 |
Пар для процессов и стерилизации
|
|
|
|
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ (СЕМИНАРСКИХ)
ЗАНЯТИЙ
Курс 4
Дисциплина: ПРОЕКТИРОВАНИЕ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА
Дисциплина: ОСНОВЫ ПРОЕКТИРОВАНИЯ И ОСНАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВА
Составитель:
Мурзагалиева Э.Т.
Алматы, 2017 г.
Практическое занятие №7
Особенности проектирования фармацевтических предприятий в соответствии с системой стандартов GMP и сводом рекомендаций GEP
„Помещения и оборудование должны быть расположены, спроектированы, построены или приспособлены и должны обслуживаться та, чтобы обеспечивать выполнение проводимых операций. Их расположение и конструкция должны минимизировать риск ошибок и позволять проводить эффективную уборку и обслуживание с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи, или, в общем случае, любого вредного влияния на качество продукции. “
Рассмотрим следующие основные части:
□ здания
□ производственные помещения
□ складские помещения
□ контроль качества (помещения)
□ вспомогательные помещения
□ оборудование
Здания должны располагаться в такой окружающей среде, которая гарантирует минимальный риск контаминации.
Помещения необходимо содержать в тщательной чистоте с учетом поддержания качества продукции. Освещение, температура и влажность должны соответствовать назначению помещения - производство или хранение.
Помещения должны быть спроектированы и оборудованы таким образом, чтобы обеспечить максимальную защиту от проникновения насекомых или животных. Одновременно должны быть приняты все необходимые меры против попадания в помещение посторонних лиц. Производственные, складские помещения и зоны контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода.
|
|
|
Каждое здание для фармацевтического производства во всех случаях должно состоять по крайней мере из двух основных частей:
- собственно производственная зона
- зона технической поддержки
Для современных фармацевтических объектов характерно, что техническая зона по масштабности практически не отличается от собственно производственной зоны.
Спецификацию производственных помещений должен выполнить высоко опытный технолог в сотрудничестве с техническими специалистами. При проектировании необходимо действовать так, чтобы планировка помещений соответствовала логической последовательности главных технологических операций.
В принципе речь идет о:
- поступление и приемка исходных материалов со складов
- хранение и подготовка серии к производству
- подача исходных материалов на переработку
- собственно производственные помещения
- межоперационный контроль
- хранение готовой нерасфасованной продукции („in bulk,,)
- фасовка, упаковка в первичные упаковочные материалы
- упаковка в наружные упаковочные материалы, групповая упаковка
- промежуточный склад готовой продукции
- отгрузочные помещения
Зона технической поддержки должна разрабатываться опытными техническими специалистами, которые хорошо знают проблематику фармацевтической технологии и ее потребности. В принципе, это во всех случаях касается помещений для оборудования системы воздухоподготовки, которые обычно самые крупные, помещения электрораспредщитов и машинных залов специального назначения.
Производственные помещения
Производственные помещения должны быть спроектированы и построены так, чтобы они гарантировали предотвращение перекрестной контаминации. Для производства некоторых лекарственных средств, таких, как, например, высокочувствительные материалы (пенициллин) или биологические препараты (лекарственные средства с содержанием живых микроорганизмов) необходимы специальные и изолированные помещения. Производство некоторых других продуктов таких, как определенные антибиотики, гормоны, цитотоксины, высокотоксичные фармацевтические продукты и нелекарственная продукция не должно осуществляться на одном оборудовании. В исключительных случаях допускается выпуск продукции по кампаниям.
|
|
|
Планировка помещений должна соответствовать логической последовательности производственных операций.
Производственные помещения должны обеспечить строгий логический порядок размещения оборудования так, чтобы ограничить до минимума риск смешивания различных лекарственных средств или их компонентов, исключить перекрестную контаминацию и минимизировать ошибки в операциях.
Там, где исходные материалы подвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, без трещин и открытых стыков, не должны осыпаться и должны позволять легкую и эффективную уборку, а при необходимости дезинфекцию.
Трубы, осветительные приборы, венттехника и остальная техническая оснастка должны конструироваться и размещаться так, чтобы позволять легкую и эффективную уборку.
В производственных помещениях необходимо обеспечить эффективную систему вентиляции с помощью принудительного проветривания. Взвешивание исходных материалов, как правило, должно проводиться в отдельных специально приспособленных помещениях. В тех случаях, когда производственные операции приводят к появлению пыли, необходимо предусмотреть меры по предотвращению утечки пыли, ее устранению и предотвращению перекрестной контаминации. Помещения для пыльных операций должны обеспечивать возможность легкой уборки.
Помещения для упаковки лекарственных средств должны быть соответствующим образом спроектированы как отдельные помещения, выделенные поданному назначению, и расположены так, чтобы предотвратить замену или контаминацию.
Основная идея GMP заключается в создании среды, которая эквивалентна или лучше подходит для данной операции. Окружающая среда оказывает воздействие на продукт. Все факторы, которые могут отрицательно повлиять на качество продукта, должно рассматриваться с точки зрения защиты продукции или с учетом проводимых операций. На практике это в первую очередь означает приобретение знаний по практическому использованию планировки отдельных частей производственной зоны.
|
|
|
Складские помещения должны иметь достаточную площадь и объем для хранения необходимого количества различных материалов и продукции. На складах необходимо предусмотреть следующие зоны для хранения:
- приемка исходных материалов
- исходных материалов, находящихся в карантине
- помещение для отбора проб
- исходные материалы, отпущенные на переработку
- упаковочного материала
- полупродукта
- нерасфасованной готовой продукции
- готовой продукции
- продукции, находящейся в карантине
- отбракованной продукции
- отозванной продукции
- возвращенной продукции
- рекламированной продукции
- помещения для подготовки и комплектации серии
Складские помещения должны быть спроектированы или приспособлены с учетом обеспечения надлежащих условий хранения в соответствии со спецификациями по отдельным материалам. На практике это означает, что зона складирования должна быть разделена на несколько отсеков с различными условиями хранения. Условия хранения необходимо проверять и поддерживать (температура, относительная влажность).
Помещения для приемки и выдачи материалов (рампы) должны быть защищены от неблагоприятных погодных условий.
Помещения для карантина (исходные материалы, готовая продукция, нерасфасованная готовая продукция) должны быть четко обозначены и доступ в них разрешен только определенным для этого лицам. Любая другая система, заменяющая физический карантин, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.
Помещения для отбора проб должны быть отделены. Если отбор проб производится в складской зоне, необходимо обеспечить меры против загрязнения или перекрестной контаминации.
|
|
|
Отбракованные, отозванные, возвращенные материалы и продукция должны храниться в отдельных зонах.
Высокоактивные исходные материалы или продукция (также и яды, опиаты, горючие вещества, едкие вещества) должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях
Печатные упаковочные материалы (этикетки, инструкции- вкладыши, наружные печатные упаковочные материалы и т.п..) считаются критическими с точки зрения обеспечения идентификации лекарственных средств. Поэтому они должны храниться и учитываться отдельно от остального материала. Помещения должны охраняться от доступа посторонних лиц.
Кроме приведенных положений из Рекомендованных процедур, необходимо иметь в виду также следующие принадлежности и оборудование складов:
- склады пустых контейнеров и свободных поддонов
- перемывка и чистка внутренних контейнеров
- склады вспомогательного и технического материала
- склады объемных материалов
- помещения для составления документации
- сбор и ликвидация использованных упаковочных материалов
- средства для уборки и очистки складов
- противопожарные меры
- контроль за входом и движением персонала
- санузлы для собственных работников и сторонних перевозчиков
Лаборатории контроля качества должны быть изолированы от производственных зон. Это особенно важно для лабораторий, в которых применяются биологические, микробиологические или радиоизотопные методы контроля. Такие лаборатории должны быть также изолированы друг от друга.
Контрольные лаборатории должны быть спроектированы таким образом, чтобы соответствовать выполняемым в них операциям. Они должны быть достаточно просторными, чтобы избежать перемешивания и перекрестной контаминации. Необходимо предусмотреть достаточно места для хранения образцов (контрольных образцов) и протоколов (архив).
Для чувствительных приборов должны быть в наличии отдельные помещения, гарантирующие их защиту (сотрясения, электрические помехи, влажность, запыленность и т.п.)
В контрольных лабораториях, в которых работают с образцами биологических препаратов или радиоизотопов, также необходимо соблюдать особые правила.
Кроме перечисленных основных положений, необходимо предусмотреть в контрольных лабораториях и следующие помещения:
- кладовая материалов и технического материала для лабораторий
- техническое подсобное помещение для сосудов высокого давления с газом
- кондиционирование воздуха в выбранных помещениях
- боксы для тестов на устойчивость
|
|
|
- ликвидация отходов образцов и контейнеров
- перемывка и сушка лабораторного инструментария
- источник чистой воды (в некоторых случаях)
Самостоятельную часть контрольной лаборатории обычно образует лаборатория микробиологического контроля. Критические отсеки этой лаборатории решены как чистые зоны в разных вариантах. В зависимости от используемых процедур выбирается и объем микробиологической лаборатории. Использование одноразовых средств снижает требования к остальным помещениям (подготовка питательных сред, стерилизация, и т.п.).
К категории вспомогательных помещений относим:
- комнаты отдыха, приема пищи
- помещения для смены одежды, душевые, туалеты
- ремонтные мастерские
- кладовые и помещения для запасных частей и инструментов
- помещения для лабораторных животных.
Все перечисленные помещения должны быть отделены от производственных, складских и лабораторных помещений так, чтобы в последние нельзя было попасть непосредственно из вспомогательных помещений.
Технологическое оборудование должно быть разработано, установлено и обеспечено обслуживанием так, чтобы соответствовать своему назначению.
Технологическое оборудование должно быть сконструировано таким образом, чтобы его можно было легко и тщательно убирать и мыть. Операции по уборке и очистке оборудования должны быть описаны, а собственно процесс очистки - отражен документально. Процесс перемывки и очистки, включая приспособления для уборки, не должны быть источником контаминации.
Те части оборудования, которые входят в контакт с продукцией, не должны обладать реактивными, адсорбционными или десорбционными свойствами в такой степени, чтобы это могло отрицательно повлиять на качество продукции или поставить его под угрозу.
Критические параметры должны измеряться приборами, измерительным оборудованием и приспособлениями, точность и диапазон измерения которых соответствует производственным и контрольным операциям. Состояние контрольно-измерительных приборов должно быть подтверждено регулярными метрологическими проверками (калибровка).
На практике рекомендуется разделить технологическое оборудование на несколько групп. Такая точка зрения методически поддерживается посредством надлежащей инженерной практики (Good Engineering Practice - GEP), представленной Международным Обществом по фармацевтическому инжинирингу (International Society for Pharmaceutical Engineering - ISPE). По данной методике в область оборудования необходимо включить в первую очередь три следующие главные группы:
- системы технологического процесса
- вспомогательные системы
- системы технической оснастки
У всех перечисленных систем предполагается, что они валидированы, особенно там, где это связано с:
- критической операцией
- критическим шагом
- критическим параметром
- критическим оборудованием
Под системами технологического процесса понимаем все системы, которые входят в прямой контакт с продукцией и включают критические операции.
К ним относятся:
- собственно технологическое оборудование
- системы CIP и SIP
- системы водоподготовки
- пар для процесса и стерилизации
- подача растворителей и объемных исходных материалов
- контейнеры для исходных материалов, полупродуктов и готовой продукции
- трубопроводы для шагов процесса
Производственное оборудование, предназначено для собственно технологических производственных операций. Производственное оборудование должно соответствовать условиям с учетом следующих обстоятельств:
· контакт с продукцией
· собственно технологические требования
· гарантия соблюдения критических параметров
· доступность очистки
· замкнутость
Если производственное оборудование входит в прямой контакт с продукцией, полупродуктом или исходными материалами, поверхность и материал оборудования должен соответствовать операции и продукту, который в данной операции обрабатывается, без воздействия на качество последнего. На практике необходимо уделять особое внимание различным деталям оборудования, которые на него дополнительно монтируются.
Оборудование должно обязательно выдерживать все требования технологии и выполнять функции, которые от него требуются. Технологические требования непосредственно связаны с соблюдением критических параметров по отношению к критическим операциям. Здесь необходимо только напомнить правило, что оборудование для критических шагов должно валидироваться в первую очередь с учетом способности стандартного соблюдения критических параметров.
Выбор воды, используемой в процессе, должен исходить из требований шага процесса. То есть, производитель сам принимает квалифицированное решение, какой тип виды допускается использовать на отдельных этапах производства лекарственных средств. Принципиально важно, чтобы работники, которые определяют спецификацию воды, знали четкое назначение финишного продукта, т.е.:
- асептические парентеральные продукты
- стерильные продукты, подлежащие термической стерилизации
- нестерильные продукты с особыми требованиями по минимизации микробного загрязнения
- нестерильные продукты
- остальные продукты
Вода, которая входит в какой-либо контакт с продукцией, или используется для мойки и очистки, должна иметь спецификацию как любой другой исходный материал, используемый на производстве.
В соответствии со спецификацией воду для процессов делим на следующие типы:
- питьевая вода
- вода, специфицированная в какой-либо фармакопее
• вода очищенная - (Purified Water - PW)
• вода для инъекций - (Water for Injection - WFI)
• другая вода, определенная в фармакопее
- вода с индивидуальной спецификации по потребностям процесса
Вода для производства не должна вносить в технологический процесс загрязнители, которые нельзя удалить в следующих шагах процесса. Необходимо минимизировать химическую и микробную контаминацию воды, которая используется в критическом шаге процесса и в последующих шагах.
Вода для производства, используемая в ходе критического шага процесса производства нерасфасованных продуктов, которые в конечной стадии должны быть стерильными, должна пройти контроль на содержание бактерий и эндотоксинов, если последние нельзя в последующих шагах удалить.
Системы водоподготовки, определенные как системы, соответствующие требованиям фармакопей к воде или подобным образом, должны быть разработаны с соблюдением следующих принципов:
- система водоподготовки не должна подвергаться перегрузкам в ходе работы
- непрерывная рециркуляция воды внутри распределительной системы
- стерильная вода должна поддерживаться при температуре выше 70°С; для контуров холодной воды необходимо использовать некоторые способы непрерывной дезинфекции
- исключение тупиковых веток и тупиковых мест внутри распределительной системы, в которых возможно развитие микробной контаминации
- клапаны для пробоотбора - мониторинг качества воды - после каждого активного элемента системы водоподготовки
- рутинная или непрерывная программа дезинфекции с исключением каких-либо следов химиката и продуктов реакции из системы перед тем, как вода для производства будет действительно использована для производства.
- использовать адекватные элементы и материалы системы водоподготовки, которые гарантируют стандартность производства воды в соответствии со спецификацией
- управление и регистрация главных параметров оборудования и процессов очистки воды
- избегать использования фильтров в трубопроводах (on-line) для задержания микроорганизмов
- валидация всего производственного оборудования для водоподготовки и распределительных трубопроводов
Пар для процессов и стерилизации
Качество используемого пара тесно связано с качеством воды. Действует принцип, что качество пара с точки зрения химического состава исходит из качества воды, из которой пар получают.
Если пар используют для стерилизации оборудования, его необходимо получать из очищенной воды. Также рекомендуется получать пар. Который служит для дезинфекции или очистки оборудования.
Использование энергетического пара для данных случаев не приемлемо по причине внесения механической контаминации из котлов и трубопроводов. Немалая проблема заключается также в возможности химической контаминации, внесенной из питающей воды котельной.
Если энергетический пар используется для любых операций, связанных с важным продуктом, совершенно необходимо, чтобы он проходил через фильтры перед подачей на оборудование, если существует опасность внесения на оборудование механических частиц.
Трубопроводы для шагов процесса
Трубопроводы для шагов процесса входит в прямой контакт с исходными материалами, полупродуктом и готовой продукцией. Оно должно быть изготовлено из материалов, которые не реагируют с проходящим по ним веществом. При решении необходимо иметь в виду назначение в процессе и способ очистки. Специфическую часть представляют трубопроводы с тепловым подогревом или охлаждением в рубашке. Соответственно необходимо выбирать и вентили и остальные принадлежности трубопроводных сетей (соединения, приборы, фасонные части и т.п.).
Вспомогательные системы Вспомогательные системы, как правило, не входят в прямой контакт с продуктом, но оказывают прямое воздействие на критические операции и остальные производственные операции.
□ системы непрямого подогрева или охлаждения
□ сжатый воздух
□ вакуум
□ инертные газы
□ вентиляционные системы - HVAC
Вспомогательные системы - в принципе, технические системы, которые обеспечивают отдельные критические операции и критические параметры. Важный аспект - правильный техническая планировка и решение, которое гарантирует контролированную работу всех элементов.
|
|
|
