 |
Энтерогепатическая циркуляция и экскреция желчных кислот и холестерина
|
|
|
|
Основная часть желчных кислот (90-95%) всасывается из полости кишечника, с кровью воротной вены попадает в печень и повторно используется при образовании желчи. Желчные кислоты проходят кишечно-печеночный круг 5-10 раз в сутки.
Небольшая часть желчных кислот (~0,5 г/сутки) выводится с калом. Эта убыль компенсируется синтезом в печени новых желчных кислот в таком же количестве. Фонд желчных кислот обновляется полностью примерно за 10 дней.
Обмен и функции липопротеинов (ЛП)
Поскольку жиры нерастворимы в воде и биологических жидкостях организма, для транспорта этих веществ с кровью необходимы особые частицы – липопротеины.
Классификация липопротеинов. Существует 2 основных классификации липопротеинов, основанных на различиях в их свойствах: 1) скорости флотации, 2) ЭФ подвижности. Наибольшее распространение получила классификация, основанная на поведении ЛП в процессе ультрацентрифугирования. Согласно этой классификации различают хиломикроны (ХМ), липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеины низкой плотности (ЛНП) и липопротеины высокой плотности (ЛВП). Различная ЭФ подвижность по отношению к глобулинам плазмы положена в основу другой классификации ЛП, согласно которой различают ХМ, пре-b-ЛП, b-ЛП и a-ЛП.
Строение ЛП. Плазменные ЛП имеют сферическую форму. Внутри находится жировая “капля”, содержащая неполярные липиды (ТАГ, ЭХС) и формирующая ядро ЛП-частицы. Оно окружено оболочкой из белка, ФЛ и прилегающего к ним НЭХС. Этот поверхностный гидрофильный слой обеспечивает растворимость ЛП-частиц и транспорт их в водной среде.
В составе ЛП обнаружено несколько разных белков – апопротеинов: А-I, В-48, В-100, С-II, E. Для всех этих белков характерно наличие гидрофильной и гидрофобной частей. Гидрофильная часть контактирует с плазмой крови, гидрофобная – с липидами ядра ЛП.
|
|
|
Образование и функции ЛП
Из липидов, синтезировавшихся в клетках кишечника из продуктов переваривания, формируются хиломикроны (ХМ). Основным апопротеином ХМ является апоВ-48, который синтезируется на рибосомах в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме. Затем ХМ проходят через аппарат Гольджи и освобождаются из энтероцитов в лимфу путем экзоцитоза. Образовавшиеся в энтероцитах ЛП представляют собой незрелые ХМ (нХМ). нХМ через лимфатические сосуды брыжейки поступают в грудной лимфатический проток и оттуда через яремную вену в общий кровоток. В крови нХМ в результате контактного взаимодействия получают от ЛПВП апоС-II и апоЕ и превращаются в зрелые ХМ (зХМ). Ввиду своих размеров зХМ не способны выходить из кровяного русла. Поэтому они сначала метаболизируются под действием липопротеинлипазы (ЛПЛ), локализованной на стенках капилляров ряда органов (жировой ткани, сердца, скелетных мышц, лактирующей молочной железы). Для проявления активности ЛПЛ требуется кофактор - апоС2. ЛПЛ обладает высоким сродством к ТАГ и гидролизует их до жирных кислот и глицерина. В результате ХМ “худеют”, т.е. уменьшаются в размерах и превращаются в ремнанты ХМ (остаточные ХМ).
зХМ → ремнанты ХМ + жирные кислоты
Освободившиеся жирные кислоты поступают в клетки жировой и мышечной тканей или связываются с альбуминами и транспортируются к отдаленным органам. Ремнанты ХМ узнаются специфическими рецепторами печени по апоЕ и захватываются гепатоцитами путем рецептор-зависимого эндоцитоза. Здесь происходит распад белкового компонента и освобождение липидов, обогащенных НЭХС. Таким образом, функцию ХМ можно охарактеризовать как транспорт экзогенных (пищевых) жиров из кишечника в ткани.
|
|
|
Жиры, синтезированные в печени, а также поступившие в составе ремнантов ХМ, упаковываются в ЛОНП. Основным апопротеином ЛОНП являются апоВ-100. Образовавшиеся ЛОНП секретируются в кровь путем экзоцитоза. Печень взрослого человека выделяет в кровь 25-50 г жиров в сутки. ЛОНП представляют собой достаточно крупные частицы, не способные выходить из кровяного русла. Поступив в кровь, ЛОНП в результате контактного взаимодействия с ЛВП получают от них апоС2 и апоЕ, превращаясь в зрелую форму. Далее зЛОНП метаболизируются под действием ЛПЛ.
зЛОНП → ЛПП + жирные кислоты
Освобождающиеся жирные кислоты поступают в ткани и используются в разных тканях по-разному: в адипоцитах для синтеза жиров, в миокарде, скелетных мышцах окисляются с образованием АТФ, необходимой для выполнения работы. Активность ЛПЛ повышается в абсорбционный период под действием инсулина, который активирует ЛПЛ, повышает ее синтез в адипоцитах и экспонирование на поверхности стенки капилляров.
ХМ и ЛОНП являются короткоживущими частицами, полупериод жизни которых составляет 0,5-2 часа. Таким образом, основная функция ЛОНП состоит в транспорте эндогенных жиров из печени к периферическим тканям.
ЛПП могут метаболизироваться двумя способами. Они 1) либо узнаются рецепторами ЛНП по апо Е и апо В100 и захватываются клетками печени и других органов путем рецептор-зависимого эндоцитоза, 2) либо подвергаются дальнейшему катаболизму под действием печеночной липазы (ПЛ). В отличие от ЛПЛ печеночная липаза локализуется только на внутренней поверхности капилляров печени и не нуждается в апоС2 в качестве кофактора. ПЛ имеет высокое сродство к ТАГ, гидролизуя их до жирных кислот и глицерина. В результате ЛПП еще больше уменьшаются в размерах и превращаются в ЛНП.
ЛПП → ЛНП + жирные кислоты
ЛНП узнаются специфическими рецепторами по апоЕ и апоВ100 и захватываются клетками печени (~50%) и других органов по механизму рецептор-зависимого эндоцитоза. В клетках ЛНП подвергаются распаду с выделением ХС. Поскольку ЛНП являются частицами, обогащенными ХС, считается, что их основная функция заключается в транспорте ХС к периферическим органам и тканям.
ЛВП синтезируются в печени. Вновь синтезированная фракция ЛВП характеризуется низким содержанием ХС и обозначается как ЛВП3. Маркерным апопротеином служит апоА-1. В кровотоке эти частицы участвуют в перераспределении апопротеинов и ХС между ЛП, циркулирующими в крови, а также между ЛП и тканями организма. В процессе перераспределения ХС существенная роль принадлежит ферменту ЛХАТ (лецитин-холестерол-ацилтрансферазе), который катализирует превращение ХС в эфиры ХС.
|
|
|
ХС + лецитин → ЭХС + лизолецитин
АпоА-I является активатором ЛХАТ. С помощью ЛХАТ создается помпа (насос), которая “перекачивает” ХС с поверхности клеток периферических органов и тканей в гидрофобное ядро ЛВП. ХС, поступая в ЛВП, этерифицируется под действием ЛХАТ, превращаясь в гидрофобные молекулы. Последние перемещаются с поверхности в гидрофобное ядро, освобождая место на поверхности для новых молекул ХС. ЭХС накапливается в ядре частиц и ускоряет их превращение в ЛВП2 – зрелые частицы. В процессе контактного взаимодействия различных ЛП с ЛВП2 эфиры холестерина поступают в ремнанты ХМ, ЛОНП, ЛПП, ЛНП. Затем в составе этих частиц и самих ЛВП, эфиры ХС транспортируются в печень. Таким образом, основная функция ЛВП заключается в транспорте ХС от периферических органов к печени. Освобождая ткани и кровь от избытка ХС, ЛВП оказывают антиатерогенное действие.
ЛНП и ЛВП являются долгоживущими ЛП, полупериод жизни которых составляет около 2,5 суток.
Гиперлипопротеинемии
ЛП в крови имеются постоянно, но их концентрация меняется в зависимости от ритма питания. После приема пищи концентрация ЛП повышается, достигая максимума через 4-5 часов, а затем вновь снижается. За нормальное принимают содержание ЛП у здоровых людей через 10-12 часов после еды; кровь для анализа берут утром после ночного голодания. В этом состоянии в крови здоровых людей отсутствуют ХМ и обнаруживаются только ЛОНП (~15% от всех ЛП), ЛНП (60%) и ЛВП (25%).
Практически весь ХС и все жиры плазмы крови находятся в составе ЛП. В норме содержание общего ХС, т.е. суммы свободного и этерифицированного ХС в крови равно 150-280 мг/дл. При этом на долю эфиров ХС приходится 65-75% общего ХС. Содержание ТАГ в сыворотке крови в норме составляет менее 165 мг/дл. При повышенном содержании ЛП в крови (гиперлипопротеинемия) может быть повышено либо содержание ХС, либо содержание ТАГ, либо ХС и ТАГ одновременно.
|
|
|
ГЛП – очень распространенные нарушения обмена: они обнаруживаются ~ у каждого десятого человека.
Согласно международной классификации гиперлипопротеинемий (ГЛП) различают 5 форм ГЛП.
По механизму возникновения ГЛП делят на наследственные (первичные) и приобретенные (вторичные).
Примером наследственной ГЛП может быть гиперлипопротеинемия I типа или гиперхиломикронемия (ГХМ). При этом заболевании имеется врожденный дефект ЛПЛ – ее активность в несколько раз ниже, чем у здоровых людей, либо дефицит апо С-II, вследствие чего ЛПЛ, присутствуя в нормальном количестве, не может гидролизовать ХМ и ЛОНП. В результате резко повышается концентрация ТАГ в крови, их содержание в 10-40 раз превышает норму. В то же самое время содержание ХС лишь несколько превышает норму. Частым осложнением гиперхиломикронемии является острый панкреатит, который служит основной причиной смертности при этой болезни.
Другой пример ГЛП – гиперлипопротеинемия II типа или семейная гиперхолестеринемия (СГХС). Эта форма встречается значительно чаще – у 0,2% населения земного шара. Заболевание связано с наследованием дефектных генов, кодирующих рецептор ЛНП. Поскольку рецептор-зависимый эндоцитоз играет основную роль в катаболизме ЛНП, заболевание проявляется повышением в крови концентрации ЛНП, а также ХС, поскольку его много в ЛНП. Поэтому для СГХС характерно отложение ХС в тканях, в частности в коже (ксантомы), в стенках артерий. Отложение ХС в коронарных артериях является причиной высокой частоты ИБС и инфаркта миокарда, который у гомозигот может развиваться в очень молодом возрасте, начиная с 10 лет.
Вторичные ГЛП являются следствием таких заболеваний как сахарный диабет, гипотиреоз, гепатиты, нефрозы, прием пероральных противозачаточных препаратов.
Атеросклероз
Наиболее частым нарушением липидного обмена является атеросклероз. Атеросклероз представляет собой патологическое утолщение внутренней и частично средней оболочки артерий за счет формирования атеросклеротических бляшек, заполненных эфирами ХС. Основным патогенетическим фактором в развитии атеросклероза является повышение концентрации ХС в крови. При этом важное значение имеет не только общее увеличение содержания ХС в крови, но и изменение соотношения ЛНП и ЛВП.
|
|
|
Развитие атеросклероза вызывает не простое увеличение фракции ЛНП, а повышение содержания в этой фракции множественно модифицированных ЛНП (ммЛНП). У этих частиц обнаруживаются нарушения в структуре белковых, липидных и углеводных компонентов, вызванные отщеплением концевой сиаловой кислоты от олигосахаридных цепей гликопротеинов, гликозилированием или ограниченным протеолизом белковой части, перекисным окислением жирных кислот и другими изменениями. Часто ммЛНП образуют аутоиммунные комплексы с антителами. Результатом этого является нарушение естественного катаболизма ЛНП вследствие снижения их сродства к рецепторам ЛНП и повышение уровня таких липопротеинов в крови. Такие ммЛНП поглощаются моноцитами крови и макрофагами с помощью Скэвенджер-рецепторов и поступают в интиму сосудов через промежутки между клетками эндотелия. ЛНП разрушаются в эндолизосомах макрофагов и ХС накапливается в цитозоле в виде эфиров ХС, приводя к образованию сначала пенистых клеток, а затем и атеросклеротических бляшек.
Наиболее частыми и опасными осложнениями атеросклероза являются стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, облитерирующий эндартериит, почечная гипертония вследствие стеноза почечной артерии.
Вероятность развития атеросклероза рассчитывается по формулам, учитывающим отношение атерогенных и антиатерогенных фракций ЛП. Наиболее известен холестериновый коэффициент атерогенности, предложенный акад. РАМН Климовым (1977 г.):
ХСобщий - ХСЛВП
КХС = ¾¾¾¾¾¾¾¾
ХСЛВП
У здоровых лиц КХС не превышает 3-3,5. У больных ИБС величина коэффициента нередко достигает 5-6 и более единиц.
Все мероприятия по лечению гиперхолестеринемии направлены на снижение содержания ХС в крови. Лечение атеросклероза начинают с диетотерапии и лечебной физкультуры, а при выраженной гиперхолестеринемии проводят лекарственную терапию, включающую
- препараты, ингибирующие синтез ХС в печени.
- секвестранты желчных кислот – ионообменные смолы, усиливающие выведение желчных кислот из организма.
- препараты, тормозящие ПОЛ.
- фибраты, активирующие липопротеинлипазу и угнетающие образование ЛОНП.
Желчно-каменная болезнь
При желчно-каменной болезни в желчном пузыре или протоках образуются камни, основу которых составляет ХС. Выделение холестерола в желчь должно сопровождаться пропорциональным выделением желчных кислот и фосфолипидов, удерживающих гидрофобные молекулы холестерола в желчи в мицеллярном состоянии.
У большинства больных желчнокаменной болезнью активность ГМГ-КоА-редуктазы повышена, что ведет к увеличению синтеза холестерола, а активность ферментов синтеза желчных кислот снижена, что сопровождается замедлением синтеза желчных кислот. В результате возникает диспропорция количества ХС и желчных кислот, секретируемых в желчь. Возникает состояние, когда мицеллы не способны вместить весь ХС желчи – желчь становится насыщенной ХС. ХС начинает осаждаться в желчном пузыре, образуя вначале вязкий осадок, который постепенно становится твердым. Осаждению ХС и образованию холестериновых камней способствуют пища, богатая ХС, гиперкалорийное питание, застой желчи, воспалительные заболевания желчного пузыря и протоков.
Если камни начинают перемещаться из желчного пузыря в желчные протоки, то они вызывают спазм желчного пузыря и протоков, что больной ощущает как приступ сильной боли. Если камень перекрывает проток некоторое время, то нарушается поступление желчи в кишечник, что приводит к возникновению стеаторреи, с одной стороны, и поступлению желчных пигментов в кровь и развитию обтурационной желтухи, с другой стороны.
Лечение желчнокаменной болезни. В начальной стадии образования камней можно применять в качестве лекарства хенодезоксихолевую кислоту. Попадая в желчный пузырь, эта желчная кислота постепенно растворяет осадок холестерола (холестериновые камни), однако это медленный процесс, требующий нескольких месяцев.
|
|
|
