Химическая основа эффектов транквилизаторов. Зависимость мощности транквилизаторов

Химическая структура психотропных средств. Трициклические нейролептики и антидепрессанты

При предварительном отборе вновь синтезированных психотропных средств, помимо фармакологических данных, полученных на экспериментальных животных, большое практическое значение имеет понимание взаимоотношений между химической структурой препарата и его клиническим действием.

Систематические сравнительные исследования зависимости между структурой трициклических соединений и их лечебными свойствами показали, что химическое строение этих препаратов и ожидаемое лечебное действие находятся в прямой связи друг с другом.

Действительно, ряд теоретических вопросов, связанных с объяснением фактов, все еще остаются гипотетическими, а в методическом отношении не все стороны исследований получили необходимую достоверность. Bente и сотр. (1964) справедливо отмечают, что данные о взаимоотношениях между химической структурой и биологическим действием психотропных средств можно считать вполне удовлетворительными лишь тогда, когда станет известна химическая структура рецепторов, на которые воздействует психофармакологическое средство.

Важные данные по интересующим нас проблемам мы находим в работах Himwich и сотр. (1956), Petersen и сотр., Hippius и Kanig, Bente и сотр. (1964), Hippius (1965, 1966), Stach, Poldinger, Keup и др.

Подчеркивается, что исследование вопроса «химическая структура — биологическое воздействие» связано с методическими трудностями, на которых мы останавливаться не будем. Известно, например, что лечебный эффект зависит не только от собственно действия данного психофармакологического средства, но и от исходного состояния больного (Selbach, 1961), от дозы препарата (Madsen, Ravn), от так называемой структуры фазы психофармакологического действия (Hippius) и т. д.
При разработке этой проблемы необходимо иметь в виду как указанные выше особенности, так и ряд других.

Строение молекулы трициклических нейролептиков и антидепрессантов определяет принципиальную, возможность трех различных структурных изменений.
I. Изменения в ядре основного кольца.
II. Изменения в основной боковой цепи (R1).
III. Изменения при замещении в ядре (R2).

Характер психотропных свойств трициклических препаратов, т. е. какие именно свойства выступают на передний план — антидепрессивные или нейролептические, — зависит от химической структуры трициклического основного кольца. Установлено, что трициклическое кольцо молекулы нейролептиков находится в одной плоскости, в то время как отдельные звенья колец антидепрессантов располагаются под углом.
Чем больше располагаются под углом два фенильных кольца против среднего, тем отчетливее выражен антидепрессивный эффект трициклических препаратов.

Установлено также, что антидепрессивное действие усиливается при изменениях в среднем кольце. Когда это кольцо становится 7-членным, тогда антидепрессивная активность проявляется наиболее сильно. Наоборот, когда среднее 7-атомное кольцо становится 6-атомным,. антидепрессивное действие ослабляется, а за счет этого усиливается нейролептический компонент.

Характер действия трициклического препарата в значительной степени определяется также тем, какой именно атом находится в среднем кольце (место А): С-атом или N-атом. Например, установлено следующее: при замещении N-атома (хлорпромазин) С-атомом (хлорпротиксен) антидепрессивное действие оказывается более выраженным; при замещении же N-атома (имипрамин) С-атомом (амитриптилин) наступает легкое ослабление антидепрессивных свойств. и усиливается тормозящее действие (нейролептический эффект).

Химическая основа эффектов транквилизаторов. Зависимость мощности транквилизаторов

Изменения в боковой цепи также приводят к различным свойствам трициклических соединений. Еще Himwich (1956) подчеркивал,. что трициклический психотропный препарат лишь тогда приобретает антипсихотические свойства, когда основная боковая цепь R1 между тройным кольцом и ее концом содержит три углеродных атома. В настоящее время можно считать, что изменения в основной боковой цепи при прочих равных условиях (одинаковые кольца и субституции в положении R2) приводят к существенным изменениям психотропных свойств — так называемого профиля действия.

Изменения в боковой цепи (R1) могут быть выражены в различных направлениях: 1) изменение длины цепи или ее ответвления, 2) изменение основной группы, которая находится на периферическом конце цепи, состоящей из трех углеродных атомов. При ответвлении цепи усиливается тормозящий эффект препарата. Например, тримепримин обладает более сильно выраженным затормаживающим действием, чем имипрамин.
То же самое относится к переходу промазина к левомепромазину.

Акцентуирование антидепрессивного действия трициклических препаратов достигается замещением в боковой цепи N-атома гетероциклическим кольцом. Например, пиперидиновые боковые цепи типа мепазина или тиоридазина ослабляют нейролептическую активность и одновременно усиливают антидепрессивное действие, т. е. фенотиазины благодаря пиперидиновым боковым цепям практически становятся также антидепрессивно действующими препаратами.

В то же время ослабление антидепрессивного действия и одновременное усиление нейролептических свойств осуществляется перфеназиновой боковой цепью и пиперидиновой боковой цепью пиперацетазинового типа. Примером служит опипрамол, ядро которого характерно для антидепрессанта, однако боковая его цепь ведет к ослаблению антидепрессивной активности.

Изменения, связанные с субституцией в ядре, т. е. изменения свойств трициклических препаратов в результате субституции в ядре, лишь количественные: изменяется степень мощности препарата.
Такое же явление наблюдается и в отношении хлоримипрамина, который оказывает эффект, аналогичный имипрамину, но при меньших дозах.

Замена двух и больше мест в кольце ведет к ослаблению и даже исчезновению психотропных свойств. Например, дихлоримипрамин — фактически неактивный препарат.
Мало известно о связи между химической структурой и психотропным действием остальных психотропных средств.
Алкалоиды раувольфии имеют много общих свойств с другими алкалоидами (иохимбин, эрготамин). В то же время резерпин и ЛСД-25 имеют антагонистические профили действия — антипсихотический и психотомиметический, но молекула обоих препаратов содержит триптамин. Однако ингибитор моноаминоксидазы с антидепрессивным действием— этриптамин — является производным триптамина.

Очень мало известно также об указанных выше взаимосвязях, касающихся бутирофенонов. Ориентировочным моментом здесь является некоторая общность этих препаратов с морфином и частью синтетических центральных анальгетиков: галоперидол можно рассматривать как 4-фенилпиперидиновое производное.

В заключение следует подчеркнуть, что изучение химической структуры и клинического действия имеет большое значение не только для пути, по которому нужно идти при синтезировании новых веществ, но и для более ясного понимания их фармакодинамики. Ведущиеся в этом направлении молекулярно-биологические исследования в свете работ Paulinq и Szent-Gyorgyi, как и в области стереохимии, помогут освещению данных вопросов.