронов в двигательной коре у бодр­ствующей обезьяны. Когда частота ПД случайно превышала неко­торый уровень, шкала прибора перед обезьяной освещалась и жи­вотное получало положительное подкрепление — несколько ка­пель фруктового сока. В результате такой процедуры активность нейрона возрастала до того уровня, который подкреплялся. С отме­ной подкрепления частота ПД возвращалась к исходному, фоново­му значению (угасание инструментального рефлекса). Параллельная регистрация ЭМГ и механограммы мышцы задней стопы показала, что возрастание частоты спайков нейрона двигательной коры, выз­ванное обучением, несколько опережает начало электрической и механической активности мышцы. Это позволило утверждать, что инструментальный условный рефлекс был выработан у нейрона, который и запускал двигательную реакцию, а не наоборот.

Многие исследования были посвящены формированию ана­логов условного рефлекса на различных модельных системах; сре­зах мозга, изолированной нервной системе моллюска, синапти-чески связанных нейронах. Особенно впечатляющими оказались результаты изучения клеточных механизмов пластичности на пол­ностью изолированной соме нейрона. Этот препарат впервые был получен у аплизии и применен Р. Баумгартеном с соавторами (ВашпеаПеп К.1. е1 а1.. 1971).

На виноградной улитке ассоциативное обучение у полностью изолированного нейрона было исследовано Т.Н. Греченко (1979). Сому нейрона, изолированную от отростков, получают при помо-

щи обработки ганглиев виноградной улитки протеомитическим фер­ментом — трипсином с последующим выдерживанием в термостате при температуре 37—38°С в течение 15—20 мин. После такой процеду­ры нейроны лишаются отростков. Изолированный нейрон может состоять только из сомы или из сомы с культей аксона. Он сохраняет присущую ему фоновую ативность, тип хемочувствительности.

В качестве условного стимула (УС) использовались микроапп­ликация медиаторов (ацетилхолина или серотонина) или прямая деполяризация током через внутриклеточный электрод- Все услов­ные стимулы вызывали лишь ВПСП и были подпороговыми для ПД. В качестве безусловного стимула (БС) применялся раздражи­тель большой силы, который вызывал устойчивую генерацию ПД. Интервал времени между УС и БС 5—500 мс, интервал между па­рами стимулов — от 40 с до 3 мин. Через 10—15 сочетаний услов­ный стимул начинал вызывать реакцию, характерную для БС. Ус­ловный ответ у разных нейронов сохранялся в течение 5—40 мин. Дополнительное обучение увеличивало время сохранения следо­вого эффекта. Неподкрепление вело к постепенному угасанию ус­ловной реакции. 80% нейронов (из 503) продемонстрировали фе­номен отсроченного обучения. Условный ответ после прекраще­ния процедуры обучения появлялся не сразу, а спустя некоторое время. Интервал от момента прекращения обучения до достижения максимального следового эффекта для разных нейронов составлял от 1—3 до 60 мин и более (Греченко Т.Н., Соколов Е.Н., 1987).

Был выявлен локальный характер обучения на одном нейроне. Условные и безусловные раздражители действуют через отдельные локусы мембраны, и условный ответ формируется только между теми участками мембраны, к которым направлены УС и БС. По­этому на одном изолированном нейроне можно выработать парал­лельно несколько различных условных рефлексов, включая диф-ференцировку, а также получить их селективное угасание. Эти ре­зультаты невозможно объяснить механизмом пресинаптической пластичности: полностью изолированные нейроны лишены каких-либо контактов с другими нейронами. Они указывают на роль пост-синаптического и, вероятно, молекулярных механизмов в станов­лении следов памяти.